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来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
UC疾病的组织学活动性具有预后价值。1
国际上需要一个经过验证、反应迅速和一致的评分系统。
目前还不存在这样的评分系统。
新的发现是什么?
建立并验证了一个简单的三描述符评分系统来评估UC中的组织学疾病活动。
Nancy指数显示了良好的观察者内部和观察者之间的可靠性。
Nancy指数显示出良好的响应能力。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
南希指数有潜力成为临床实践和临床试验的通用工具。
简介
UC表现为持续的结肠粘膜炎症，始于直肠并向近端延伸。2 - 4越来越多的证据表明，UC的组织学愈合与更好的临床结果相关。1，5，6它可能代表UC的最终治疗目标。7，8在临床实践和临床试验中，疾病活动性和严重程度的评估对UC患者设计最佳治疗策略和随访很重要。9 - 11至少有22个评估组织疾病活动性的指标已经制定出来，但没有一个得到充分验证。5，12 - 15它们结合了慢性和急性变化，以及上皮和炎症特征。16粘膜炎症通常通过一个量表来分级，该量表由被认为在表征疾病活动性方面很敏感的不同特征组成。17，18UC组织学评估最常用的两个指标是Riley指数和Geboes指数。5，13莱利指数评估了6个特征，每个特征都是在4分制的量表上进行主观评分，并被赋予相同的权重，因此它的操作特征没有被检验。Geboes指数包括五个特征，是最有效的(观察者间变化率0.59-0.70，表明三个病理学专家之间有中等到良好的可靠性)，但没有被设计成对变化作出反应。其他的指数已经被开发出来等15和古普塔等14术语“活性”指的是中性粒细胞浸润到隐窝上皮，但没有经过正式的验证过程，所以它们的操作特性仍然知之甚少。19尽管如此，我们已经证明了这些指数之间的相关性很强。20.
我们的目的是开发并正式验证UC疾病活动性组织学评估的新指标，并评估其反应性。
方法
阶段1:Nancy指数的开发
第一步是通过回顾性研究创建一个索引。在UC疾病活动性组织学评估缺乏黄金标准参考点的情况下，我们使用了全局视觉评估(GVE)。20.，21GVE使用了一个10分的视觉模拟量表，从0(最低活动量)到10(最大活动量)。候选组织项目的选择是基于初步研究了五种广泛使用的UC组织活性指数(Geboes指数、Riley指数、Gramlich指数、Gupta指数和GVE)的读者内部和读者之间的变异。20.选择读者内信度和读者间信度(κ值>0.6)较高的已定义项目:22这些项目是“慢性炎症浸润”，“上皮中性粒细胞”，“溃疡”，“急性炎症细胞浸润”，“黏液蛋白损耗”和“固有层中性粒细胞”。根据专家意见和文献综述，还选择了另外两个项目:基底浆细胞增多症和锯齿状结构异常(表1)．
本研究检查了2012年Nancy IBD队列中前60例确诊为UC的结肠镜或直乙状结肠镜患者的活检。对2003年至2014年期间在南希大学医院进行的这60名患者的200例活检进行了分析。
200个活检标本由一位病理学家(AM-B)评分。首先，对200个活检标本进行GVE评分。在第二次测试中，对八项内容进行评分，并使用一组拉丁方格随机排列阅读顺序。然后构建了Nancy索引，该索引最好地代表了GVE，包含了可以测试阅读器内可靠性的八个项目的一个子集。
第二阶段:Nancy组织学指标的验证
可靠性和测量误差
为了分析阅读器内信度，病理学家AM-B进行了第二次单独阅读，对构成Nancy指数的项目子集进行评分。从200个活检标本中选择100个活检标本，采用简单随机抽样的方法，对第一次读数进行盲评分。为了优化内存消除，两次读取之间已经间隔了两个月。
来自100例UC患者的100个匿名活检标本(收集于2009年至2014年)构成了验证队列。所有活检标本均来自兰斯大学医院病理实验室。在这一阶段，由来自三个法国中心的三位病理学家对构成Nancy指数和GVE的项目进行评分:CB- r(兰斯大学医院中心(CHU))、CB(南希医院中心(CHU)和VC(南法兰西医院中心，corbel - essonnes)。为了确保活检标本的组织学评估的同质性，中心病理学家(AM-B)和其他三位病理学家之间开始了培训，包括远程会议、介绍和描述所有组织学参数。Nancy指数和Geboes指数的评分顺序是用一组拉丁方格随机排列的。在第二次试验中，对GVE进行了盲目评分。病理学家从构成Nancy组织学指数的组织学特征独立评估了GVE。GVE评估与其他组织学标准之间的时间间隔至少为1个月。
响应性
对30例UC患者进行回顾性分析，这些患者在连续两次内镜检查中进行粘膜活检，结果显示两次活检中病变的组织活性发生变化。组织学活动性疾病的改变由连续两次内镜检查确定，根据Geboes转换至少有1点的差异9。23中心病理学家(AM-B)对来自这30例患者的60个匿名活检标本进行了Nancy指数评分。活检的阅读顺序是随机的。第三次，GVE被盲目评分。
开发阶段的统计数据
GVE与每个项目之间的关联首先使用多元线性回归进行调查。项目被认为是分类变量，以便每个级别对每个项目的贡献可以分别探讨。每个有k个级别的项目首先转换为k-1个二进制变量，以较低的级别作为参考。这些双变量分析的结果表示为每个水平的回归系数，对应于响应变量相对于参考水平的平均变化。通过绘制最小二乘均值和检验残差图来评估二元模型的适用性。对于每个项目，用调整后的R平方来评估拟合优度。对双变量分析(全模型)中p值<0.1的所有项目进行多元线性回归。然后在p=0.05水平下，使用逆向选择的多元线性回归简化完整模型。所选模型的稳定性采用自举重采样法进行了1000次重复的研究。24Bootstrap重采样是一种为多变量分析生成初始数据集副本的方法。如果在这1000个分析中至少有70%选择了单个项目，则该项目将保留在最终模型中。当bootstrap过程至少选择了一种模态时，简化预测模型保留相应的分类变量。采用所选项目进行多元线性回归。计算调整后的R方。由多元线性回归的系数得到南希指数。模型的简化分为两步:(1)将多元线性回归的回归系数四舍五入到最接近的整数;(2)根据临床相关性对部分水平进行汇总。
利用Pearson相关系数研究了Nancy指数与GVE之间的关系;系数>0.8表示相关性强。
样本量论证作为在线补充材料呈现。
验证阶段的统计信息
根据《基于共识的健康测量仪器选择标准》(COSMIN)核对表，25得分的验证在三个质量领域:信度、结构效度和响应性。根据COSMIN的推荐，25每个步骤的样本量论证作为在线补充材料。
可靠性
Intrareader可靠性根据100个活检标本的重复读数进行评估，并计算类内相关系数(ICC)。基于使用限制性似然方法的单向随机效应模型，对Nancy指数和每个项目的ICCs进行了估计，因为所得的ICC可能被视为可靠性的最一般统计数据。26Inter-reader可靠性的指数及其组成项目，由国际商会进行评估。利用受限似然法建立双向随机效应模型，对这些ICCs进行估计。采用2000个重复的聚类自举方法生成相关的双面95% CI。根据兰迪斯和科赫提出的术语，22类内相关系数0.6-0.8表示相当可靠，0.8-1.0几乎是完全可靠。提出了个别项目和Nancy指数的测量误差(残差)和方差分量，以便解释ICC个别分量的影响。Geboes分数通过等级转换为一个从0到30的连续参数，并根据Geboes分数的等级计算ICC。
为内部一致性COSMIN推荐的，25用偏相关系数计算整体南茜指数和每次删除一项的指数的Cronbach's系数α，以评价南茜指数的内部一致性。Nunally和伯恩斯坦27建议0.70为可接受的信度系数;较小的可靠性系数被认为是不充分的。
建构效度
对于每个读者，通过计算COSMIN推荐的Pearson相关系数来评估Nancy指数与GVE或Geboes得分之间的关系。25这一分析是在Geboes评分的排名上进行的。在这个分析中，考虑了实验次数最多(服务时间最长的病理学家)的读者的GVE和Geboes评分。
响应性
根据Geboes指数、Nancy指数和GVE的平均值和标准差来描述两次活检的指标差异。根据COSMIN,25利用Pearson相关系数研究Nancy指数变化与其他指数(GVE和Geboes指数)变化的关系，并利用Fisher z变换计算95% CI。对于这个分析，Geboes分数被转换成一个从0到30的连续参数。
所有分析均使用SAS软件V.9.3 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)进行。显著性水平设为0.05。
结果
第1阶段:南希组织指数发展阶段
我们回顾了来自60例UC患者的200个活检标本。GVE的平均(95% CI)为4.66(4.23 ~ 5.09)。根据10分制的视觉模拟量表对每一项目和每一级别进行描述，如下所示图1．一些项目(锯齿状结构异常、慢性炎症浸润、急性炎症细胞浸润、溃疡或固有层中性粒细胞的存在)似乎能区分GVE，而其他项目(基础浆细胞增多、黏液蛋白缺失和上皮中性粒细胞)仅能区分较低水平的GVE。
全球视觉评估(GVE)的95% CI描述，根据每个项目和每个水平的10点视觉模拟量表，显示慢性炎症浸润、急性炎症细胞浸润、溃疡或中性粒细胞的存在似乎提供了对GVE的区分，而其他(“基础浆细胞增多症”、“黏液蛋白缺失”和“上皮中性粒细胞”)仅能区分较低水平的GVE。
南希组织学指标的建立
双变量分析表明，所有8个候选项目都可预测GVE。每个项目的每个级别的预测平均GVE和SD在表2．溃疡的存在对应于平均GVE增加5.31 (SE: 0.35)。轻度但明显的慢性炎症浸润增加对应于GVE的平均增加1.19(0.52)，而明显的慢性炎症浸润增加对应于平均增加7.31(0.50)。
经过逆向选择和bootstrap验证后，选择了三个项目(表2):慢性炎症浸润，急性炎症细胞浸润及溃疡。
从这个多变量分析的结果中，回归系数被四舍五入到最接近的整数，以简化得分。两个较高水平的慢性炎症浸润被四舍五入到3，并集中在一个水平。
对于每个预测严重程度的值(GVE范围为0-9)，组成简化索引的三个项目的级别表示在表3．预测的全局熵是有序的，包含从0到9的8个秩。GVE的某些值在这个索引中是不可能的。例如，不能观察到GVE为2，因为没有慢性炎症浸润就不能观察到轻度急性炎症细胞浸润，或者没有慢性炎症浸润和急性炎症细胞浸润就不能观察到溃疡。基于临床相关性的最终简化是通过汇集一些级别来实现0-4 (表3)．
GVE与Nancy指数的相关系数为0.961(0.948 ~ 0.970)。
图2南茜指数分为五个等级。活检标本中存在溃疡对应于严重活动性疾病(根据Nancy指数为4级)。如果活检标本上没有溃疡，则评估急性炎症细胞浸润(中性粒细胞的存在):中度或重度急性炎症细胞浸润对应3级“中度活动性疾病”，而轻度急性炎症细胞浸润对应2级“轻度活动性疾病”。如果没有急性炎症细胞浸润，则对慢性炎症浸润(淋巴细胞和浆细胞)进行评估:活检标本显示中度或明显慢性炎症浸润，对应1级“显示中度或明显慢性急性炎症浸润”，活检显示轻度或无慢性炎症浸润，对应0级“无明显组织学疾病”。
由三个组织学项目组成的Nancy组织指数算法，可对UC的组织疾病活动度进行5级分类。
阶段2:Nancy索引的验证
GVE、Geboes指数和Nancy指数都没有遗漏数据。
可靠性
对于100例随机选择的活检，阅读器内可靠性的ICC值为0.880(0.816至0.924)。单个项和Nancy索引的内部阅读器可靠性报告在表4．
来自三个不同中心的三位病理学家对100名UC患者的100个活检标本进行了Nancy指数和GVE的三项评分。没有丢失的数据。读者之间的可靠性总结在表4．Nancy指数表现出非常好的观察者间信度(ICC=0.865(0.813 ~ 0.998))。“溃疡”一项的信度最高(几乎完美或非常好)(ICC=0.865(0.750比1))。对于“慢性炎症细胞”(ICC=0.750(0.643到1))和“急性炎症细胞”(ICC=0.772(0.704到0.940)，获得了良好的评分者间信度。
在检查了GVE (ICC=0.839(0.770 ~ 0.888))和Geboes评分(ICC=0.847(0.781 ~ 0.894))的读者间信度后，选择了最有经验的读者(读者3)的GVE和Geboes评分。
读者3的Nancy指数Cronbach's系数α为0.861。每次删除一个项目表明，每个项目对Nancy指数有积极贡献(溃疡，0.886;急性炎性浸润，0.775;慢性炎性浸润:0.879)。
用读者3的GVE与每位读者的Nancy指数之间的相关性来考察结构效度与假设检验的关系。每个阅读器的相关性都非常强(阅读器1的相关系数为0.876(0.819至0.914)，阅读器2的相关系数为0.819(0.739至0.873)，阅读器3的相关系数为0.874(0.816至0.913))。
读者3的Geboes评分与Nancy指数之间的相关性也很强(读者1的相关系数为0.899(0.853 ~ 0.931)，读者2的相关系数为0.843(0.773 ~ 0.891)，读者3的相关系数为0.939(0.909 ~ 0.958))。
响应性
两组来自30例UC患者的30个活检标本在两个不同的时间点被回顾。两次活检之间的中位数时间为451天(范围为41-1169天)。GVE、Geboes指数和Nancy指数均无缺失数据。根据Geboes转换率，所有患者两次活检之间至少有1点的差异。Nancy指数的平均变化(SD)为−2.53 (1.10)，GVE指数为−4.83 (2.13)，Geboes指数为−15.86(7.26)。Nancy指数变化与GVE变化之间的Pearson相关系数为0.886(0.766 ~ 0.943)。Nancy指数变化与Geboes指数变化的Pearson相关系数为0.910(0.813 ~ 0.955)。
讨论
UC患者的组织学愈合已成为主要的治疗目标。23，28，29在12个月的随访中，急性炎症指标与结肠炎复发风险增加2 - 3倍相关5基础浆细胞增多预示黏膜完全愈合患者UC临床复发。6然而，在组织疾病活动性的评估能够被评价并最终被接受为临床研究或临床实践中的有用指标之前，需要一种经过验证的仪器来测量组织疾病活动性。
我们已经开发了第一个用于评估UC组织疾病活动性的有效指标，即南希组织指数。Geboes指数最常用于UC的组织学疾病评估。8，22我们的目标是制定一个指数，包括解释大多数疾病活动的项目。这是迄今为止被用于开发所有被认为是IBD试验金标准的验证指标的方法，如患者报告结果-2 (PRO2)和溃疡性结肠炎内镜严重程度指数(UCEIS)。南希指数的主要优点是它的简单和实用。
Nancy指数由三个组织学项目组成，定义了五个级别的疾病活动性:没有明显的组织学疾病(0级)、慢性炎症浸润但无急性炎症浸润(1级)、轻度活动性疾病(2级)、中度活动性疾病(3级)和严重活动性疾病(4级)(图2)．0级对应的是没有明显的组织学疾病。1级对应的是缺乏粘膜中性粒细胞，这是疾病活动的一个关键标志，即使可能存在中度或严重的慢性炎症。后三个等级对应文献中定义的活动性疾病。14，15在四个广泛使用的UC组织活性指标组成的项目中，三个组织学项目中的两个显示了最佳的观察者内部和观察者之间的可靠性。20.“Ulceration”显示出最佳的阅读器间可靠性(ICC=0.86，几乎完美)。溃疡的评估是通过有无溃疡来进行的，15与Geboes使用的溃疡分级相比et al。13赖利定义的急性炎症细胞浸润等,5显示了良好的可靠性(ICC=0.77)，尽管Riley将其分为四个等级似乎没有必要。我们的研究发现三个等级(无、轻度、中度到重度)就足够了。通过中性粒细胞的位置来定义急性炎症，13使疾病活动评估复杂化。第三项“慢性炎症浸润”，由Geboes定义，包括评估浆细胞。尽管慢性炎症在定义上不是疾病活动性的组织学标准，Bessissow等6显示基础浆细胞增多(p=0.007)预示着疾病复发。Mosli等29显示Geboes定义的慢性炎症浸润的检测获得了最大的阅读器内和阅读器间ICC，而基础浆细胞增多的ICC最低。在现有指标的发展中，我们证明了评分基础浆细胞增多并不能提高该指标的敏感性。
Nancy索引的主要优点是它非常好的观察者内部和观察者之间的可靠性，它的简单和易于使用。由三个中心的不同病理学家进行了测试。这三种组织学标准对病理学家来说很容易评估，其技术优势是活检标本的良好定向不是评估标准的必要条件。
最后，我们展示了检测变化的良好结果。即将进行的研究将定义这种经过验证的系统评分在评估UC预后方面的预测价值，并将其与内镜评分相关联。现已在临床实践和临床试验中使用组织活性评估的经过验证的指标。
参考文献
补充材料
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补充数据
这个网络仅文件已由BMJ出版集团从作者提供的电子文件生产(s)，并没有编辑的内容。
- 数据补充1——在线补充
脚注
JS和CB-R贡献相同。
贡献者AM-B，数据的研究、分析和解释，稿件的起草;CB、VC、CB- r研究;JS，数据分析解读，稿件撰写;M-DD和GC，数据收集;SD, WR, SS，对数据的解释和对稿件智力内容的批判性审查;ST，数据的解释和稿件的起草;LP-B，研究的构思与设计，数据的分析，稿件的起草，研究的监督。
相互竞争的利益没有宣布。
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