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摘要
背景和目的:日本胃癌的发病率是英国的四倍。它通常发生在胃主体为主或胃炎已经经历广泛萎缩和肠化生。我们假设，与英国相比，日本人群会有更严重的胃炎，以体为主或胃炎模式，并有更大程度的萎缩和肠化生。为了验证这一点，我们设计了一个比较试验。
方法:从利兹和东京的内窥镜检查服务中招募了252名年龄匹配的连续患者。在每个中心中，从每十年中前瞻性地选择21名年龄在20-80岁之间的患者。所有患者均以上腹部不适为主要症状。消化性溃疡、癌症和食管炎患者被排除在外。两名组织病理学家使用更新的悉尼系统检查了5例胃活检。幽门螺杆菌通过活检组织组织学和培养、血浆酶联免疫吸附试验和免疫印迹法评估感染情况。
结果:英国和日本分别有59例(47%)和76例(60%)患者出现胃炎2检验，p = 0.04)。在胃炎患者中，胃体为主或胃窦炎在日本人中更为常见(63%日本人)v英国36% (χ2萎缩和肠化生更为广泛和严重(Mann-Whitney U检验，p<0.001)，慢性炎症和多态性活性也更大，特别是在体(Mann-Whitney U检验，p<0.001)。59例英国胃炎患者中53例(90%)，67/76 (88%)2检验，p = 1)日本胃炎患者阳性H幽门．使用之前描述的“胃癌风险指数”H幽门阳性患者中，具有“高风险”得分的日本受试者明显多于英国受试者。
结论:与英国患者相比，日本患者的胃炎更为普遍和严重，有更多的主体萎缩和肠化生。这些差异可能部分解释了日本胃癌发病率较高的原因。
- IM,肠上皮化生
- 差,四分位范围
- ,白介素
- TNF-α，肿瘤坏死因子α
- 胃炎
- 幽门螺杆菌
- 人口比较
- 胃癌的风险
来自Altmetric.com的统计
世界各地胃癌的发病率各不相同。这种病在日本的发病率是英国的四倍，而且发病的年龄更小。1人们提出了多种病因因素来解释这些差异，包括幽门螺杆菌患病率2和毒性3.还有饮食4和遗传5不同人群之间的差异。
Correa假说假设从慢性胃炎到胃萎缩和肠化生(IM)的进展，导致不典型增生，最后是癌症。6组织学上，胃癌分为“肠道型”和“弥漫型”。肠癌较为常见，与萎缩和IM相关，而弥漫性癌症往往发生在炎症活跃的区域。两者都与H幽门感染。因此，胃炎的严重程度和组织学表现是相关的，但胃炎的模式似乎更重要。胃窦突出或胃窦炎(胃炎对胃窦的影响大于胃窦或胃窦突出对胃窦的影响相等)的患者患癌症的风险要比胃窦突出的患者高得多。7与顶骨细胞数量减少(萎缩)和低氯化物相关的体胃炎允许粪便型细菌物种在胃中定居，人们认为这些微生物可能会将摄入的硝酸盐转化为亚硝酸盐，然后转化为致癌的N -亚硝基化合物。6
目前还不清楚是什么因素导致日本人患癌症的风险比英国人高，但这似乎是一个合理的假设:无论潜在的原因是什么，日本人应该有更严重的胃炎，发生在更早的年龄，以体为主，而不是胃窦为主。因此，本研究的目的是评估英国和日本的消化不良患者的胃炎模式和严重程度，与年龄相匹配。
患者和方法
这是在利兹总医院和东京国立癌症中心医院进行的一项横断面比较研究。三名内视镜医生(东京的T Gotoda和利兹的L Gatta和G Naylor)花了两个月的时间共同培训，确保患者选择、招募和活检地点、组织和微生物标本处理、血液取样和存储的一致性。
该研究获得了当地伦理委员会的伦理批准。在利兹，患者是从一家“一站式”消化不良诊所招募的。如果患者同意参加试验，他们会在当天提交书面同意。在东京，前往国立癌症中心医院内窥镜科专门检查消化不良的患者也接受了类似的检查。
为了计算样本量，我们确定了英国和日本已有的胃炎数据。之前的日本活检研究结果8在20-60岁以上无症状人群中，9.5%表现正常(即无胃炎证据)。未发表的来自利兹人群的数据显示，50.5%的例行内窥镜检查患者胃正常。除既往研究外，无无症状的西方人群资料9日,10由于胃炎患者的症状和组织学发现之间缺乏相关性，我们得出结论，这种比较对于我们的功率计算是有效的。这使得日本和利兹的胃炎(任何类型的)患病率分别为90.5%和49.5%。因此，为了检测日本和英国患者之间41%的患病率差异(0.80和0.05的显著性水平)，必须从每个中心招募至少126名患者。因此，从2000年5月到2002年4月，从利兹和东京招募了21名20 - 80岁的每十年患者。入选标准如下:年龄20-80岁，主要症状为胃脘痛，内镜下无反流性食管炎、消化性溃疡或恶性肿瘤(“非溃疡性消化不良”)的证据。如果患者接受了H幽门过去的根除疗法或任何非甾体抗炎药，质子泵抑制剂，抗生素，或含铋化合物在过去两周或H2服用了受体拮抗剂。在内镜下，5次胃粘膜活检如下所示。进一步进行胃窦和全身活检H幽门文化。血液也被采集H幽门血清学。
组织学
使用标准内窥镜活检钳从更新的悉尼系统中指定的5个部位取活检样本(图1)⇓)．11
悉尼系统的活检位置:1,2 =胃窦(距离幽门约2cm)， 3 =门骨(中心)，4 =小曲线(门骨和贲门之间的中间位置)，5 =大曲线(中心，对面4)。
样品置于10%福尔马林中，然后包埋石蜡切片。每个中心制作了三组幻灯片;一组用苏木精和伊红染色。然后由每个中心的组织病理学家(利兹的M Dixon教授(MD)和东京的T下田教授(TS))进行评估。第二组未染色送至另一个中心进行苏木精-伊红染色，并对载玻片进行评估。病理学家对受试者的年龄和性别一无所知，但由于实验室对玻片的鉴别存在差异，他们知道玻片的来源。根据最新的悉尼系统对畸形活性、慢性炎症、IM和萎缩进行评分，分级特征分为无、轻度、中度或严重(0-3)。因此，利兹和东京的所有材料产生了两组组织学数据，一组来自日本病理学家，另一组来自“西方”病理学家。此外，另外两组切片(分别来自利兹和东京)在利兹用改良的Giemsa染色以检测H幽门(医学博士)。只有在两个病理学家都诊断为组织学胃炎(共识性胃炎)时，患者才被认为是阳性的。
幽门螺杆菌
采用三种方法进行检测H幽门:组织学，培养和抗体检测。胃窦和全身活检标本立即放入培养基中，然后冷冻至- 70°C。在独立中心的可变气氛培养箱中，在37°C的10% (vol/vol)血琼脂上进行微氧培养。培养(东京)或活组织检查(利兹)，然后送往单一中心(伦敦)进行CagA状态和VacA基因型分型。
对所有患者的样本进行了两次血清学检测。首先，用酶联免疫吸附法测定抗H幽门(HM-CAP;Enteric Products Inc.， Westbury, New York, USA)，阳性值为1.8(敏感性98.7%，特异性100%)。其次，免疫印迹试剂盒检测包括VacA和CagA抗体检测以及感染诊断(Helocoblot 2.1;Genelabs Diagnostics，新加坡)(敏感性96%，特异性95%)。
统计分析
统计学资料与胃炎类型比较采用Pearson χ2测试。悉尼系统方法每组生成四组分类数据，对来自个体患者的五份活组织检查有四种可能的等级。胃炎数据的统计分析仅限于那些病理医生一致认为存在胃炎(共识胃炎)的患者。为了进行统计比较，我们将评分转换为数值(0-3)，并使用中位数和非参数检验，即Mann-Whitney U检验。两个病理学家之间的观察者之间的一致性使用kappa统计，一个机会校正的一致性系数。使用纽科姆和阿尔特曼推荐的方法计算比例及其95%置信区间(CI)之间的差异。12p<0.05为显著值。这些标准是在研究开始前确定的。使用标准统计包进行分析(SPSS 10.1版本(SPSS Science, Chicago, Illinois, USA)和Statsdirect (Statsdirect, Cheshire, UK))。
结果
人口统计资料
两组患者的性别、年龄、吸烟特征见表1⇓．两组在年龄上无明显差异。然而，女性患者在日本的患病率(64.3% (95% CI 55.6-72.1))高于英国组(50% (95% CI 41.4-58.6))，患病率的差异为14.3% (95% CI 2.1-25.9)。
流行的胃炎
两位病理学家一致认为76名(60.3% (95% CI 51.6-68.4))日本患者和59名(47.6% (95% CI 39.1-56.3))英国患者患有胃炎，患病率差异为12.7% (95% CI 0.04-24.5;p = 0.0432)。这些患者的人口统计细节见表1⇑每十年的共识诊断详情见表2⇓．
病理学家之间的观察者协议
悉尼系统得分比较。平均kappa系数从0.376到0.632不等(表3⇓)．萎缩的一致性最差，慢性炎症的一致性最高。Landis和科赫13建议kappa值>0.20代表“公平”，>0.40代表“适度”。之前对胃炎评估中观察者间差异的评估，14使用比较评分系统，发现萎缩的kappa评分为0.1-0.29。
严重的胃炎
比较两组患者在胃炎患者的萎缩、IM、活动性和慢性炎症等五项活检的总中位数得分。日本的中位萎缩评分为9，而英国为2(中位差异为6 (95% CI 5-8);Mann-Whitney U检验，p<0.001)。IM的中位得分在日本为1.5，在英国为0(中位差异为0 (95% CI 0 - 3);Mann-Whitney U检验，p<0.01)。变异活性的中位数分数在日本为8，在英国为4(中位数差异为4 (95% CI 2-5);Mann-Whitney U检验，p<0.001)。慢性炎症的中位得分在日本为13分，在英国为9分(中位差异为4分(95% CI 2-5);Mann-Whitney U检验，p<0.001)。每十年的中位数见图2⇓．可以看出，除20岁和30岁的IM相同外，各参数在每个十岁年龄段的病理变化程度都有较大的趋势。
(A-D)一致性胃炎患者的中位组织学评分，所有五次活检的累积评分。(A)肠化生(IM)， (B)萎缩，(C)多态活性，(D)慢性炎症。(A) IM总分中位数1.5 vs 0 (p<0.01)。(B)总体萎缩得分中位数9 vs . 2 (p<0.001)。(C)整体活动得分中位数8对1 (p<0.001)。(B)中位慢性炎症总分13比9 (p<0.001)。
胃炎的模式
对每个胃炎患者的累积评分进行分析，以评估炎症模式(胃窦突出或胃窦/胃窦炎)。更新后的悉尼系统11提示慢性炎症(单核细胞浸润)应作为评估模式的主要工具。其原因是这代表了胃炎的“程度”，也没有萎缩和IM容易出现的采样误差。
因此，将两名病理学家的慢性炎症活检1和2(胃窦)的得分相加，并与活检4和5(语体)的等效得分进行比较。如果胃窦活检的累积得分比体块活检高2分或以上，胃炎被归为“胃窦为主”;如果他们在语料库中高出2分或2分以上，就被归类为“语料库优势”;或者如果它们之间的距离不超过1分，就叫做"穿山甲炎"
在日本，63%的胃炎患者以胃库为主或胃窦炎为主，而在英国，这一比例为36%2检验，p = 0.003)(图3)⇓表4,⇓)．
英国和日本患者的胃炎模式。
通过比较两位病理学家对活检1和2(胃窦)和活检4和5(胃窦)的最新Sydney系统参数(慢性炎症、多态活性、萎缩和IM)的累积评分，进一步探讨两个人群中一致性胃炎患者的胃窦和胃窦胃炎的性质和严重程度的差异。结果如图4所示⇓．每十年的比较显示为<50和>50分组的患者进行统计比较。慢性炎症和活动评分在胃窦相当，但在英国患者的身体明显较低。这在很大程度上解释了英国受试者胃窦突出性胃炎的患病率较高;日本受试者在胃窦的慢性炎症得分相同，甚至更高但总体上慢性炎症得分更高。日本患者的体萎缩程度更明显，特别是在老年组。
(A - H)胃窦萎缩(A, B)，肠化生(C, D)，多形性活性(E, F)，慢性炎症(G, H)(活检1和2)和肌体(活检4和5)的总中位数得分。(A)胃窦萎缩:中位数差异年龄<50岁= 2 (p<0.0001);中位差异年龄>50岁= 3 (p<0.0001)。(B)体萎缩:中位差异年龄<50岁= 0 (p = 1);中位差异年龄>50岁= 3 (p<0.0001)。(C)肠上皮化生:中位差异年龄<50岁= 0 (p = 0.6);中位差异年龄>50岁= 0 (p<0.017)。(D)体肠化生:中位差异年龄<50岁= 0 (p = 1);中位差异年龄>50岁= 0 (p = 0.01)。(E)胃窦活动:中位差异年龄<50岁= 1 (p = 0.013);中位差异年龄>50岁= 1 (p = 0.03)。 (F) Corpus activity: median difference age <50 years = 2 (p = 0.0007); median difference age >50 years = 2 (p<0.0001). (G) Antral chronic inflammation: median difference age <50 years = 2 (p = 0.03); median difference age >50 years = 0 (p = 0.2). (H) Corpus chronic inflammation: median difference age <50 years = 3 (p = 0.001); median difference age >50 years = 3 (p<0.0001). p values for Mann-Whitney U testing.
H幽门相关胃炎
对胃炎患者进行评估H幽门感染(表5⇓)．英国59例患者中的46例(78%)有组织学或微生物(培养)证据H幽门76例日本患者中有54例(71%)感染2检验，p = 0.6)。然而，这些值不包括那些H幽门最初可能会引起炎症但后来就消失了。如果考虑血清学证据，59例英国患者中有53例(90%)和76例日本患者中有67例(88%)可能在某一时期被感染2检验，p = 1)。或者，如果诊断为H幽门感染需要采取措施两个阳性检验51例(85%)UK, 56例(74%)UK2检验，p = 0.5)日本阳性(表5⇓)．
H幽门消极的胃炎
17名胃炎患者(6名英国患者，11名日本患者)的所有方法均为阴性H幽门测试(表6⇓7⇓)．其中13例(4例英国患者，9例日本患者，均<50岁)胃炎水平低，意义不确定(中位组织学总评分3分(IQR) 3 - 5分)。4例患者(2例英国患者，2例日本患者，年龄均超过50岁)胃炎更为明显(中位总组织学评分11.5 (IQR 10-15.5))。在这些H幽门阴性病例，活动度评分较低，一般胃窦组织学改变较明显。然而，一些老年患者确实有萎缩和IM的证据，这是有可能的，在这些情况下，有机体和抗体反应都消失了。其他病因如“化学”(反应性)或自身免疫性胃炎也有可能，但最近非类固醇的使用是一个排除标准，而且没有患者具有典型的自身免疫性胃炎的组织学表现(然而，这在日本是非常罕见的)。
H幽门致病性
用免疫印迹法评估CagA状态。47人(37%，平均年龄54岁)和72人(57%，平均年龄56岁);χ2检测，p = 0.003)日本样品中116 kDa蛋白呈阳性，与CagA抗体的存在相对应。比较CagA阳性患者的组织学。两种人群有相似的胃窦活性和慢性炎症评分，但日本人群有更大的体萎缩、慢性炎症和多态性活性(图5)⇓表8⇓)．CagA阳性病例中胃窦主导/胃窦主导和胃窦主导的比例与所有胃炎病例相似(日本胃窦主导49%，英国67%;p = 0.06)。
CagA阳性患者的组织学比较。CI,慢性炎症;IM,肠上皮化生。
我们能够培养出53/56(94%)的日本人H幽门阳性患者和29/51(57%)英国患者。53例日本患者均为VacA s1m1亚型。53例日本患者中52例为CagA阳性，其中1例为CagA阳性的胃窦培养和CagA阴性的体培养。29例英国患者中11例为VacA s1m1亚型，13例为s1m2亚型，5例为s2m2亚型。总共有26/29例为CagA阳性。
当52名日本和10名英国患者在胃窦活检培养中CagA阳性和VacA s1m1比较时，组织学差异仍然存在。很明显，所有人都看到了差异H幽门胃炎患者维持在同类比较的情况下。Cag和Vac致病性H幽门似乎并不是解释两个人群之间胃炎差异的决定性因素。
胃癌风险评分H幽门积极的病人
为了进一步探索组织学数据，我们使用了Meining和同事所描述的先前验证过的胃癌风险评分。15他们比较了组织学证实的小早期胃癌患者的胃炎H幽门对照组感染H幽门十二指肠溃疡阳性且胃癌风险低的患者。他们的评分系统计算如下:
慢性炎症细胞浸润在体粘膜比在胃窦更明显，或均匀分布= 1点。
中性粒细胞的浸润(=悉尼系统中的“活性”)在体粘膜比在胃窦更明显，或均匀分布= 1点。
胃窦或语料库存在IM = 1点。
Meining的研究中，0分胃癌的预测值为0.166,1分胃癌的预测值为0.464,2分胃癌的预测值为0.791,3分胃癌的预测值为0.943。
45例英国患者和54例日本患者的组织学结果H幽门对感染情况进行分析(与原始研究一致)。
病理学家活检1和2(胃窦)的慢性炎症评分总和与活检4和5(体)的评分比较。同样的方法被用在体和窦的活动。最后，两位病理学家报告的腔内或体内IM均被注意到。再次，两位病理学家的结果被加在一起，这个值被用来建立癌症风险评分。
对比累计得分(表9⇓)中，得分为3的日本患者明显多于英国患者，得分为0的英国患者多于日本患者。两组患者中1分和2分的患者比例相似。
讨论
我们相信这是第一项前瞻性比较两个来自胃癌发病率显著不同国家的匹配人群组织学的研究。筛选过程排除了宏观病理如癌症、消化性溃疡和反流性食管炎的患者。只有那些有“功能性”消化不良症状的患者被评估，该方案确保了相似的年龄队列。
该研究的主要弱点是，由于两国文化、语言和寻求健康行为的差异，消化不良症状并不相同。然而，严格遵守纳入和排除标准本应将这种影响降至最低;特别地，我们确保国家癌症中心的病人是来检查单纯的消化不良，而不是可能的恶性肿瘤。事实也证明，要让两位病理学家对他们所检查的材料的来源“盲目”是不可能的。kappa统计数据普遍良好，唯一的例外是年轻患者的胃窦萎缩;然而，前庭萎缩以前被认为是一个难以评估的特征。16这项研究的另一个弱点是，我们无法直接比较两国之间的社会阶层，因为日本不存在社会评估体系。也不认为可以从日本患者那里获得准确的饮食历史。
胃炎的病因主要是胃炎H幽门感染。由于组织学检查结果，其他病因不太可能，而且排除了近期服用非甾体抗炎药的患者。没有患者有自身免疫性胃炎的组织学特征(这种情况在日本非常罕见)，但顶膜细胞抗体没有检查。
由于这是一个横断面分析，我们必须记住感染的年龄H幽门(被认为是在童年)是不知道的。患者的感染率和年龄是决定未来组织学变化的重要因素。
两组胃炎患病率的差异(12.5%)低于预期，这反映了两组胃炎患病率的意外相似H幽门感染率。这一发现与日本人口感染率的下降是一致的。我们的结果显示，日本胃炎在组织学上更为严重，出现在更早的年龄，更有可能是主体型或阵胃炎。有三种可能的解释可以解释两个种群之间的差异:宿主的遗传结构、感染有机体的基因型和环境。
炎症的严重程度
细胞因子的产生在很大程度上与宿主的炎症反应有关H幽门是由基因决定的。白介素(IL) 1β和肿瘤坏死因子α (TNF-α)是促炎细胞因子，也抑制酸的产生。控制这些细胞因子产生的基因多态性与IL-1β和TNF-α产生的不同水平有关，并与胃癌、慢性萎缩性胃炎、IM和胃溃疡的风险增加有关。5，17 -，19
细菌因素也很重要。拥有Cag相关的致病性岛导致CagA蛋白的产生20.并且与胃炎的严重程度增加有关消化性溃疡和胃癌的发病率增加。21 -，24空泡毒素VacA的产生及其基因型VacA基因，也与增加的致病性有关。25
另一个可能影响胃炎严重程度的环境因素是饮食。长期以来，人们一直认为饮食是非贲门癌的病因，硝酸盐和盐的摄入都与此有关，1，2，26而维生素A、C和E等抗氧化剂可能具有保护作用。27日本饮食的含盐量高于标准的西方饮食，动物模型显示，高盐饮食会导致急性胃炎。28
胃炎的模式
胃粘膜定植的模式H幽门似乎是由酸分泌控制的。虽然H幽门对低pH值的耐受性要比大多数细菌强得多，因此它不能在产酸量高的地区繁殖。低酸输出允许炎症扩散到胃体，导致进一步减少酸的生产。29酸的分泌与身高和体重直接相关，这决定了瘦体重。30.
最大胃酸分泌在个体间差异很大，有可能是体质较低的胃酸分泌患者更有可能发展成肌体为主或胃炎。产酸水平的不同可能解释两个人群胃炎的不同模式吗?日本受试者的顶骨细胞体积可能较小，但还没有进行直接的酸分泌比较。远东地区患者胃酸分泌较低的证据是在中国和苏格兰人群(包括正常和十二指肠溃疡受试者)的比较中发现的。苏格兰正常人和十二指肠溃疡患者的胃酸排出量较高，当结果根据体重进行校正时，差异保持不变。31后一项研究早于H幽门所以相对感染率是未知的。然而，数据表明，不同人群产酸水平的差异可能解释了我们的发现。
萎缩、肠化生的作用H幽门
在日本患者中，萎缩比英国患者更严重。在中老年人群中，差异最大。肠化生在日本老年患者中更为明显。即使是由相似的致病性菌株引起的胃炎(关于CagA和VacA)，也保持了差异，但还有其他的毒力因素我们没有控制。
老年日本人的萎缩程度更严重H幽门组织学阴性，而几乎没有在英国同行。血清学结果提示日本老年患者有萎缩/IM但没有组织学证据H幽门可能在过去感染过CagA有机体，但已经清除了感染，留下了后遗症，如别处所述。32
癌症的风险
由于体萎缩和IM是Correa胃炎-化生-发育不良-癌序列的关键步骤，5两个人群之间的差异表明日本胃炎具有“恶性前”模式，与他们增加的癌症风险相一致。致癌因素或将平衡转向非典型增生和癌的因素还不完全清楚，但在次氯氢或氯氢胃中，粪便型细菌增殖，致癌的n-亚硝基化合物可能由细菌代谢的饮食硝酸盐或来自内源性转化硝酸盐的亚硝酸盐产生。5，33
的模式H幽门日本人的胃炎主要是胃窦炎或胃窦炎。相反，英国患者的胃窦优势模式倾向于维持，甚至增加体壁细胞产生的酸。在德国人群中已经证实了IM和慢性炎症的主体主导模式和多态性活性在确定癌症风险方面的重要性。15我们应用了相同的评分系统，这是首次表明这些因素适用于两个胃癌发病率差异很大的人群的研究。
总结
该研究证实，在年龄和症状相匹配的患者中，日本受试者的胃炎确实比英国受试者更严重，更以胃炎为主。这可能是日本胃癌风险增加的原因。
参考文献
脚注
2006年4月7日首次在网上发布
该研究得到了阿斯利康制药公司、利兹医院病理部门研究基金和大和基金会的支持。
利益冲突:没有声明。