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摘要
背景和目的:幽门螺杆菌感染和胃萎缩都是胃癌的危险因素。我们旨在阐明胃癌发展的自然历史H幽门感染和胃萎缩状况。
对象和方法:一项大规模健康评估方案的9293名参与者是本前瞻性队列研究的候选对象:6983名受试者重新参加了随访方案。根据最初内镜检查时的血清学状况将受试者分为四组。A组(n = 3324)胃蛋白酶原正常，阴性H幽门抗体;B组(n = 2134)胃蛋白酶原正常，胃蛋白酶原阳性H幽门抗体;C组(n = 1082)“萎缩性”胃蛋白酶原阳性H幽门抗体;D组(n = 443)“萎缩性”胃蛋白酶原阴性H幽门抗体胃癌的发病率通过每年的内镜检查来确定。
结果:平均随访时间为4.7年，平均内镜检查次数为5.1次。A、B、C、D组胃癌年发病率分别为0.04%(95%可信区间0.02 ~ 0.09)、0.06%(0.03 ~ 0.13)、0.35%(0.23 ~ 0.57)、0.60%(0.34 ~ 1.05)。与A组比较，B、C、D组的危险比分别为1.1 (95% CI 0.4 ~ 3.4)、6.0(2.4 ~ 14.5)和8.2(3.2 ~ 21.5)。多变量分析显示，年龄、性别和“群体”是独立的贵重物品。
结论:血清胃蛋白酶原与抗胃蛋白酶原的结合H幽门抗体是胃癌发生发展的良好预测指标。
- 胃癌
- 幽门螺杆菌
- 胃蛋白酶原
- 内窥镜检查
- 筛选
来自Altmetric.com的统计
的致病作用幽门螺杆菌在大量的流行病学研究中都有关于胃癌的记录1 -5以及基础研究调查。6 -9在早期的流行病学研究中H幽门抗体作为感染的标志，各种风险比H幽门胃癌感染的报告，范围从0到10或以上。1 -3.10 -16
最近，植村的一项后续研究等胃癌只发生在感染H幽门使用全套诊断测试时H幽门感染。5他们还在同一项研究中报告，患有严重胃萎缩、体突出性胃炎或肠化生的受试者患胃癌的风险增加。5
在我们之前的横断面研究中，我们也证实了胃萎缩状态是癌症发展的必要条件。17在该研究中，胃萎缩是通过血清胃蛋白酶原水平来估计的，这是在血清样本中测定的。17胃蛋白酶的两种主要前体胃蛋白酶原I和II都是由胃的主细胞和黏液颈细胞产生的。18，19胃蛋白酶原II也由幽门腺细胞产生。主要细胞被幽门腺所取代，导致胃蛋白酶原I在胃萎缩时减少。然而，胃蛋白酶原II的减少是最小的。因此，低血清胃蛋白酶原I和低胃蛋白酶原I/II比值被认为是胃萎缩的血清学标记物。20 -22
血清胃蛋白酶原和H幽门在横断面环境中，抗体可作为胃癌患病率的有用标记物。17这种方式比那些使用内窥镜更简单和更少的侵入性，因此适合广大的人群。基于这一前提，我们在没有任何特定症状的健康检查项目参与者中进行了目前的前瞻性研究。我们的目的是估计胃癌在一般人群中的发病率。的作用H幽门根据这些血清学标记来评估癌症发展过程中的感染和胃萎缩。
方法
招生
1995年3月至1997年2月，在Kameda总医院和Makuhari诊所举办的健康检查方案中，连续登记了接受上消化道内窥镜检查的参与者。从每个受试者中提取血液样本。排除有胃癌、消化性溃疡或既往胃切除术史的患者，共有9293名受试者被纳入本研究。其中一些受试者在之前的横断面研究中进行了分析。17质子泵抑制剂或H2在检查前一个月内没有开阻滞剂。没有人接受根除治疗H幽门．鼓励患者每年进行内镜检查，以检查胃癌的发展，6983人在观察期间再次进行内镜随访计划。本研究对这些参与者的数据进行分析。
该议定书得到了各机构伦理委员会的批准，并根据《赫尔辛基宣言》取得了每个受试者的知情同意。
血清H幽门抗体
血清抗H幽门抗体测定采用商用ELISA试剂盒(GAP-IgG试剂盒;Biomerica Inc.，加州，美国)。血清阳性的H幽门根据制造商的协议，用光密度值定义抗体。敏感性和特异性H幽门与特异性培养结果相比，日本人的感染率分别为95%和83%。23
血清胃蛋白酶原水平
血清胃蛋白酶原测定采用商业RIA试剂盒(胃蛋白酶原I/II RIA珠试剂盒;日本东京Dainabot株式会社)。Miki和同事提出，当同时满足血清胃蛋白酶原I水平⩽70 ng/ml和胃蛋白酶原I/II比值(血清胃蛋白酶原I (ng/ml)/血清胃蛋白酶原II (ng/ml))⩽3.0的标准时，将血清胃蛋白酶原状态定义为“萎缩”。22其他病例均为“正常”。在日本，与组织学相比，萎缩性胃炎的敏感性为70.5%，特异性为97.0%。24这些标准在日本已广泛应用于胃癌的大规模筛查。17日,22，24
分类的反H幽门抗体和血清胃蛋白酶原状态
研究对象根据血清胃蛋白酶原状态和胃蛋白酶原水平分为四组H幽门登记时的抗体状态。A组胃蛋白酶原正常，阴性H幽门抗体B组胃蛋白酶原“正常”，阳性H幽门抗体C组“萎缩性”胃蛋白酶原阳性H幽门抗体D组胃蛋白酶原“萎缩性”，阴性H幽门抗体
内窥镜和临床病理检查
使用电子全内窥镜(XQ200或P230型;奥林巴斯，东京，日本)，仔细观察十二指肠的球部，整个胃和食道。经验丰富的内窥镜医生在不了解研究对象血清学数据的情况下进行每次检查。胃癌的组织病理学评估采用手术切除或内镜活检的样本，根据Lauren的分类分为肠型或弥散型。25根据位置将样本分为心脏或非心脏。
统计分析
所有统计分析均使用SAS软件(SAS Institute Inc.， North Carolina, USA)进行。平均年龄差异采用方差分析(ANOVA)， Fisher校正。采用Kruskal-Wallis检验及Bonferroni校正评价性别分布差异。采用Kaplan-Meier法计算胃癌发生率。采用Cox比例危险回归法评估胃癌的独立危险因素。双侧p值小于0.05被认为有统计学意义。
结果
研究对象的基线特征
表1总结了研究对象的基线临床特征。在6983名受试者中，3324名(47.6%)被归为A组，2134名(30.6%)归为B组，1082名(15.5%)归为C组，443名(6.3%)归为d组。每名受试者在4.7(0.04)年的随访期间进行5.1次(0.05次)内镜检查。
胃癌发展
在分析的6983名受试者中，43人(37名男性和6名女性)在随访期间发生胃癌。按人-年法计算，胃癌发展的年发病率为0.13%(95%置信区间(CI) 0.10%-0.18%)。胃癌的组织病理学特征为肠道34例，弥漫性9例。2例累及胃贲门。除1例侵犯固有肌层(B组)外，其余肿瘤均位于粘膜下层。23例行内镜切除，20例行外科手术。这些人在2004年8月都还活着。
胃蛋白酶原抗体与胃癌发展的关系
43例胃癌中，A组7例，B组6例，C组18例，D组12例。A、B、C、D组的年发病率分别为0.04% (95% CI 0.02% ~ 0.09%)、0.06%(0.03% ~ 0.13%)、0.36%(0.23% ~ 0.57%)、0.60%(0.34% ~ 1.05%)。按组分层，Kaplan-Meier分析的胃癌累积发病率如图1所示。C、D组胃癌发病率明显高于a、B组(图1)。胃癌组织病理学特征见表2。2例发生在胃贲门，41例发生在其他部位。两种心脏肿瘤均发生在a组。相比之下，两组与癌症的组织病理学分化之间没有发现关联。
按胃蛋白酶原状态和胃蛋白酶原状态分类的胃癌发展比例Kaplan-Meier分析幽门螺杆菌抗体(A-D组，详见正文)。在随访期间，3324例A组患者中有7例(0.2%)发生胃癌，2134例B组患者中有6例(0.3%)发生胃癌，1082例C组患者中有18例(1.7%)发生胃癌，443例D组患者中有12例(2.7%)发生胃癌(p<0.0001, log秩检验)。
胃癌的危险因素及超高危险人群的建立
Cox比例风险模型显示，年龄、性别和“群体”是独立的危险因素(表3)。与A组相比，风险比(95% CI)为1.1 (0.4-3.4;p = 0.81)， B组6.0 (2.4-14.5;p<0.0001)， 8.2 (3.2-21.5;p<0.0001)。
按年龄、性别和“组”分层的胃癌发病率如图2所示。D组60岁以上男性年发病率最高，为1.8% (95% CI 0.81% ~ 3.82%)。A组和B组同年龄组发病率较低，均低于0.5% /年。
胃癌的发病率按年龄、性别和血清学状况分层。D组60岁以上受试者的年发病率最高，男性为1.8%，女性为1.5%。A组和B组同年龄组发病率较低，均低于0.5% /年。惠普ab,幽门螺杆菌抗体
讨论
胃癌是世界上第二大(男性)和第四大(女性)致命的恶性肿瘤原因。26它仍然是许多国家最常见的恶性肿瘤。27H幽门已经被确定为胃癌的确切致癌物。28然而，报告中这种关联的程度各不相同，特别是在患有胃癌高患病率的东方国家。10日,12 -15Uemura等从他们的随访研究结果中声称所有的胃癌都是由患有H幽门感染的风险与胃萎缩状态的诱导高度相关H幽门．5研究结果对认识和预防胃癌的发生具有划时代的意义。然而，他们的研究结果是基于住院的胃肠疾病患者，以及其他后续研究。29，30.它应该在其他环境下进行验证，特别是在普通人群中。
我们是第一个使用血清胃蛋白酶原和抗胃蛋白酶原的大规模前瞻性随访研究H幽门在一般人群中估计胃癌发病率的抗体。我们的研究对象是一个普通健康检查项目的连续参与者，这是在日本非常常见的活动。17日,22，24日,31参与者没有症状，患有消化性溃疡或胃癌的患者被排除在队列之外，因为他们正在接受胃酸抑制等治疗，H幽门消灭,或者手术。我们的研究对象很可能代表了健康的日本人口，比住院患者的偏见更少。此外，从内镜检查的平均次数可以看出，各组胃癌发展密切且均匀。因此，胃癌的发展可以准确检测，以最小的延迟或畸变。毫无疑问，目前的研究将准确估计一般人群中胃癌的发病率。
本研究采用血清学标记物检测胃萎缩状态H幽门．受试者按H幽门抗体和胃蛋白酶原状态分为A、B、C、d组H幽门而正常胃蛋白酶原正常)则认为无H幽门感染，而其他组感染H幽门．正如我们在之前的研究中讨论的那样，我们认为D组胃萎缩最严重的原因是H幽门感染，尽管是阴性的H幽门抗体17胃蛋白酶原水平提示D组胃萎缩最严重。4，20.32人们普遍认为H幽门在这种情况下，负担会显著减少，33而且H幽门抗体自然就消失了。34事实上，我们来自本研究同一队列的初步数据显示，在B组和C组中，胃萎缩和血清胃蛋白酶原减少的进展小但显著，间隔8年，导致一些患者的组进展。35
在本研究中，在分析的6983名受试者中，43人在随访期间发生胃癌。A-D组的年发病率按此顺序稳步上升。我们的结果与植村的一致等，不考虑研究人群和诊断方法的差异H幽门．5此外，我们还可以确定胃癌发生的超高危险组(D组)。D组占60岁以上受试者的25.7%，该组中男性和女性的胃癌发生率分别为1.8%/年和1.5%/年。相比之下，B组(H幽门阳性和胃蛋白酶原正常)显示与A组相同的低风险H幽门感染。大约58%的人H幽门在至少5年内，感染的风险可以被视为可以忽略不计。
就组织病理学特征而言，一直被怀疑与贲门癌关系不大H幽门，2，16均发生在a组。肠型和弥漫性胃癌与H幽门感染，正如之前的研究报道的那样。12日,16
在本研究中，内镜随访发现的所有胃癌都是可切除的，大多数有望治愈。虽然还需要更长的观察来证实，但对于高危组的受试者，近距离的内镜随访是有价值的。此外,消灭H幽门可能建议在人群中，即使是在低风险人群中感染H幽门如果假定胃萎缩稳步进展，则为阴性。
总之，我们前瞻性地观察了日本普通人群胃癌发展的自然过程。我们发现H幽门抗体和血清胃蛋白酶原是胃癌发生发展的良好预测指标。胃癌的发生有增加的趋势H幽门感染。我们相信这项研究为未来的胃癌预防研究提供了明确的基线数据。
参考文献
脚注
利益冲突:没有声明。
该研究的部分内容在2003年5月20日佛罗里达州奥兰多举行的美国胃肠病学协会年会上的研究论坛上发表。
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