幽门螺杆菌根除疗法预防健康无症状感染者胃癌:随机对照试验的系统回顾和荟萃分析
BMJ2014；348doi:https://doi.org/10.1136/bmj.g3174(2014年5月20日发布)引用如下:BMJ2014; 348: g3174
- 1利兹消化病学研究所，圣詹姆斯大学医院，利兹LS9 7TF，英国
- 2利兹生物医学和临床科学研究所，利兹大学，利兹，英国
- 3.国际癌症研究机构癌症信息科，里昂，法国
- 4法恩科姆家族消化健康研究所，消化病学分部，麦克马斯特大学，健康科学中心，汉密尔顿，安大略省，加拿大
- 通信对象:A C Fordalexf12399在}{yahoo.com
- 接受2014年4月30日
摘要
目标以确定是否搜索幽门螺杆菌在无症状的健康感染者中，采用根除疗法可降低胃癌的发病率。
设计随机对照试验的系统回顾和荟萃分析。
数据源检索了Medline、Embase和Cochrane对照试验中心登记册，直到2013年12月。手工检索了2001年至2013年的会议记录。利用相关研究文献进行递归检索。没有语言限制。
选择研究的资格标准随机对照试验检查至少7天根除治疗对检测为阳性的成人胃癌后续发生的影响幽门螺杆菌但在其他方面健康和无症状的人是合格的。对照组要么接受安慰剂，要么不接受治疗。受试者必须随访≥2年。
主要指标主要结果，先验定义，是根除治疗对随后发生胃癌的影响，表示为胃癌的相对风险，置信区间为95%。
结果搜索策略确定了1560个引用，其中6个个体随机对照试验符合条件。在3294名接受根除治疗的患者中发生51例(1.6%)胃癌，而在3203名对照组中发生76例(2.4%)胃癌(相对风险0.66,95%可信区间0.46至0.95)，研究之间无异质性(I2= 0%, P = 0.60)。如果假设根除疗法的益处会持续一生，那么中国男性需要治疗的人数低至15人，而美国女性则高达245人。
结论这些数据提供了有限的，中等质量的证据，搜索和根除H幽门降低了健康无症状感染的亚洲人的胃癌发病率，但这些数据不一定可以外推到其他人群。
简介
胃癌是全球第三大癌症死亡原因，每年约有75万人死于胃癌。1尽管许多发达国家的发病率有所下降，但由于发展中国家的人口增长和寿命延长，全球疟疾死亡率有所上升。2
感染幽门螺杆菌3.导致慢性胃炎，4会导致胃萎缩和肠化生。这些是胃癌的主要组织学前体，因此有可能H幽门感染可引起胃癌。56对嵌套病例对照研究的系统回顾证实，检测呈阳性的个体H幽门与未感染的对照组相比，患胃癌的可能性要高3到6倍。789这些数据使得国际癌症研究机构得出结论H幽门是一类人类致癌物10一种寻找和根除的政策H幽门在胃癌高危人群的健康无症状个体中，理论上可以导致胃癌发病率的降低。11然而，医疗保健提供者并没有认真考虑这一政策，而且在随机对照试验显示这种策略是有效的之前，也不太可能这样做。
唯一完全发表的随机对照试验的系统综述报告了显著降低患胃癌的相对风险H幽门根除治疗，与安慰剂比较。12然而，作者在两个不同的随访点两次纳入了同一试验的数据。13当只包括这些随访点中的一个或其他数据时，这种影响在统计上不再显著。考虑到这项荟萃分析发表已有五年，现在可能有更多发表的试验，以及现有试验的随访时间更长，这促使我们重新研究这个问题。我们的假设是，现在可能有一个显著的影响H幽门根除疗法在预防健康无症状感染者胃癌中的应用。这是一份Cochrane协作网的系统综述，经同行评议、发表并可在线查阅。14
方法
搜索策略和研究选择
使用Medline(1946年至2013年12月)、Embase(1947年至2013年12月)和Cochrane对照试验中央登记册检索了医学文献。随机对照试验检查根除治疗对随后发生的胃癌的影响H幽门-阳性成人(>16岁)，其他方面健康且无胃肠道症状，符合纳入条件(框1)。
专栏1:纳入研究的资格标准
随机对照试验
健康无症状成人(>16岁)
的存在H幽门经组织学、快速脲酶检测、胃窦培养或上消化道内窥镜活检证实感染，H幽门血清学，或者碳尿素呼气测试
比较公认的H幽门根除方案*安慰剂或不治疗
最短治疗时间为7天
随访时间最少为2年
对胃癌发病率影响的二分法评估†
随访期间至少发生2例胃癌。
*质子泵抑制剂(PPI)双联治疗(PPI加阿莫西林或克拉霉素);PPI三联治疗(PPI加以下任意两种:阿莫西林、大环内酯、5-硝基咪唑);H2抗组胺三联疗法(H2抗组胺加上以下任何两种:阿莫西林，大环内酯，5-硝基咪唑);铋三联疗法(铋盐和5-硝基咪唑联合阿莫西林或四环素);铋四联疗法(如铋三联疗法，但添加PPI);雷尼替丁-柠檬酸铋双联治疗(雷尼替丁-柠檬酸铋联合阿莫西林或克拉霉素);雷尼替丁铋三联疗法(雷尼替丁铋加以下任何两种:阿莫西林、大环内酯、5-硝基咪唑);克拉霉素单药治疗。
†定义为任何胃腺癌，包括肠(分化)型或弥漫性(未分化)型或无特定组织学)。
使用的文献检索详见补充资料的附录1。没有语言限制，由最初搜索确定的论文摘要由首席审稿人评估是否适合研究问题。手工检索2001年至2013年期间的会议记录摘要，以确定仅以摘要形式发表的潜在符合条件的研究。我们联系了仅以摘要形式发表的试验报告的作者，并要求他们提供完整的数据集或完整的论文。所有确定的相关研究的参考书目被用来进行文献的递归搜索。文章由两名研究人员根据前瞻性定义的合格标准，使用预先设计的合格表格独立评估。调查人员之间的任何分歧都以协商一致的方式解决。
对于完全发表的随机健康无症状的研究，H幽门-阳性个体接受根除治疗或安慰剂或不治疗，但没有报告有关后续胃癌发生的数据，我们联系了第一作者或资深作者，以最大限度地提高我们确定合格研究的机会。我们还联系了所有报告了随后发生胃癌的合格研究的作者，以获得最近随访点的数据。最后，如果一项研究发现了多篇文章，我们会联系第一作者或资深作者，以确保只提取每个符合条件的研究的最新出版物的数据。
结果评估
评估的主要结果是H幽门根除治疗与安慰剂或不治疗比较，对胃癌后续发生的影响。次要结局包括根除治疗对食管癌后续发生的影响、对胃癌相关死亡率的影响、对全因死亡率的影响以及根除治疗引起的不良事件。
数据提取
所有数据由两名研究人员独立提取，作为二分类结果(是否存在胃癌)。此外，每个试验提取了以下临床数据:地理位置、原产国、中心数量、用于确认的方法H幽门感染，类型H幽门所使用的根除方案(包括其中个别药物的剂量和时间表)、治疗时间、根除率、随访时间、食管癌后续发生率、胃癌死亡率、其他原因死亡率、报告的不良事件总数。由于我们确定的一些试验对所有招募的受试者进行了上消化道内窥镜检查，并获得了胃活检标本，因此我们能够获得这些试验中基线时存在瘤前病变(定义为胃萎缩、肠化生或发育不良)的个体数量。
数据提取为改良的意向治疗分析。在此，我们从分析中排除了随机分组后发现不符合条件的个体和那些没有接受分配的干预的个体;此外，由于感兴趣的结果相对罕见，我们假设所有失去随访的受试者都没有发生胃癌，但将其保留在研究的分母中。考虑到我们确定的研究中最短的随访时间≥4年，因此退出的人数相对较高，这一点尤其重要。我们还进行了一个完整的案例分析，作为敏感性分析，其中所有数据缺失或不可用的参与者都被排除在分析之外。15
我们使用两个假设对缺失数据进行了进一步的敏感性分析。在第一项研究中，我们假设两个试验组中缺失参与者的胃癌发病率与试验对照组中观察到的胃癌发病率相同。在第二种情况中，这是最坏的情况，我们假设没有参与的参与者胃癌的发病率H幽门根除组与试验对照组的观察结果相同，但在数据缺失的对照组中没有新的胃癌病例。
偏倚风险评估
偏差风险评估由两名研究人员独立进行，分歧通过讨论解决。按照Cochrane手册的描述评估偏倚风险16通过记录用于生成随机化时间表和隐藏分配的方法;是否对参与者、工作人员和结果评估实施了盲法;完成随访的受试者比例;以及是否存在选择性报告结果的证据。
数据综合和统计分析
数据采用随机效应模型汇总17对…的影响作一个更保守的估计H幽门根除治疗对后续胃癌发生的影响，允许研究之间存在任何异质性。与安慰剂或不治疗相比，根除治疗的影响以95%置信区间表示为胃癌发生的相对风险。不良事件数据也与相对风险进行了总结。治疗所需的数量，95%置信区间，使用以下公式计算:
所需治疗数=1/(假设对照风险×(1−相对风险))
假设的控制风险根据研究人群和随访时间的不同而不同。我们估计了国际癌症研究机构发表的日本、中国、美国和英国男性和女性胃癌终生风险的假设控制风险。18这假设任何好处H幽门根除持续超过试验随访期。从元分析中得出的假设对照风险，对需要治疗的数量进行了更保守的估计。
两项研究间的异质性均采用I2截断值≥50%的统计量，x2P值<0.10的检验用于定义显著程度的异质性。19如果试验结果之间的统计异质性大于这一程度，则根据所使用的根除方案、地理位置和纳入试验的偏倚风险，使用亚组分析来调查可能的解释。我们使用科克伦Q统计量比较了这些分析之间的个体相对风险。这些只是探索性分析，可能解释一些观察到的变异性，但应谨慎解释结果。
使用Review Manager 5.1.4版(RevMan for Windows 2008, Nordic Cochrane中心，哥本哈根，丹麦)和StatsDirect 2.7.7版(StatsDirect, Sale，柴郡，英格兰)生成主要和次要结果的汇集相对风险的森林图，置信区间为95%，以及漏斗图。使用Egger检验评估后者是否存在不对称证据，因此可能存在发表偏倚或其他小研究效应20.如果荟萃分析中纳入了≥10项符合条件的研究，符合最近的建议。21
结果
搜索策略确定了1560次引用。对标题和摘要进行了审查，检索并评估了32篇被认为有可能纳入的文章(图1)⇓)．其中，发表在14份独立出版物上的6项单独随机对照试验，222324252627282930.3132333435相比H幽门根除治疗与安慰剂或不治疗，并提供了后续胃癌发生的数据，因此似乎是合格的。然而，其中五份是多余的出版物，没有报告新的信息，因此也被排除在外。2930.313334六项试验中有九项报告了可提取的独特数据。222324252627283235
在我们确定的其余18篇文章中，有6篇不是随机对照试验，363738394041其中三个试验比较了感兴趣的干预措施，但没有报告任何胃癌数据，424344其中两项试验在随访期间没有发生足够的胃癌，以满足我们的纳入标准。4546在后五项研究中，在与作者联系后，排除的原因得到了确认。此外，有四篇文章是已被列为不合格文章的重复出版物。47484950两项研究是在接受内镜下早期胃癌粘膜切除术的患者中进行的试验5152而不是健康的无症状感染者，并且没有比较感兴趣的干预措施。53
表1⇓列出符合条件和纳入的研究的特征，包括参与者的人口统计学数据，用于确定胃癌发病率的方法，以及H幽门根除率(使用真实意图治疗分析报告，假定所有退出者根除治疗失败)。在五份独立出版物中报道的三项试验是阶乘设计，一些参与者也随机接受维生素、抗氧化剂或塞来昔布(补充数据附录2)。2225263235大多数试验在日本或中国进行，只有一项研究在该地区以外的哥伦比亚胃癌高危人群中进行。2235在我们确定的研究中，最长的随访时间是14.7年，26病程最短≥4年。23三项试验的偏倚风险较低，24252632其中一项试验的风险尚不明确，23有两项试验存在高偏倚风险。在两项存在高偏倚风险的试验中，一项是因为没有积极根除疗法的安慰剂比较物，因此这部分试验是无盲的2235；另一个原因是两个随访点的数据报告不一致，5年报告了10例胃癌，而10年报告了9例。2728在后一项试验中，我们在初步分析中使用了10年随访的数据，但在敏感性分析中替换了5年的数据。
的影响H幽门根除治疗对胃癌继发的影响
在我们的主要分析中，在随访的最后一点收集了六项试验的数据(包括两项因子设计试验中的所有组，也含有维生素和抗氧化剂)22263235周氏10年随访数据27)， 3294例健康无症状感染者中发生51例(1.6%)胃癌H幽门在3203名接受安慰剂或不接受治疗的患者中，根除疗法与76例(2.4%)癌症进行了比较。在六项研究中，只有一例胃MALT淋巴瘤报告，23但这并不包括在分析中。与安慰剂或不治疗相比，根除治疗后胃癌发生的相对风险为0.66(95%可信区间为0.46至0.95)(图2)⇓)，研究间无异质性(I2= 0%, P = 0.60)。没有足够的试验来评估漏斗图不对称的证据。使用假设控制风险为2.4%的荟萃分析数据，需要治疗的人数为124(95%置信区间78至843)。然而，如果我们假设的好处H幽门如果终生都无法根除，那么中国男性需要治疗的人数低至15人，而美国女性则高达245人(表2)⇓)．
我们在汇集这六个试验的数据时进行了几项敏感性分析(表3)⇓)．这些分析都没有改变根除治疗与安慰剂或不治疗相比后续胃癌相对风险的统计学意义，这些分析中的任何研究之间都没有异质性，在大多数情况下，效应量几乎相同。我们还进行了预先指定的亚组分析(表4)⇓)．重要的是，当分析中只包括亚洲研究或低偏倚风险的研究时，相对风险仍然具有统计学意义，这两种分析中的研究之间没有异质性。
我们根据基线有无肿瘤前病变，以及抗氧化剂和维生素的联合给药情况进行了进一步分析。没有明显的好处H幽门当分析中仅考虑基线时有或没有癌前病变的患者时，根除治疗在预防后续胃癌发生中的作用(图3)⇓)．当只有受试者接受H幽门在分析中考虑了根除治疗，后续胃癌的相对风险没有显著降低(0.82,95%可信区间0.46至1.45)(图4)⇓)，研究间无异质性(I2= 13%, P = 0.33)。然而，当分析中考虑到根除治疗联合抗氧化剂或维生素时，根除治疗的相对风险显著降低(0.52,0.31至0.87)。
的影响H幽门食管癌术后根治治疗
在我们确定的研究中，只有一项报告了这些数据。24817名健康无症状感染者中有2人(0.2%)被分配到根除治疗组，而813名被分配到安慰剂组中有1人(0.1%)被分配到安慰剂组(P=0.57)。三例均为鳞状细胞癌。
讨论
主要研究结果
这项系统综述和荟萃分析表明，寻找和根除H幽门感染可降低健康无症状感染者胃癌的后续发病率。通过我们进行的大多数敏感性分析，这一观察结果是可靠的。在研究人群中，需要治疗的数量因癌症风险的不同而不同，但我们估计它可能低至15英寸H幽门在中国或日本等胃癌高发地区，艾滋病毒阳性的男性感染者有近250例，而在美国等低发地区，艾滋病毒阳性的女性感染者有近250例。
学习的优势和局限
这项研究的优势包括同步和详尽的搜索策略，使我们能够在初步分析中汇集来自6000多名受试者的数据。我们联系了所有纳入的研究以及一些排除的研究的作者，以获得最后一个随访点的数据，并确保我们没有错过可能符合条件的试验，或纳入同一研究在两个不同随访点的数据。
由于所确定的已发表文献的特点，本研究存在一定的局限性。我们确定的试验中只有三个是低偏倚风险的。24252632此外，由于一些试验的阶乘设计，很难确定后续胃癌相对风险的降低是否是由于H幽门单独的根除疗法。在对参与者同时施用抗氧化剂和维生素的两项研究中，有益的效果似乎更为明显，但应该注意的是，其中一项研究包含了大多数胃癌，随访时间最长。由于除一项研究外，所有研究都是在东亚进行的，因此也不可能评估寻找和根除的效果H幽门在西方人群中。个别试验使用的根除方案差异很大，尽管这反映了其中一些研究是在广泛采用质子泵抑制剂三联疗法(1994年首次提出)之前设计的55作为黄金标准H幽门根除。最后，我们确定的许多试验都没有报告个人不良事件数据，如果寻找和根除，我们无法评估益处和危害的平衡H幽门在一般人群中采用感染方法。
与其他研究的比较
在胃癌自然病程的模型中，胃粘膜的慢性炎症反应导致浅表性胃炎，发展为胃萎缩，最终肠化生。56萎缩和肠化生都被认为是胃癌潜在的前体病变，胃黏膜发生不典型变化，导致不典型增生。支持这一模型的是一项对来自哥伦比亚不同胃癌风险社区的个体的研究，其中来自最高风险地区的不到四分之一的个体在25岁时胃粘膜完全正常。56这项荟萃分析中的一项试验表明，仅在基线时没有癌前病变的患者中，根除治疗可显著降低后续胃癌的风险，24这表明可能存在一个“不归点”，超过这个点，通过根除癌症来预防癌症H幽门不可能再感染了。
尽管这些数据表明寻找和根除H幽门可降低健康无症状感染者胃癌的发病率，95%置信区间宽，结果严重依赖于一项研究。26然而，其他证据也支持这些数据。有两个开放标签试验评估了H幽门内镜下胃癌粘膜切除术后，根除与不治疗预防进一步胃瘤形成的比较。5152这些研究表明H幽门根除可以减少未来异时性癌症的发病率。
最近一项来自台湾马祖岛的观察性研究提供了进一步的支持，57寻找和根除的方法在哪里H幽门于2004年通过。在接下来的四年里H幽门参与者的患病率从基线时的63%下降到2008年的不到14%，胃癌的五年平均发病率从40.3/10万人年下降到30.4，比率比为0.75(95%置信区间为0.37至1.52)，而台湾其他地区的胃癌发病率保持不变。
最近对成本效益研究的系统回顾表明，这种策略具有成本效益。58西方国家的试验表明，寻找和根除H幽门可以降低社区消化不良的发生率，4348还有控制病情的费用。47484959因此，采用这种方案的潜在好处是有吸引力的。然而，尽管证据越来越多，但只有来自亚太地区胃癌共识的指南对寻找和根除胃癌提出了明确的建议H幽门在胃癌高危人群中。60
结论及政策影响
这些数据提供了有限的，中等质量的证据，搜索和根除H幽门可降低健康无症状感染者胃癌的发病率。由于在非亚洲人群中进行的唯一试验未能显示这种方法的任何益处，因此这些数据不应外推到亚洲以外的人群。鉴于以这种干预为基础的任何方案都将涉及健康的受试者，因此需要对效果的估计有更大的信心，并就任何潜在的危害提供更多的信息H幽门根除前这样的策略可以提倡作为预防胃癌的手段。似乎寻找和根除的好处H幽门对健康无症状个体的影响将超过任何潜在的危害，特别是在胃癌高危人群中。然而，迫切需要在不同人群中进行进一步试验的结果来扩大证据基础。虽然有一些试验正在进行中，但希望制定控制胃癌的公共卫生措施的国家应考虑在实施中采用适当的随机设计(例如，聚类方法或早期和晚期采用方法的比较)，以增加我们的知识。
关于这个话题我们已经知道了什么
胃癌与感染有因果关系幽门螺杆菌
寻找和根除H幽门理论上可以降低胃癌的发病率，但证据相互矛盾
这项研究补充了什么
随机接受根除治疗的健康无症状感染者的胃癌发病率明显低于分配给安慰剂或不治疗的患者
总的来说，每预防一个胃癌需要治疗124例，但中国男性低至15例，美国女性则高达245例
笔记
引用如下:BMJ2014; 348: g3174
脚注
贡献者:所有作者都构思和起草了这项研究，并分析和解释了数据。ACF起草了手稿，所有作者都批准了手稿的最终稿。所有作者都可以完全访问研究中的所有数据(包括统计报告和表格)，并可以对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
资金:没有。
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