对证据的质量和建议的强度进行分级
BMJ2004；328doi:https://doi.org/10.1136/bmj.328.7454.1490(2004年6月17日出版)引用这个:BMJ328:1490 2004;
摘要
临床实践指南和其他建议的使用者需要知道他们对这些建议有多大的信心。系统和明确的判断方法可以减少错误和改善沟通。我们已经开发了一套对证据质量和建议强度进行分级的系统，可应用于广泛的干预措施和背景。在本文中，我们从指南用户的角度总结了我们的方法。要判断一项建议的力度，需要考虑到利益和损害之间的平衡、证据的质量、证据在具体情况下的转化以及基线风险的确定性。在提出建议之前，考虑成本(资源利用率)也是很重要的。证据质量分级系统和建议强度分级系统之间的不一致降低了它们促进批判性评价和改善这些判断的沟通的潜力。我们指导这些复杂判断的制度平衡了简单的需要和充分和透明地审议所有重要问题的需要。
临床指南的有效性取决于其所依据的证据和判断。GRADE方法的目的是让用户更容易评估推荐背后的判断
对证据和建议的判断是复杂的。例如，考虑在选择性血清素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药之间进行选择，以治疗中度抑郁症。临床医生必须决定考虑哪些结果，每个结果应包括哪些证据，如何评估这些证据的质量，以及如何确定与三环类药物相比，选择性血清素再摄取抑制剂是否利大于弊。因为资源总是有限的，花在选择性血清素再吸收抑制剂上的钱不能用在其他地方，他们可能还需要决定任何增加的健康效益是否值得额外的成本。
对于单独的临床医生和患者来说，在没有辅助的情况下对每个临床决策做出这些判断是不现实的。临床医生和患者通常使用临床实践指南作为支持的来源，也就是说，建议是由有可用证据、了解临床问题和研究方法、有足够时间进行反思的小组系统开发的。
系统制定的指南的使用者需要知道他们对证据和建议能有多大的信心。我们描述了我们的信心应该基于的因素，以及在临床实践指南或其他医疗保健建议中做出复杂判断的系统方法，无论是含蓄的还是明确的。为了在我们的演示中实现简单，我们不讨论所有的细微差别，也不提供指南小组在应用我们的方法时需要的详细指导。这可从作者处获得(www.gradeworkinggroup.org）.
采用系统和明确的方法对证据的质量和建议的强度作出判断，有助于防止错误，促进对这些判断的批判性评价，并有助于改善这一信息的交流。自20世纪70年代以来，越来越多的组织采用各种系统对证据的质量(水平)和建议的强度进行分级。1- - - - - -28不幸的是，不同的组织使用不同的系统来对证据的质量和建议的强度进行分级。同样的证据和建议可分为II-2级，B级;C + 1;或者是强有力的证据，根据使用的系统，强烈推荐。这让人困惑，阻碍了有效的沟通。
GRADE工作组最初是由有兴趣解决现行评分制度缺陷的人组成的非正式合作组织。表1总结了这些缺点和我们克服它们的方法。GRADE系统能够实现更一致的判断，而这种判断的交流可以支持在卫生保健方面做出更明智的选择。框1显示了从确定问题的优先次序到评估其执行情况，制定和执行准则的步骤。我们在这里的重点是对证据的质量和建议的强度进行分级。
定义
我们使用了以下定义:证据的质量表明人们可以在多大程度上确信对影响的估计是正确的。建议的强度表明人们可以在多大程度上确信坚持该建议利大于弊。
对证据质量的判断需要对重要结果的个别研究结果的有效性进行评估。在作出这些判断时应采用明确的标准。2629- - - - - -32根据这些判断，我们方法中的步骤是对以下内容进行连续判断:
每一个重要结果的跨研究证据质量
哪些结果对决策至关重要
这些关键结果的证据的总体质量
利与弊之间的平衡
推荐的力度。
所有这些判断都依赖于有一个明确定义的问题，并考虑到所有可能对那些受影响的人重要的结果。这个问题应该确定哪些选择正在被比较(例如，选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁药)，对象是谁(中度抑郁的成年患者)，以及在什么环境下(英国的初级保健)。
框1:制定指南的顺序过程
1.建立的过程-例如，确定问题的优先次序，选择一个小组，声明利益冲突，并就小组流程达成一致
预备步骤
2.系统综述-第一步是对所有重要结果的最佳可用证据进行识别和批判性评估或准备系统审查
3.为重要结果准备证据简介根据系统审查的结果，需要为每个亚人群或风险群体提供概况，并应包括质量评估和调查结果摘要
对证据的质量和建议的强度进行分级
4.每个结果的证据质量-根据证据概要中总结的信息和表2中的标准进行判断
5.结果的相对重要性只有重要的结果应该包括在证据概况中。所包含的结果应该被归类为对决策重要的或重要的(但不是关键的)
6.证据的整体质量证据的总体质量应根据任何关键结果的证据质量最低的结果来判断。
7.利与弊的平衡利益和损害的平衡应根据重要的健康利益和损害分类为净利益、权衡、不确定权衡或无净利益
8.净收益与成本的差额-增加的健康福利是否值得付出代价?由于资源总是有限的，在提出建议时考虑成本(资源利用率)是很重要的
9.推荐- - - - - -强度建议的制定应该反映出它们的强度——也就是说，人们可以在多大程度上确信坚持将利大于弊
后续步骤
10.实施和评价-例如，使用有效的实施策略，解决变革的障碍，评估实施情况，保持最新
每个重要结果的证据质量
对现有证据的系统审查应该指导这些判断。审稿人应该考虑四个关键因素:研究设计、研究质量、一致性和直接性。
研究设计
研究设计是指基础研究设计，我们大致将其分为观察性研究和随机试验。逻辑论证和经验证据都支持这一点。33- - - - - -36虽然观察性研究的结果通常与随机试验的结果相似，但情况并非总是如此。这种差异的一个显著例子是，观察性研究的不同结果表明，激素替代疗法降低了冠心病的风险，而随后的随机试验发现，风险没有降低，甚至增加了。3738不幸的是，不可能提前知道观察性研究是否能准确预测后续随机试验的结果。一旦高质量随机试验的结果可用，很少有人会主张继续将建议建立在结果不一致的非随机研究的基础上。
另一方面，随机试验并不总是可行的，在某些情况下，观察性研究可能提供更好的证据，因为通常情况下很少有不良反应。此外，随机试验的结果可能并不总是适用的——例如，如果参与者是高度选择的，相对于感兴趣的人群是积极的。因此，必须考虑研究质量、跨研究结果的一致性、证据的直接性以及研究设计的适当性。因此，例如，设计良好的病例系列可能为手术或程序的并发症发生率提供高质量的证据，如术中死亡或结肠镜后穿孔，这比随机试验的证据更直接相关。同样，队列研究可以为假阳性筛查结果引发的召回率或程序提供高质量的证据，如乳房x光检查后的活检率。
研究质量
学习质量是指详细的学习方法和执行。审稿人应该使用适当的标准来评估每个重要结果的研究质量。2629- - - - - -32例如，对于随机试验，审查员可能会使用分配的充分性、隐藏性、盲法和随访等标准。审查员应该明确说明他们降低质量等级的原因。例如，他们可能会说，未能使患者和医生失明，降低了干预措施对疼痛严重程度影响的证据质量，他们认为这是一个严重的限制。
一致性
一致性指的是对不同研究的效果估计的相似性。如果结果中有重要的无法解释的不一致，我们对该结果的影响估计的信心就会下降。影响方向上的差异、影响差异的大小和差异的重要性(不可避免地有些武断)指导着是否存在重要的不一致的决定。当研究人员对不一致性找到一个令人信服的解释时，应该对不同子组的影响程度进行单独的估计。例如，颈动脉内膜切除术对高级别和低级别狭窄的影响的差异应该导致对这两个亚组的单独估计。
直率
直接性指的是人员、干预措施和结果措施与感兴趣的人、干预措施和结果措施相似的程度。例如，如果研究对象比研究对象年龄更大、病情更重或有更多的共病，那么证据的直接性就可能存在不确定性。39为了确定重要的不确定性是否存在，我们可以问是否有令人信服的理由来预期影响大小的重要差异。由于许多干预措施在大多数患者群体中具有或多或少相同的相对效果，我们不应在确定证据是否直接时采用过于严格的标准。对于某些治疗——例如，行为干预，其中文化差异可能很重要——更严格的标准可能是合适的。
同样，对于与研究中不同但属于同一类的药物，审查员可能会发现证据的直接性存在不确定性。其他类型的干预措施也会出现类似的问题。例如，你能否将结果概括为一种比研究中使用的强度更小的咨询干预，或一种替代手术技术?这些判断可能很难，40对调查人员来说，解释他们得出的结论的基本原理是很重要的。
另一方面，使用替代结果的研究通常提供的直接证据少于那些使用对人们重要的结果的研究。因此，在考虑替代结果的证据的直接性时，谨慎地使用更严格的标准。基于替代结果的间接证据的例子，随后的试验显示其具有误导性，包括抑制心肌梗死患者的心律失常作为死亡的替代，41作为冠心病替代品的脂蛋白的变化37和绝经后女性的骨密度作为骨折复位的替代品。42
诊断检测的准确性还可以替代可能受到准确诊断影响的重要结果，包括通过适当治疗改善健康结果和减少假阳性结果的危害。在考虑诊断准确性研究的研究设计时，必须使用不同的标准。然而，对证据的直接性的考虑是基于我们对被正确分类(真阳性或阴性)或错误分类(假阳性或阴性)与由此产生的重要后果之间的关系的信心程度。例如，设计良好的研究中一致的证据表明，在诊断疑似急性尿石症时，非造影剂螺旋ct比静脉肾盂造影的假阴性结果更少。43然而，这是否会对健康产生重要影响还存在很大的不确定性。44因此，这一证据的质量可能被认为是低的建议。
另一种类型的间接证据出现时，没有干预措施的直接比较，调查人员必须在研究之间进行比较。例如，如果有比较选择性血清素再摄取抑制剂与安慰剂、三环药物与安慰剂的随机试验，但没有比较选择性血清素再摄取抑制剂与三环药物的试验，就会出现这种情况。间接比较总是比直接比较留下更大的不确定性，因为研究之间的所有其他差异都可能影响结果。45
结合四个组成部分
每个主要结果的证据质量可以在考虑上述每个因素后确定:研究设计、研究质量、一致性和直接性。我们的方法最初根据研究设计将证据分类为随机试验和观察性研究(队列研究、病例对照研究、间断时间序列分析和前后对照研究)。然后，我们建议考虑这些研究是否有严重的局限性，结果中是否存在重要的不一致，或者是否有理由对证据的直接性不确定(方框2)。我们建议在对证据的质量分级时使用以下定义:
高进一步的研究不太可能改变我们对效果估计的信心。
温和的进一步的研究很可能对我们对效应估计的信心产生重要影响，并可能改变估计。
低进一步的研究很可能对我们对效果估计的信心产生重要影响，并可能改变估计。
非常低的对效果的任何估计都很不确定。
研究质量的局限性、结果的重要不一致或证据的直接性的不确定性会降低证据的等级。例如，如果所有可用的研究都有严重的局限性，等级将下降一级，如果所有的研究都有非常严重的局限性，等级将下降两个等级。有致命缺陷的研究可能会被排除在外。
可能降低证据质量的其他考虑因素包括不精确或稀疏的数据(框3)和报告偏差的高风险。可提高证据质量的其他考虑因素包括:
非常强的相关性(例如，三环类抗抑郁药的中毒死亡风险是选择性血清素再摄取抑制剂的50倍，见表2(例如，不戴头盔的骑车人头部受伤的风险是戴头盔的骑车人的三倍47）
剂量反应梯度的证据，或者
所有似是而非的残余混杂的存在会降低观察到的效应。(例如，在比较盈利性医院和非盈利性医院死亡率的研究中，如果没有调整合理的解释因素，就会降低观察到的效果。48因此，营利性医院的死亡风险更高的证据更有说服力。)
这些考虑累积起来起作用。例如，如果随机试验既存在严重的局限性，又存在证据的直接性的不确定性，那么证据的等级就会从高下降到低。
同样的规则也应适用于对损益证据质量的判断。重要的似是而非的伤害可以而且应该包括在证据摘要中，通过考虑使其似是而非的间接证据。例如，如果在黑色素瘤筛查中存在焦虑的担忧，而没有找到直接的证据，那么考虑其他类型筛查的研究证据可能是合适的。
对于跨研究的重要结果的证据质量的判断可以而且应该在系统综述的背景下做出，例如Cochrane综述。关于证据的整体质量、权衡和建议的判断通常需要审查结果之外的信息。
证据的整体质量
其他系统通常将对证据的总体质量的判断建立在对干预措施的益处的证据质量的基础上。当不良影响的风险对判断至关重要，而有关该风险的证据弱于益处的证据时，忽视危害风险的不确定性是有问题的。我们建议，对决策至关重要的任何结果的最低质量的证据都应作为评价证据总体质量的基础。
重要但不关键的结果应列入证据概况，在对健康益处和危害之间的平衡作出判断时应予以考虑，但在对证据的整体质量进行分级时不应予以考虑。决定一个结果是关键的，重要但不重要的，还是不重要的，是一种价值判断。这些判断应尽可能考虑到那些因遵守后续建议而受到影响的人的价值观。
框3:不精确或稀疏数据
没有经验依据来定义不精确或稀疏的数据。两种可能的定义是:
如果结果只包括一些事件或观察，而且它们没有信息，那么数据就是稀疏的
如果置信区间足够宽，使估计与重要的损害或重要的利益一致，则数据是不精确的。
这些不同的定义会导致不同的判断。尽管可能无法调和这些差异，但在考虑是否因数据不精确或稀疏而降低证据质量时，我们提供以下指导:
当只有一项研究时，考虑数据不精确或稀疏的阈值应较低。如果一项单一的研究样本量小(或事件少)，在潜在的危害和益处之间产生了较宽的置信区间，则应被认为是不精确或稀疏的数据
如果置信区间足够宽，以至于不考虑其他结果，估计与相互冲突的建议一致，则应被认为是不精确或稀疏的数据
决定什么是关键是困难的。不良结果的可信性可能会影响有关其是否严重的决定。关于难以置信的假定伤害的薄弱证据不应降低证据的总体等级。关于假定的伤害是否合理的决定可能来自间接证据。例如，如果由于动物研究而对某种药物的严重不良影响产生了重大关注，那么基于该特定不良影响的任何人类证据，证据的总体质量可能会得到较低的等级。有时，由于缺乏合理的假定危害的证据，可能无法评估干预措施的净效益。在这种情况下，指导方针小组可以选择推荐额外的研究。
如果所有关键结果的证据都倾向于相同的选择，并且其中一些结果(而不是所有结果)有高质量的证据，那么证据的总体质量可能仍然被认为是高质量的。例如，有高质量的证据表明，抗血小板治疗可以降低心肌梗死患者发生非致死性卒中和非致死性心肌梗死的风险。尽管全因死亡率的证据质量中等，但即使全因死亡率被认为是一个关键结果，证据的总体质量也可能被认为是高的。
建议
干预是利大于弊吗?
建议涉及利益和伤害之间的权衡。要实现这种权衡，不可避免地要或隐或显地为每个结果赋予一个相对价值。通常很难判断给不同结果多少权重，不同的人往往会有不同的价值观。如果人们有证据证明受影响的人的价值观，那么代表他人做出判断的人就有更充分的理由。例如，如果人们有证据表明，与避免化疗的副作用相比，早期乳腺癌患者更重视降低乳腺癌复发的风险，那么对早期乳腺癌患者进行化疗的建议就更有说服力。
我们建议在考虑成本之前，对主要健康益处和危害之间的平衡做出明确的判断。干预是利大于弊吗?建议必须适用于特定的环境和特定的患者群体，只要不同环境或患者群体的好处和伤害不同。例如，考虑我们是否应该建议房颤患者接受华法林治疗以降低中风风险，尽管这将增加出血风险。在可以定期监测抗凝血强度和不进行监测的情况下，建议或其强度可能有所不同。此外，在中风风险极低的患者(65岁以下无任何共病)和风险较高的患者(如老年心力衰竭患者)中，由于风险绝对降低的差异，建议(或其强度)可能有所不同。因此，建议必须针对特定的患者群体和实践环境。特别重要的是，在提出建议时应考虑到处境不利人口的情况，并在适当时修改建议，以考虑到处境不利人口和处境不利人口之间的差异。
我们建议使用以下定义来分类权衡:
净收益干预显然利大于弊。
权衡在好处和坏处之间有重要的权衡。
不确定的权衡尚不清楚干预措施是否利大于弊。
没有净收益干预显然利大于弊。
那些提出建议的人应该考虑四个主要因素:
权衡，考虑到对主要结果影响的估计规模，围绕这些估计的置信度限制，以及每个结果的相对价值
证据的质量
在特定环境下将证据转化为实践，同时考虑到可能会改变预期效果大小的重要因素，如是否靠近医院或是否有必要的专门知识
相关人群基线风险的不确定性。
如果在特定环境下将证据转化为实践存在不确定性，或者基线风险存在不确定性，这可能会降低我们对建议的信心。例如，如果一项干预措施不仅有重要的好处，而且有严重的不良影响，那么当相关人群的基线风险不确定时，建议的确定程度可能比已知时低得多。
框4:价值观不分对错
下面的例子展示了不同的人如何因为价值观的不同而提出不同的建议，即使在证据上达成一致。
问题一般人群是否应该进行黑色素瘤筛查?
设置美国的初级保健
基线风险:一般人群(1995年黑素瘤发病率为每10万人13.3例)
参考: Helfand等人。皮肤癌筛查。系统性证据回顾第2期．
罗克维尔，马里兰州:医疗保健研究和质量机构。2001年4月。(AHRQ出版号01-S002)
关于致命黑色素瘤筛查的准确性和预后的证据质量非常低。筛查的潜在危害包括假阳性检测的后果，但缺乏这方面的证据。在此基础上，可以得出这样的结论:证据的总体质量很低，筛查的净效益不确定。基于单例对照研究，筛查人群与未筛查人群致死性黑色素瘤的优势比估计为0.37。白人男性死于黑色素瘤的终生风险估计为0.36%。
基于这一证据，许多人可能会建议“不要筛查”，因为相对于筛查健康人群的不确定益处，他们更重视避免筛查健康人群潜在但未知的伤害。然而，有些人可能会推荐“可能筛查”，因为相对于未知的潜在危害，他们更看重筛查的微小但潜在重要的好处。在这种情况下，在考虑到成本后，一个制定指南的小组可能会选择不为临床实践提出建议，而对需要减少不确定性和澄清取舍的研究提出具体建议。
这个例子是典型的价值判断，它是关于筛查建议的基础，但在对急性和慢性疾病的治疗提出建议时也会出现同样的问题，在这种情况下，根据每个重要结果的相对价值和不确定性，总是需要平衡预期收益和预期伤害。
我们建议使用以下类别的建议:
“做”或“不要这样做”- - - - - -表明大多数消息灵通的人都会作出的判断的;
“可能做的”或"可能不会这么做"- - - - - -表明一种大多数消息灵通的人会做出而少数人不会做出的判断。
建议使用或不使用干预措施并不意味着所有患者都应该得到相同的治疗。这也不意味着临床医生不应该让患者参与决定，或解释替代方案的优点。然而，因为大多数消息灵通的患者会做出同样的选择，对替代方案的相对优点的解释可能会相对简短。建议旨在促进对个别患者或人群作出适当的决定。因此，它应该反映出人们可能的选择，基于证据和他们自己的价值观或与预期结果相关的偏好。“可能做点什么”的建议表明，临床医生在为患者提供干预时，需要更充分、更仔细地考虑患者的价值观和偏好。
在某些情况下，由于不明确的权衡或缺乏一致意见，可能不适合提出建议(如框4所示)。当这是由于缺乏高质量的证据时，应建议进行具体的研究，以提供提供建议所需的证据。
增加的健康益处是否值得付出代价?
因为在一项干预措施上花钱意味着在另一项干预措施上花的钱更少，所以建议依赖于(如果不是明确的话)对增量健康效益与增量成本之间价值的判断。成本(所使用资源的货币价值)是提出建议时的重要考虑因素，但它们与环境有关，随时间而变化，其规模可能难以估计。在认识到准确估计成本的困难的同时，我们建议，医疗替代方案的增量成本应该与预期的健康收益和危害一起明确考虑。在相关和可得的情况下，应将分类成本(资源使用的差异)与重要结果一起呈现在证据概要中。对于其他重要成果，应使用上述标准对资源使用差异证据的质量进行分级。
它在实践中是如何运作的
表2展示了该系统应用于1997年进行的一项比较选择性血清素再摄取抑制剂与三环类抗抑郁药的系统综述的证据的例子。49经过讨论，我们一致认为，选择性血清素再吸收抑制剂和三环抗抑郁药对抑郁严重程度和中毒死亡的相对影响有中等质量的证据，而短暂副作用有高质量的证据。然后我们一致认为，证据的总体质量是中等的，选择性血清素再吸收抑制剂有净好处(在抑郁严重程度上没有差异，短暂副作用更少，中毒死亡人数更少)。尽管我们一致认为似乎有净效益，但我们还是建议“可能”使用选择性血清素再吸收抑制剂，这反映了证据质量的不确定性。与三环类药物相比，我们没有证据表明使用选择性血清素再吸收抑制剂的成本。如果我们考虑到成本，这个建议可能会改变。
总结分
组织使用了各种系统来对证据的质量和建议的强度进行评级
这些分级系统的差异和缺点可能令人困惑，阻碍有效的沟通
提出了一种系统和明确的方法来判断证据的质量和建议的强度
该方法在判断每个重要结果的证据质量时考虑到研究设计、研究质量、一致性和直接性
在判断建议的强度时，都要考虑利弊之间的平衡、证据的质量、适用性和基线风险的确定性
结论
在任何可能用于对证据的质量和建议的强度进行评级的系统中，都需要平衡简单和清晰。降低系统的复杂性也可能降低清晰度，因为在简单的系统中，判断更可能是隐式的而不是显式的。另一方面，提高透明度和使判断更透明的努力很可能导致更复杂的结果。在这里描述的系统中，我们试图在简单和清晰之间找到平衡。无论系统是简单还是复杂，都需要做出判断。我们所描述的方法为结构化的反射提供了一个框架，可以帮助确保做出适当的判断，但它并没有消除判断的需要。
GRADE工作组的成员列在本文末尾
对本文有贡献的推荐评估、发展和评估(GRADE)工作组成员包括大卫·阿特金斯、达纳·贝斯特、彼得·A·布里斯、马丁·埃克勒斯、Yngve Falck-Ytter、Signe Flottorp、戈登·H·盖亚特、罗宾·T·哈伯、玛格丽特·C·哈夫、大卫·亨利、苏珊娜·希尔、罗曼·杰斯切克、吉莉安·林、亚历山德罗·Liberati、尼古拉·玛格里尼、詹姆斯·梅森、菲利帕·米德尔顿、雅克·姆鲁科维茨、黛安·奥康奈尔、安德鲁·D·奥克斯曼、鲍勃·菲利普斯、Holger J Schünemann, Tessa Tan-Torres Edejer, Helena Varonen, Gunn E Vist, John W Williams Jr, Stephanie Zaza。
英格兰和威尔士国家临床优化研究所(NICE)和波兰循证医学研究所(PIEBM)为GRADE工作组的会议提供了支持。与工作组成员有联系的机构提供了内部支助。Alessandro Liberati参加GRADE活动得到了Ministero Università e Ricerca scientiica (M.I.U.R, Progetto COFIN 2001)的资助。
脚注
贡献者上述GRADE工作组的所有成员都参与了这篇稿件的准备和其中所载观点的发展，参加了至少一次会议，并阅读和评论了这篇文章的草案。GHG和ADO领导了这个过程。GEV对准备试点研究中使用的证据概况和协调过程负有主要责任。
相互竞争的利益对证据质量和建议强度进行分级的另一种制度，对该工作组的大多数成员都有既得利益。