来自ECCO (I)第二届科学研讨会的结果:粘膜愈合对炎症性肠病病程的影响gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

在过去的几年里，粘膜愈合已成为炎症性肠病临床试验的主要治疗目标。越来越多的证据表明，粘膜愈合可能通过减少溃疡性结肠炎和克罗恩病的手术需要和降低住院率来改变疾病的自然病程。粘膜愈合也可以防止长期疾病并发症的发展，如克罗恩病的肠损伤和溃疡性结肠炎的结直肠癌。组织学愈合可能是溃疡性结肠炎的最终治疗目标，而其对克罗恩病病程的影响尚不清楚。在考虑停药前可能需要粘膜完全愈合。针对早期克罗恩病比治疗长期疾病黏膜更有效。黏膜愈合是否应系统应用于临床，仍有几个问题有待解决。我们是否应该优化治疗以实现粘膜愈合?改变病程所需的肠道愈合程度是多少?需要进行大规模的前瞻性研究来解决这些问题。gydF4y2Ba

亮点:gydF4y2Ba►黏膜愈合与CD患者更大的缓解率和缓解率相关。►黏膜愈合与CD患者更好的长期预后相关。►黏膜病变预测CD术后临床复发。►UC患者黏膜愈合与结直肠癌风险降低相关。黏膜愈合与抗tnf -a停药后复发率较低有关。gydF4y2Ba

1介绍gydF4y2Ba

在过去的几十年里，一些研究着眼于炎症性肠病的粘膜愈合(MH)。ECCO科学委员会于2010年启动了一个科学研讨会，重点关注这一重要的临床研究问题。总体目的是更好地理解和探索粘膜愈合在炎症性肠病中的重要性。本次研讨会的成果分为四个部分:肠道愈合机制(基础科学)，预测实现、检测和监测肠道愈合的措施和标记物，肠道愈合对IBD病程的影响(自然史)，促进肠道愈合的治疗策略(治疗)。本文总结了目前关于粘膜愈合对炎症性肠病病程和治疗的影响的知识，并强调了未来研究中需要解决的几个关键问题。gydF4y2Ba

MH在疾病过程中有多重要?（gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba）gydF4y2Ba

2.1 MH是否与更好的临床缓解率相关?gydF4y2Ba

关于克罗恩病，D'Haens等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba在ACCENT 1试验的一项亚研究中报道，使用英夫利昔单抗达到MH的患者比未达到MH的患者有更长的无复发生存期。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba在一项回顾性单中心队列研究中，报告了214例克罗恩病患者使用英夫利昔单抗的长期结果，gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba在中位随访69个月后，与未达到MH的患者相比，达到MH的患者更频繁地经历持续的临床获益(分别为64.8% vs. 39.5%， p = 0.0004)。此外，对逐步提升/自上而下试验的长期随访gydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba两组联合治疗显示，与持续内镜活动的患者相比，在2年内获得MH的患者在接下来的2年内更频繁地保持无类固醇临床缓解(分别为71% vs. 27%， p = 0.003)。gydF4y2Ba

早在1966年，Wright等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba报道称，在1年的随访期间，口服和直肠类固醇未达到MH的溃疡性结肠炎患者比达到MH的患者更频繁复发(分别为40% vs. 18%)。gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba在ACT1和ACT2试验中，gydF4y2Ba^6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba英夫利昔单抗治疗的溃疡性结肠炎患者在第30周临床缓解的比例是MH患者在第8周的4倍(分别为48.3% vs. 9.5%)。在日本的一项研究中，56名溃疡性结肠炎患者在进行白细胞置换后实现了临床缓解，并在中位22个月的随访中，报告了同样实现MH的患者的持续临床缓解率显著更高。gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba在一项纳入溃疡性结肠炎患者的意大利队列研究中，那些在3个月时未实现内镜缓解的患者临床复发的累积概率更高(分别为73.9 vs. 27.5%， p < 0.001)。gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba

儿童克罗恩病和溃疡性结肠炎中MH的数据很少。gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba一项回顾性儿科研究对32名新诊断出克罗恩病的儿童进行了逐级上升和自上而下策略的比较。接受英夫利昔单抗治疗的患者CDEIS评分(6.5)低于接受非生物治疗的患者(12.4)，自上而下组接受英夫利昔单抗治疗的1年临床复发率显著低于自上而下组。gydF4y2Ba^11gydF4y2Ba

一项儿科回顾性研究观察了37名接受纯肠内营养的儿童，并将这些儿童的结果与10名接受类固醇治疗的儿童进行了比较。在12个月的随访期间，接受纯肠内营养治疗的儿童获得了更大的MH (64.8% vs. 40%)，缓解时间更长。gydF4y2Ba^12gydF4y2Ba儿童溃疡性结肠炎中MH的数据正被热切期待着。gydF4y2Ba

2.2 MH是否与住院次数减少有关?gydF4y2Ba

在ACCENT I试验的内窥镜亚研究中，在第10周和第54周均达到MH的患者需要较少的克罗恩病相关住院治疗(0.0%)，而在两次就诊中只有一次有MH的患者(18.8%)或两次就诊均无愈合的患者(28.0%)。gydF4y2Ba^13gydF4y2Ba一项回顾性单中心队列研究评估了214例克罗恩病患者英夫利昔单抗的长期疗效，gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba与未达到MH的患者相比，达到MH的患者需要住院的频率更低(分别为42.2%对59.3%，p = 0.0018)。gydF4y2Ba

在溃疡性结肠炎中，Ardizzone等人表明，在第一个疗程的皮质类固醇治疗后，没有MH与更严重的疾病病程相关。的确，在多因素分析后，MH缺乏是5年包括住院在内的阴性结果的唯一相关因素(HR, 3.634;95% ci, 1.556-8.485;P = 0.0029)。gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba

2.3 MH能否预防克罗恩病的复杂疾病行为?gydF4y2Ba

在克罗恩病中，没有或很少有关于粘膜愈合对疾病行为影响的数据。在一项评估102例克罗恩病患者的回顾性研究中，中位随访52个月后，在指数回结肠镜下出现深度溃疡与发生穿透性疾病的较高风险相关(Log Rank p = 0.003)。gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba

2.4 MH是否与手术需求减少有关?gydF4y2Ba

在克罗恩病中，中位随访52个月后，在指数回结肠镜下出现深度溃疡与较高的手术切除风险相关(相对风险(95% CI): 5.43 (2.64-11.18)， p < 0.0001)。gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba一项回顾性单中心队列研究评估了214例克罗恩病患者英夫利昔单抗的长期疗效，gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba达到MH的患者需要腹部大手术的频率低于未达到MH的患者(分别为14.1% vs. 38.4%， p < 0.0001)。在挪威的一项基于人群的队列研究中，gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba有MH的克罗恩病患者中，11%在1年内需要手术切除5年，而没有MH的患者中，这一比例为20% (p = 0.10)。gydF4y2Ba

1980年，巴克尔等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba^17gydF4y2Ba发现在急性结肠炎中，随着溃疡深度的增加，有厌食、触诊腹部压痛、发热、心动过速、白细胞增多和低蛋白血症的倾向，但这些特征的单一或组合与溃疡深度没有良好的相关性。最近，在法国的一项研究中，gydF4y2Ba^18gydF4y2Ba没有深度溃疡的患者中有23%接受了手术，而有深度溃疡的患者中有93%接受了手术。随后，该研究小组证实，严重内镜病变的存在与急性严重溃疡性结肠炎结肠切除术率的增加独立相关。gydF4y2Ba^19gydF4y2Ba另一项法国研究纳入了118例类固醇难治性溃疡性结肠炎患者，严重内镜病变的存在是结肠切除术的独立预测因素(校正风险比= 2.38,95%可信区间1.80-3.14)。gydF4y2Ba^20.gydF4y2Ba一项包括静脉注射类固醇难治性溃疡性结肠炎患者的日本研究发现，在第14天黏膜改善的受试者中，1年的结肠切除术率较低(p < 0.01)。gydF4y2Ba^21gydF4y2Ba

在过去的几年里，一些研究评估了急性严重结肠炎之外的溃疡性结肠炎粘膜病变对结肠切除术需求的影响。在一项回顾性单中心研究中，在第4周或第10周达到MH的溃疡性结肠炎患者中观察到较长的无结肠切除术生存期。gydF4y2Ba^22gydF4y2Ba在ACT1和ACT2试验的一项亚研究中，与安慰剂组相比，随机接受英夫利昔单抗的溃疡性结肠炎患者在随访的前54周内结肠切除术率较低(分别为10% vs. 17%， p = 0.02)。gydF4y2Ba^23gydF4y2Ba在挪威的一项基于人群的队列研究中，gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba在有MH的溃疡性结肠炎患者中，2%的患者在1年内需要手术切除5年，而没有MH的患者中这一比例为7% (p = 0.02)。Ardizzone等人的研究表明，在第一个疗程皮质类固醇治疗后缺乏MH与新诊断的溃疡性结肠炎更高的结肠切除术需求相关(HR, 8.397;95% ci, 1.278-55.186;P = 0.0268)。gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba

2.5 MH能否预测克罗恩病临床术后复发?gydF4y2Ba

1990年，Rutgeerts等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba在一项前瞻性队列研究中证实，克罗恩病回结肠切除术后一年内的内镜病变可预测术后临床复发。gydF4y2Ba^24gydF4y2Ba在整个随访过程中，与内镜下复发较严重(Rutgeerts评分≥i2)的患者相比，1年内没有严重内镜病变的患者(Rutgeerts评分为0或1)的症状性复发发生率较低。gydF4y2Ba

在接受硫唑嘌呤治疗的严重复发性回肠炎患者中，所有15例患者均诱导并维持了临床缓解。然而，6例患者新末端回肠宏观完全愈合，5例患者接近完全愈合，仅剩浅表糜蚀，15例患者中3例部分愈合，1例炎症病灶未变，提示部分愈合可能足以防止临床复发。gydF4y2Ba^25gydF4y2Ba

山本等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba研究了肠内营养对儿童克罗恩病手术切除后临床和内镜下复发的影响gydF4y2Ba^26gydF4y2Ba．40名连续接受回肠或回结肠克罗恩病切除术的患者被随机分为两组，分别接受部分肠内营养和常规饮食。术后12个月，肠内营养组有6例(30%)患者内镜下复发，而非肠内营养组有14例(70%)患者内镜下复发(P = 0.027)。肠内营养组1例(5%)和非肠内营养组7例(35%)在1年随访中出现临床复发(P = 0.048)。gydF4y2Ba^26gydF4y2Ba．因此，长期的肠内营养补充可能显著减少克罗恩病切除术后的临床和内镜下复发。gydF4y2Ba

2.6 MH是否与结直肠癌较少相关?gydF4y2Ba

在一项包括68例长期广泛溃疡性结肠炎患者的流行病学病例对照研究中，组织学炎症评分是结直肠瘤变发展的唯一独立危险因素(优势比(95% CI): 4.69 (2.10-10.48)， p < 0.001)。gydF4y2Ba^27gydF4y2Ba在随后的研究中，Rutter等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba显示宏观正常的内镜检查结果将5年癌症风险回归到普通人群(优势比(95% CI): 0.38 (0.19-0.73)， p = 0.003)。gydF4y2Ba^28gydF4y2Ba鲁宾等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba炎症活性评分较高的溃疡性结肠炎患者患癌症和发育不良的风险也较高(优势比(95% CI): 2.73 (1.44-5.18)， p = 0.002)。gydF4y2Ba^29gydF4y2BaGupta等人证实，随着时间的推移，组织学炎症与溃疡性结肠炎向晚期瘤变的进展有关(危险比3.0;95% ci: 1.4-6.3)。gydF4y2Ba^30.gydF4y2Ba

我们是否应该在MH的基础上进行治疗?（gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba）gydF4y2Ba

3.1 MH能否用于优化疾病管理结果?gydF4y2Ba

的GETAIDgydF4y2Ba^31gydF4y2Ba证明在临床缓解的克罗恩病患者中，根据内镜结果调整类固醇治疗时间没有益处，而且内镜方面没有预后价值。gydF4y2Ba

在ACCENT 1试验中，在第10周和第54周都有MH的克罗恩病患者(n = 9)不需要任何住院治疗。有趣的是，与两次就诊均无MH的患者(28%)相比，仅一次就诊时有MH的患者需要更少的住院治疗(18.8%)，这突出表明持续MH是克罗恩病的一个新的治疗目标。gydF4y2Ba^13gydF4y2Ba

3.2 MH是否与停药后复发较少有关?gydF4y2Ba

在GETAID的一项安慰剂对照研究中，包括83名接受硫唑嘌呤治疗的临床缓解患者，在停止使用硫唑嘌呤前回肠结肠镜检查时出现溃疡并不能预测临床复发。gydF4y2Ba^32gydF4y2Ba最近，在另一项GETAID试验中，Louis等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba评估109例在英夫利昔单抗和免疫调节剂(硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)联合维持治疗下临床缓解的克罗恩病患者停用英夫利昔单抗后临床复发的风险。gydF4y2Ba^33gydF4y2Ba在多因素分析中，与前一项调查硫唑嘌呤停药后复发的研究相比，完全MH是英夫利昔单抗停药后临床复发风险降低的强相关因素之一(危险比(95% CI): 2.6 (1.3-5.3)， p = 0.005)。在本研究中，继续使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤进行免疫抑制。gydF4y2Ba

3.3肠道愈合程度对病程有什么影响?gydF4y2Ba

重要的是Schnitzler等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba已表明MH可预测克罗恩病英夫利昔单抗维持治疗的长期结果。有MH组和无MH组的手术需求有显著差异(分别为14%和38.4%，p < 0.0001)。有趣的是，完全MH组和部分MH组之间没有差异(分别为14%对14.1%)。gydF4y2Ba

有充分的证据表明英夫利昔单抗可导致克罗恩病粘膜活检的组织学改善。Di Sabatino等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba^34gydF4y2Ba研究了治疗开始10周后英夫利昔单抗对克罗恩病患者的疗效。10例患者中有6例出现临床缓解，这与粘膜活检中的巨噬细胞基质金属蛋白酶(MMP)表达水平以及组织学评分的改善(基线时为2.66 +/ - 0.51，第10周时为0.16 +/ - 0.40)密切相关。相反，无应答者(n = 4)无组织学改善。类似地，D'Haens等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba在一项欧洲多中心试验中，英夫利昔单抗治疗后的组织学和内镜愈合之间显示出良好的相关性。gydF4y2Ba^35gydF4y2Ba英夫利昔单抗治疗4周后CDEIS与组织学评分相关(r = 0.56, p = 0.002)。然而，英夫利昔单抗治疗的克罗恩病患者组织学愈合的影响尚不清楚。gydF4y2Ba

在1年的随访期间，溃疡性结肠炎临床缓解但组织学证据显示粘膜炎症(急性炎症细胞浸润、隐下脓肿或粘液蛋白缺失)的患者临床复发的风险比组织学愈合的患者高2-3倍。gydF4y2Ba^36gydF4y2Ba在另一项针对溃疡性结肠炎患者的研究中，gydF4y2Ba^37gydF4y2Ba在1年随访期间，直肠活检基底浆细胞增多症是临床复发的独立预测因子(风险比(95% CI): 4.5 (1.7-11.9)， p = 0.003)。gydF4y2Ba

3.4疾病持续时间和疾病程度对MH发病率有什么影响?gydF4y2Ba

在EXTEND试验中，在123例基线时伴有粘膜溃疡的克罗恩病患者中，病程小于2年的患者在第12周时的MH发生率高于阿达木单抗组中病程大于5年的患者(分别为44 vs 21%)。gydF4y2Ba^38gydF4y2Ba

D'Haens等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba发现在接受硫唑嘌呤治疗至少9个月的克罗恩病患者回肠和结肠中完全MH的比率相似。gydF4y2Ba^39gydF4y2Ba在IBSEN以人群为基础的队列研究中，疾病的扩展和位置不影响克罗恩病患者的MH率。gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba相比之下，与左侧结肠炎和直肠炎患者相比，疾病广泛的患者更容易达到MH。gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba在本研究中，疾病扩展和粘膜愈合之间的关系可能部分原因是对广泛结肠炎患者进行更积极的治疗。由于溃疡性结肠炎患者的黏膜病变通常通过直肠乙状结肠镜进行评估，因此在随机对照试验中无法调查根据疾病程度的MH比率。gydF4y2Ba

4结论gydF4y2Ba

MH与炎症性肠病(临床反应/缓解、住院、手术)的更好结局相关。一些证据表明，MH也可能减少肠道损伤的发展，如克罗恩病中的瘘管和溃疡性结肠炎中的结直肠癌的发病率。有几个问题仍未解决。是否应该系统地评估MH以改善疾病预后?在这方面，在生物制剂时代，评估MH和组织学愈合对炎症性肠病自然病程影响的大型前瞻性研究正被热切期待。另一个问题仍然悬而未决:我们是否应该根据内窥镜检查结果优化治疗来改变疾病进程?最后，内镜评估的时机和持续性MH的概念也需要进一步研究。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

来自默克和雅培的LPB咨询费和讲座费;MF、默克(Merck)、Centocor和雅培(Abbott)的咨询费和讲座费;FM，默克、雅培和福尔克的讲座费;SC、MSD、雅培(Abbott)的咨询费和讲座费;HS、雅培、默沙东和阿斯利康的咨询费和讲座费;SA,没有;GVW、咨询和讲座费MSD、达能、强生;JBC,没有;硕士，雅培公司的咨询费和讲座费，默克公司的讲座费;先灵葆雅、雅培制药、UCB、Ferring、Cellerix、millennium Takeda、Nycomed、Actelion、Astra Zeneca、Novo Nordisk和Cosmo Pharmaceuticals的SD、顾问和讲座费; AS, consulting and lecture fees from Merck, Abbott, Falk, Ferring, Viofer, Shire; the other authors did not state any conflict of interest.

致谢gydF4y2Ba

• AS和LPB代表ECCO科学委员会组织了小组会议，并对手稿进行了起草和编辑。gydF4y2Ba

• 所有作者都写了手稿的特定部分。gydF4y2Ba

• 所有作者都阅读并批准了最终的手稿。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

表gydF4y2Ba