摘要
结直肠癌(CRC)是一种常见的致命疾病，其结局和药物反应不一。为了解决报道的基于基因表达的CRC分类之间的不一致，并促进临床翻译，我们成立了一个国际联盟，致力于跨专家小组的大规模数据共享和分析。我们展示了6个独立分类系统之间显著的相互联系，它们合并成4个具有显著特征的共识分子亚型(cms): CMS1(微卫星不稳定免疫，14%)、高突变、微卫星不稳定和强免疫激活;CMS2(典型，37%)，上皮性，标记WNT和MYC信号激活;CMS3(代谢性，13%)，上皮性和明显的代谢失调;和CMS4(间充质，23%)，显著的转化生长因子β激活，间质侵袭和血管生成。具有混合特征的样本(13%)可能代表过渡表型或瘤内异质性。我们认为CMS组是目前可用于crc的最可靠的分类系统，具有明确的生物学可解释性，也是未来临床分层和基于子类型的靶向干预的基础。
这是订阅内容的预览，通过你的机构获取
相关的文章
引用本文的开放存取文章。
伊立替康、奥沙利铂和卡培他滨(XELOXIRI)联合或不联合靶向药物治疗转移性结直肠癌患者的安全性和有效性:一项回顾性队列研究
BMC癌症开放获取2022年7月21日
大块和单细胞转录组分析揭示了结直肠癌中基于坏死的分子分类、肿瘤微环境浸润特征和预后预测
转化医学杂志开放获取2022年5月19日
原发肿瘤侧性和性别对切除的病理II-III期结直肠癌复发后不可切除生存率的临床影响:一项全国性多中心回顾性研究
BMC癌症开放获取2022年5月02日
访问选项
订阅期刊
获得1年的完整期刊访问权限
79.00美元
每期仅需6.58美元
所有价格均为净价格。
增值税将在稍后的结帐中添加。
税金计算将在结账时完成。
买条
在ReadCube上获得时间限制或全文访问权限。
32.00美元
所有价格均为净价格。
参考文献
Hoadley, K.A.等人。对12种癌症类型的多平台分析揭示了起源组织内部和跨组织的分子分类。细胞158， 929-944(2014)。
癌症基因组图谱网络。人类结肠癌和直肠癌的综合分子特征。自然487， 330-337(2012)。
罗普曼，P.等。结直肠癌内在亚型预测化疗获益、失配修复缺陷和上皮-间质转变。Int。j .癌症134， 552-562(2014)。
布丁斯卡，E.等。基因表达模式揭示了结直肠癌分子异质性的新水平。j .分册。231， 63-76(2013)。
Schlicker等。原发性结直肠肿瘤的亚型与结直肠细胞系对靶向治疗的反应相关。BMC医学基因组学5， 66(2012)。
萨达南丹等人。一种将细胞表型和治疗反应联系起来的结直肠癌分类系统。Nat,地中海。19， 619-625(2013)。
De Sousa E Melo, F.等。预后不良的结肠癌由一种不同的分子亚型定义，由锯齿状前体病变发展而来。Nat,地中海。19， 614-618(2013)。
玛丽莎，L.等人。结肠癌分子亚型的基因表达分类:表征、验证和预后价值。科学硕士。10， e1001453(2013)。
Perez-Villamil等人。通过表达谱确定的结肠癌分子亚型，与间质、黏液型和不同的临床行为相关。BMC癌症12， 260(2012)。
Van Cutsem, E.等。两周输注氟尿嘧啶/叶酸单独或联合伊立替康辅助治疗III期结肠癌的随机III期试验:petac3j .中国。肿瘤防治杂志。27， 3117-3125(2009)。
通过离散解耦过程的图聚类。SIAM J.矩阵肛门。达成。30.， 121-141(2008)。
Enright, a.j.， Van Dongen, S. & Ouzounis, C.A.。一种大规模检测蛋白质家族的有效算法。核酸储备。30.， 1575-1584(2002)。
新泽西州略萨等人。微卫星不稳定结肠癌的强大免疫微环境是由多个反抑制检查点平衡的。癌症。5， 43-51(2015)。
Brunelli, L.， Caiola, E.， Marabese, M.， Broggini, M. & Pastorelli, R.捕获非小细胞肺癌细胞中KRAS突变体的代谢组学多样性。Oncotarget5， 4722-4731(2014)。
儿子，j等人。谷氨酰胺通过kras调节的代谢途径支持胰腺癌的生长。自然496， 101-105(2013)。
坎普斯特，J.J.等人。缺氧和ras转化细胞通过清除溶血磷脂中的不饱和脂肪酸来支持生长。Proc。国家的。学会科学。美国110， 8882-8887(2013)。
Ying, H.等。致癌Kras通过调节合成代谢糖代谢维持胰腺肿瘤。细胞149， 656-670(2012)。
Lei, z，等。对pi3 -激酶抑制剂和5-氟尿嘧啶反应不同的胃癌分子亚型的鉴定胃肠病学145， 554-565(2013)。
癌症基因组图谱研究网络。胃腺癌的综合分子表征。自然513， 202-209(2014)。
卡特，S.L.等人。人类癌症体细胞DNA改变的绝对定量研究。生物科技Nat。》。30.， 413-421(2012)。
张斌，等。人类结肠癌和直肠癌的蛋白质基因组学特征。自然513， 382-387(2014)。
Li, Y.， Choi, p.s.， Casey, S.C, Dill, D.L. & Felsher, D.W. MYC通过miR-17-92抑制特定靶基因以维持生存、自主增殖和肿瘤状态。癌症细胞26， 262-272(2014)。
公园,S.-M。，Gaur, A.B., Lengyel, E. & Peter, M.E. The miR-200 family determines the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cadherin repressors ZEB1 and ZEB2.Dev的基因。22， 894-907(2008)。
Carmona, F.J.等。上皮-间质转化的DNA甲基化谱。癌症Res。74， 5608-5619(2014)。
Tran, B.等。BRAF突变和微卫星不稳定性对转移性结直肠癌转移扩散模式和预后的影响。癌症117， 4623-4632(2011)。
加文，P.G.等人。II期和III期结肠癌的突变分析和微卫星不稳定性:评估其预后和奥沙利铂的预测价值。中国。癌症Res。18， 6531-6541(2012)。
波波维奇等人。BRAF和KRAS突变在结直肠癌中的预后价值的上下文依赖性解释BMC癌症134,39(2013)。
Sinicrope, F.A.等人。分子标记确定与患者预后相关的III期结肠癌亚型。胃肠病学148， 88-99(2015)。
Le, D.T.等人。PD-1阻断在失配修复缺陷肿瘤中的应用。心血管病。j .地中海。372， 2509-2520(2015)。
Yoshihara, K.等人。从表达数据推断肿瘤纯度和基质细胞和免疫细胞混合物。Commun Nat。4， 2612(2013)。
德里，J.M.J.等人。通过基于社区的建模开发人类疾病的预测分子地图。Nat,麝猫。44， 127-130(2012)。
Johnson, W.E, Li, C. & Rabinovic, A.利用经验贝叶斯方法调整微阵列表达数据中的批处理效应。生物统计学8， 118-127(2007)。
m.n. McCall, Bolstad, B.M. & Irizarry, R.A. Frozen稳健多阵列分析(fRMA)。生物统计学11， 242-253(2010)。
M.J. & Irizarry, R.A.微阵列数据的基因表达条形码。Nat方法。4， 911-913(2007)。
图舍尔，提布希拉尼，朱国强，等。应用于电离辐射响应的微阵列的显著性分析。Proc。国家的。学会科学。美国98， 5116-5121(2001)。
Tibshirani, R.， Hastie, T.， Narasimhan, B.和Chu, G.通过基因表达的萎缩中心诊断多种癌症类型。Proc。国家的。学会科学。美国99， 6567-6572(2002)。
深色,j。，Tamayo, P., Golub, T.R. & Mesirov, J.P. Metagenes and molecular pattern discovery using matrix factorization.Proc。国家的。学会科学。美国101， 4164-4169(2004)。
马伦，J.S，托德，M.J.安，J.距离加权歧视。j。统计协会。102， 1267-1271(2007)。
Gautier, L.， Cope, L.， Bolstad, B.M. & Irizarry, R.A. Affymetrix基因芯片数据的探针级affy分析。生物信息学20.， 307-315(2004)。
Li, B. & Dewey, C.N. RSEM:从RNA-seq数据中精确的转录物定量与参考基因组。BMC生物信息学12， 323(2011)。
Kauffmann, A.， Gentleman, R. & Huber, W. arrayqualitymetrics -用于微阵列数据质量评估的生物导体包。生物信息学25， 415-416(2009)。
田，S.等。具有微卫星不稳定表型和高突变频率的结直肠癌患者的一个强大的基因组特征。j .分册。228， 586-595(2012)。
布莱曼，l。兰登森林。马赫。学习。45， 5-32(2001)。
陈晓。基于随机森林的基因组数据分析。基因组学99， 323-329(2012)。
穆雷，j.s.，邓森，d.b.，卡林，L.和卢卡斯，J.E.混合数据的贝叶斯高斯联结因子模型。j。统计协会。108， 656-665(2013)。
高希，邓森，D.B.贝叶斯因子分析中的默认先验分布与有效后验计算。j .第一版。图。统计。18， 306-320(2009)。
Tamborero, D.等。12种肿瘤类型的突变癌驱动基因的综合鉴定。科学。代表。3.， 2650(2013)。
Umar, A.等人。遗传性非息肉性结直肠癌(Lynch综合征)和微卫星不稳定的修订Bethesda指南。j .国家的。癌症本月。96， 261-268(2004)。
Lindor, N.M.等人。免疫组化与微卫星不稳定性试验在结直肠肿瘤表型中的比较。j .中国。肿瘤防治杂志。20.， 1043-1048(2002)。
Weisenberger, D.J.等人。CpG岛甲基化物表型是零星微卫星不稳定性的基础，与BRAF结直肠癌的突变。Nat,麝猫。38， 787-793(2006)。
科辛斯基，C.等。人结肠顶部和基底隐窝的基因表达模式及BMP拮抗剂作为肠干细胞生态位因子。Proc。国家的。学会科学。美国104， 15418-15423(2007)。
Van der Flier, L.G.等人。肠道Wnt/TCF信号。胃肠病学132， 628-632(2007)。
Zeller, K.I.， Jegga, a.g.， Aronow, b.j.， O'Donnell, K.A.和Dang, C.V.对Myc致癌转录因子响应的基因集成数据库:直接基因组靶点的识别。基因组医学杂志。4， r69(2003)。
Loboda, A.等。EMT是人类结肠癌的主要治疗方案。BMC医学基因组学4， 9(2011)。
Merlos-Suárez, A.等。肠干细胞信号识别结肠直肠癌干细胞和预测疾病复发。细胞干细胞8， 511-524(2011)。
Mlecnik, b等人。生物分子网络重建确定与结直肠癌生存相关的T细胞归巢因子。胃肠病学138， 1429-1440(2010)。
托索里尼等人。不同类型浸润性T细胞毒性细胞和辅助细胞(TH1、TH2、Treg、TH17)在结直肠癌患者中的临床影响癌症Res。71， 1263-1271(2011)。
Galon, J.等。人结直肠肿瘤内免疫细胞的类型、密度和位置可预测临床结果。科学313， 1960-1964(2006)。
艾西托，M.L.等。主要与NK细胞相关的分子特征可预测乳腺癌患者的无复发生存。j . Transl。地中海。11， 145(2013)。
guu - trantien, C.等。CD4+滤泡辅助T细胞浸润预测乳腺癌生存率。j .中国。投资。123， 2873-2892(2013)。
Keerthivasan, S.等。β-连环蛋白通过T细胞中的促炎特性印迹促进结肠炎和结肠癌。科学。Transl。地中海。6， 225ra28(2014)。
斯托克西斯，J.等。人稳定Treg和TH克隆的转录谱分析比较。欧元。j . Immunol。39， 869-882(2009)。
Fridlender, Z.G.等。比较肿瘤相关中性粒细胞、粒细胞髓源性抑制细胞和正常中性粒细胞的转录组学分析。《公共科学图书馆•综合》7， e31524(2012)。
埃夫隆，B.和蒂布希拉尼，R.关于测试基因组的意义。安。达成。统计。1， 107-129(2007)。
Wang, L.等人通过靶向N-RAS miR-143作为肿瘤抑制因子，增强替莫唑胺诱导的胶质瘤细胞凋亡。Oncotarget5， 5416-5427(2014)。
约翰逊，S.M.等人。RAS由let-7 microRNA家族调控。细胞120， 635-647(2005)。
Kim, T. et al. p53通过靶向ZEB1和ZEB2的microRNAs调节上皮-间质转化。J.经验医学。208， 875-883(2011)。
Lewis, b.p.， Burge, C.B. & Bartel, D.P.保守的种子配对，通常两侧有腺苷，表明成千上万的人类基因是microRNA的靶标。细胞120， 15-20(2005)。
先生们，R.C.等人。Bioconductor:用于计算生物学和生物信息学的开放软件开发。基因组医学杂志。5， r80(2004)。
确认
作者要感谢结肠直肠研究界的善意和慷慨，他们使这项研究成为可能。J.G.和S.H.F.得到了美国国家癌症研究所综合癌症生物学项目(授权号:U54CA149237)的支持。rd由La Caixa国际癌症研究与教育项目支持。L.V.获得了荷兰癌症协会(UVA2011-4969和UVA2014-7245)、世界癌症研究(14-1164)、Maag Lever Darm Stichting (MLDS) (MLDS- cdg 14-03)和欧洲研究理事会(ger - stg 638193)的资助。J.P.M.由荷兰癌症协会(UVA2012-573, UVA2013-6331和UVA2015-7587)和MLDS (FP012)资助。S.K.由美国国立卫生研究院资助(授予R01CA172670, R01CA184843, R01 CA187238和P30CA016672(生物统计和生物信息核心))。A. Sadanandam和G.N.感谢国家卫生服务体系的支持。s.t得到了鲁汶Katholieke大学GOA/12/2106基金、欧盟FP7 Coltheres基金、弗兰德斯研究基金会和比利时国家癌症计划的支持。
作者信息
作者和隶属关系
贡献
j.g.， r.d.， J.P.M, a.s adanandam, l.w.， m.d.， s.k.， l.m.， l.v.， S.T.和S.H.F.构思并设计了这项研究。A.d.R, P.R, P.L.-P。，I.M.S., E.F., F.D.S.E.M., E.M., D.B., K.H., J.W.G., B.B., D.H., J.T., R.B., J.P.M., A. Sadanandam, L.W., M.D., S.K., L.V., V.B. and S.T. provided study materials. J.G., R.D., P.A., B.B., S.G., E.F., D.B., K.H., D.M., G.C.M. and B.M.B. collected and assembled the data. J.G., R.D., X.W., A.d.R., A. Schlicker, C.S., L.M., G.N., P.A., B.M.B., J.M., T.L., L.V., A. Schlicker, J.S.M., B.P.-V., R.S. and M.D. analysed and interpreted the data. J.G., R.D., X.W., A.d.R., A. Sadanandam, C.S., L.M., J.T., R.S., J.P.M., A. Schlicker, M.D., S.K., L.V. and S.T. wrote the manuscript. All authors contributed to the final approval of the manuscript.
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
I.M.S.和pr都是Agendia的员工。rb是Agendia的股东之一。
补充信息
补充文字及图表
补充图1-13 (PDF 527kb)
补充表1
个别组别的分型策略摘要(xlsx17kb)
补充表2
个体组亚型的临床、病理和分子联系综述(XLSX 17 kb)
补充表3
用于相关分析的数据集和变量(XLSX 19kb)
补充表4
随机森林CMS分类器在训练和验证步骤中的报告(XLSX 11 kb)
补充表5
CMS组的临床病理和分子联系
补充表6
调整了在CMS组中选择的拷贝数计数中富集的P值(XLSX 15 kb)
补充表7
在CMS组的反相蛋白阵列测量中富集的调整P值(XLSX 21 kb)
补充表8
调整的P值在CMS组的癌症驱动突变富集(XLSX 22 kb)
补充表9
调整P值用于基因集mRNA富集分析(XLSX 20 kb)
补充表10
TCGA蛋白组亚型与CMS组比较(XLSX 11 kb)
补充表11
调整P值用于基因集蛋白质富集分析(XLSX 18kb)
补充表12
CMS组间microRNA表达水平差异
补充表13
单变量和多变量生存模型
补充表14
分类和不确定样本的主要临床病理和分子特征(XLSX 15 kb)
补充表15
对于每个CMS组，带有网络标签的样本(共识样本)与带有分类器标签的样本(非共识分类样本)的主要临床病理和分子特征(XLSX 18 kb)
补充表16
CMS分类器(随机森林和单样本预测器)应用于共识样本的最终性能指标(XLSX 13 kb)
权利与权限
关于本文
引用本文
金尼，J.，丁士曼，R.，王，X。et al。结直肠癌的共识分子亚型。Nat地中海21， 1350-1356(2015)。https://doi.org/10.1038/nm.3967
收到了：
接受：
发表：
发行日期：
DOI：https://doi.org/10.1038/nm.3967
这篇文章被引用
ALK受体和碱性2配体的自分泌环是一致分子亚型1结肠癌的有效靶点
实验与临床癌症研究杂志(2022)
原发肿瘤侧性和性别对切除的病理II-III期结直肠癌复发后不可切除生存率的临床影响:一项全国性多中心回顾性研究
BMC癌症(2022)
突变基因和突变过程的综合分析揭示了结直肠癌中新的突变生物标志物
BMC生物信息学(2022)
伊立替康、奥沙利铂和卡培他滨(XELOXIRI)联合或不联合靶向药物治疗转移性结直肠癌患者的安全性和有效性:一项回顾性队列研究
BMC癌症(2022)
大块和单细胞转录组分析揭示了结直肠癌中基于坏死的分子分类、肿瘤微环境浸润特征和预后预测
转化医学杂志(2022)
