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摘要目的:嗜酸性食管炎(EoO)是一种临床病理的条件定义为质子泵inhibitor-refractory食管症状结合食管的嗜酸性粒细胞。mepolizumab的药效学作用(一个人性化anti-interleukin-5单克隆抗体)在EoO评估。
方法:11成人活跃EoO(> 20峰值嗜酸性粒细胞数量/高功率字段(高通滤波器)和吞咽困难)是随机到750毫克的mepolizumab (n = 5)或安慰剂(n = 6)和接收两个静脉输液,1周。那些没有完全缓解(< 5峰嗜酸性粒细胞数量/高通滤波器)8周后收到另外两个剂量4周,1500毫克mepolizumab或安慰剂。mepolizumab是临床评估的影响,使用内窥镜、组织学检查和通过血液和组织生物标志物。
结果:作为评估免疫荧光,显著减少意味着食管的嗜酸性粒细胞(p = 0.03)的mepolizumab组与安慰剂组相比(−54%)(−5%)4周后开始治疗。没有进一步减少嗜酸性粒细胞数量在应对两个额外的输液观察两组。Mepolizumab tenascin C (p = 0.033),减少转化生长因子β1 (p = 0.05)表达在食管上皮细胞层13周后开始治疗。临床上,有限的改善症状,尽管这一趋势是4 - 13周后开始mepolizumab治疗。Mepolizumab耐受性良好。
结论:Mepolizumab显著减少嗜酸性粒细胞数量EoO成人患者的食管组织活跃,和分子的表达变化与食管改造正好相反。最小的临床改善得以实现的子群EoO患者。Mepolizumab有一个可接受的安全性,即使在高1500毫克剂量水平。
试验注册号码:NCT00274703
来自Altmetric.com的统计
嗜酸性食管炎(EoO)是一种新兴疾病发病率不断增加。123它代表了一种慢性炎症性疾病与缩小或食管狭窄。4EoO和gastro-oesophageal反流病(GORD)可能有共同的临床特征,但在EoO症状和体征不应对质子泵抑制剂(ppi)。此外,可以区别于GORD EoO更突出的嗜酸性粒细胞食管(> 20嗜酸性粒细胞数量峰值/高功率领域(高通滤波器)),往往会影响整个食道。45成人EoO被认为是辅助T 2 (Th2)类型的过敏疾病,6即高空过敏症发挥关键的致病作用。7在胃肠道炎症仅限于食管和不影响胃、小肠和结肠。6然而,EoO患者也可能受到额外的过敏性呼吸道疾病。7
EoO患者出现吞咽困难,食物返流和呕吐,以及胸部和上腹部疼痛。8研究分析成人EoO的自然历史表明,食管慢性炎症可能导致结构性变化,牙龈纤维化和黏膜弹性的丧失导致受损的功能。9在实验小鼠模型,它最近表明,食管的改造发展由于interleukin-5 (IL-5)全身的嗜酸性粒细胞。10因此,策略来减少嗜酸性食道内的炎症患者EoO似乎是有前途的。
今天,标准的建议药理EoO治疗主要包括全身和局部皮质激素治疗,尽管大多数发表的研究进行了的孩子。11121314151617然而,皮质类固醇治疗发生有限的类固醇依赖性,阻力和corticosteroid-inherent类固醇的副作用。11综上所述,尽管过去十年已经见证了EoO的识别作为一种新的疾病实体,有必要建立治疗这一疾病的选择,尤其是严重EoO患者糖皮质激素不能很好地反应。
Mepolizumab是一个完全人性化anti-IL-5单克隆抗体,在临床上已被证明是有益的病人患有嗜曙红细胞疾病,如hypereosinophilic综合症,18嗜酸性皮炎,19嗜酸性鼻窦疾病20.和嗜酸性哮喘。2122最近,mepolizumab管理四个成年患者EoO在开放标签试验和相关的治疗是一个令人印象深刻的减少食管的嗜酸性粒细胞和症状。23我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验mepolizumab EoO成人患者。我们的目的是评估这个抗体的影响食管的嗜酸性粒细胞和没有任何其他症状antieosinophil治疗。除了嗜酸性粒细胞,我们分析了其他几个食管发炎细胞和溶性因素,目前认为参与EoO发病机理。
材料和方法
病人
患者招募了2005年12月至2006年5月最后随访2007年3月之前完成一个在Olten胃肠病学诊所,瑞士。包括是18岁以上的病人患有活跃EoO历史的至少一个集吞咽困难每周开始前4周的研究药物和峰值食管的嗜酸性粒细胞> 20嗜酸性粒细胞/高通滤波器(嗜酸性粒细胞峰值密度)。所有病人都经历了对局部反应不足和/或系统性皮质类固醇治疗或复发的临床症状的历史撤军EoO治疗,并从瑞士EoO选择数据库,其中包括患者从瑞士德语部分∼500万居民。在招聘阶段的开始,这群包含共有218青少年和成人患者先前EoO证实诊断。每个病人都有记录的证据排除其他引起的食管炎和其他原因的食管或血液嗜伊红血球过多(即hypereosinophilic综合征、嗜酸性胃肠炎和寄生虫感染)。GORD被排除在所有的病人通过质子泵抑制剂预处理与标准剂量+ -内镜返流性疾病的迹象,以及pH监测(可选)。没有antieosinophil治疗(即全身或局部使用激素,肥大细胞稳定器,白三烯拮抗剂或免疫抑制剂)允许至少6周开始之前mepolizumab治疗。排除标准是任何条件的风险需要食管扩张过程中研究历史的季节性EoO症状的恶化将配合调查期间,活跃幽门螺杆菌感染和任何不稳定的医疗条件。也排除病人使用柱状细胞稳定器,白三烯受体拮抗剂或免疫抑制/免疫调节药物,这些历史的过敏反应之前的抗体治疗,或以往任何治疗anti-IL-5抗体或其他生物制药剂。女性患者被排除在外,如果怀孕或哺乳,或如果他们不采取适当的避孕措施。研究我/ GCP指南和伦理委员会批准的Kantonsspital Olten, Olten, Swissmedic监管局,瑞士伯尔尼。从所有的病人获得书面知情同意。
研究设计
这是一个随机、双盲、安慰剂对照研究评估的能力mepolizumab减少峰值< 5食管的嗜酸细胞增多症嗜酸性粒细胞/高通滤波器的组织学评估与活跃EoO成年人。符合条件的患者接受了身体检查和血液样本的筛选评估微分计算和其他测试消除排除标准。任何当前antieosinophil是停止治疗并对患者进行针对避免摄食习性的变化在整个研究期间。在筛选阶段,患者开始每日日记完成EoO症状。最后筛选阶段,持续至少4周,患者接受oesophagogastroduodenoscopy (OGD),和活检以及血液被基线评估。患者符合入选/排除标准为登记的主要研究者和随机同样积极治疗或安慰剂依照电脑随机安排由赞助商提供的。与两种静脉输液治疗了750毫克的mepolizumab或安慰剂在0到7天,管理超过30分钟。4周后第一次输液,病人接受重复OGD和所有其他考试期间执行基线评估。这项研究是设计任何病人对治疗,减少食管嗜酸性粒细胞计数峰值所定义的< 5 /高通滤波器,进展到短期随访(臭)阶段,持续8周。患者没有回应,没有治疗相关的安全问题收到两个进一步注资1500毫克的mepolizumab或者安慰剂,根据原来的治疗分配,在周5和9,相隔4周。四个星期过去输液(13周)后,患者再次接受OGD,重复活检和血液测试基线。 Patients then progressed to the STFU phase for 8 weeks, such that all patients were assessed 21 weeks after the start of treatment for antimepolizumab antibodies and blood eosinophil counts in particular. Patients then continued into the long-term follow-up (LTFU) phase, which ended with an assessment at 34 weeks after the last infusion (week 43). An outline of the study design is shown in图1。
研究设计。臭嘴,短期随访12周后最后注入。LTFU,长期随访34周后最后注入。注意,安慰剂组收到150毫升0.9%的氯化钠溶液代替mepolizumab。因为没有一个病人达到这项研究的主要终点,所有的病人之后的路径无(粗箭头)。
研究治疗
Mepolizumab(英国葛兰素史克、Greenford)是由静脉注入的剂量750毫克150毫升0.9%的氯化钠溶液的稀释前两个注入。750毫克剂量被选中,因为它已经被证明疗效减少嗜酸性粒细胞数量和关于EoO临床改善23和其他eosinophilic-driven疾病。181920.2122决定为这个探索性研究,如果病人没有回应750毫克,可能需要更高的剂量。Non-responding患者接受两个进一步注资250毫升1500毫克稀释的盐水4周。病人分配到对照组收到相应的注入生理盐水。继续治疗失明,输液是由一个独立的药剂师,他们获得的治疗分配通过电话随机系统。研究人员中,只有药剂师,负责准备注资,访问处理作业。对于每一个访问,一个随机访问代码生成和人员参与评估组织样本和血液参数只收到了这次访问的代码。为了维护盲人,调查员没有访问嗜酸性粒细胞计数数据,直到所有受试者完成了臭评估。
临床评价
症状评估通过先前发表的,稍微修改,non-validated得分重点oesophagus-related症状。9吞咽困难事件的持续时间和强度都记录下来。病人开始每天记录4-item问卷随机前4周,在整个研究期间。此外,病人被要求评估他们是否经历过任何全球改善EoO症状在星期4,从基线13和臭访问(星期21)。
ogd被一个中执行所有的病人,执照胃肠病学家()盲治疗分配。内窥镜发现是通过一个简单的评分总分:缺席,小(细结节,细白色网状结构,沟),中等(亮白色规模——或者plaque-like结构,波纹环)或严重(粘膜病变、固定狭窄)。9
组织采样和组织学分析
随着炎症模式EoO常常是不完整的,824系统化和标准化的方法被用于组织抽样。从每个象限,四个标本,一个被使用内窥镜的近端食管和较低的部分。随机发现的活检样本代码来隐瞒病人的身份,待遇分配和访问序列。立即标本固定在4%甲醛溶液,然后嵌入石蜡。部分(4μm)被削减石蜡块和彩色的光显微镜和免疫荧光检查。
组织学检查是由一个独立、执照gastroenterological-pathologist (CB)。每个八的活检标本,各级调查和嗜酸性粒细胞数在10连续hpfs分区(蔡司Axiophot,耶拿,德国:Plan-Neofluar 40,目镜放大×10,高通滤波器0.3072毫米2),这样80数量(10×8标本)为每个病人在每个时间点,和峰,意味着得到嗜酸性粒细胞数量和范围的。
安全评估
患者安全评估包括体格检查,测量体重、生命体征、12导心电图,怀孕测试、临床实验室测试(血液学,包括白细胞微分项,和临床化学)和不良事件的记录。此外,在后续访问特定的评估包括检测恶化的症状和/或EoO退出治疗的迹象(反弹现象)。此外,患者在诊所监测期间,每次输液后30分钟。具体地说,任何迹象或症状暗示的过敏反应(瘙痒、荨麻疹、皮疹、angio-oedema喘鸣或气喘)或速发型过敏反应(低血压或心动过速)会导致适当的反应的临床管理。
生物标志物评估
因为这是第一个治疗成人EoO的安慰剂对照研究中,评价的探索生物标志物包括,首先提供支持性证据的影响mepolizumab嗜酸性粒细胞计数数据根据组织学评估,其次可能识别代理标记mepolizumab活动可能被用于后续的研究。在这项研究中使用的分析是描述的补充信息在线和部分所述。2526272829日
统计数据
这项研究的主要终点是反应者的比例(< 5嗜酸性粒细胞/高通滤波器)患者mepolizumab或安慰剂治疗。没有正式的样本量估计执行;是计划在10个病人随机;5 mepolizumab和5安慰剂。主要分析在intent-to-treat (ITT)人口,定义为所有患者随机和接收至少一个剂量的mepolizumab。数据和表,我们现在意味着与标准差(SD)或标准错误(SEM)。显示统计平均水平之间的差异从posthoc分析计算使用Mann-Whitney U测试。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
结果
病人筛查和人口
13名患者筛查参与这项研究,其中11例随机治疗;5 mepolizumab和6安慰剂。筛查的失败都是由于基线峰值食管的嗜酸性粒细胞计数< 20 /高通滤波器。所有11个星期21患者完成了研究。三个停止研究一周后21。这些患者(1 mepolizumab;2安慰剂)发展恶化EoO需要替代治疗。性格的病人补充所示图1。
患者的基线特征(表1),说明治疗组基本相似。没有不同的年龄、体重、年龄EoO的开始和持续时间,但有更高比例的男性mepolizumab组(80%)与安慰剂相比(50%)。平均基线峰值食管的嗜酸性粒细胞计数两组相似,∼200 /高通滤波器,但意思是嗜酸性粒细胞计数高mepolizumab组与安慰剂组相比(82 /高通滤波器)(61 /高通滤波器)(表3)。每个病人经历过吞咽困难和集食品进入研究前压紧。此外,所有患者评为吞咽困难是他们最麻烦的EoO这些参与者在研究开始时症状。除了一个病人安慰剂组报道胸骨后的疼痛,但没有报告上腹部疼痛或呕吐筛选访问。
伴随治疗EoO研究中是不允许的。患者中断之前类似的一系列EoO治疗由于缺乏有效性或由于治疗相关的不良反应(表2)两组。两个病人的安慰剂组没有EoO治疗之前的记录。
Antieosinophil功效
没有病人在治疗组实现研究的主要终点是,减少峰食管的嗜酸性粒细胞计数< 5 /高通滤波器。此外,较小的阈值< 10或< 15嗜酸性粒细胞/高通滤波器并没有在任何病人。然而,根据组织学评估,显著减少嗜酸性粒细胞计数观察mepolizumab小组周4和13所示。减少关注高峰(−66%,星期4;−65%,13周),意思是嗜酸性粒细胞数量(−67%,4周;−72%,13周)(图2)。意味着嗜酸性粒细胞数量也评估免疫荧光:意思是嗜酸性粒细胞数明显减少mepolizumab小组周4(−54%)和13(−55%),但不是在安慰剂组中,没有观察到(减少表3)。血液中嗜酸性粒细胞数量也减少了由于mepolizumab治疗。显著和显著的减少已经在第一周,和嗜酸性粒细胞数量仍降低到臭评估(星期21;12周后,最后注入)(图2)。相比之下,血液中嗜酸性粒细胞数量并没有改变在安慰剂治疗患者。43周最后注入)(34周后,血中嗜酸性粒细胞数量mepolizumab组回到基线水平,不再有区别与安慰剂组相比图2)。
减少血液中嗜酸性粒细胞数量和在食管上皮细胞层的mepolizumab嗜酸性食管炎患者。单一的病人数据提出了安慰剂(上部面板)和mepolizumab(较低的面板)组。p值表示。高通滤波器,高功率的领域。
临床疗效
mepolizumab症状是评估的影响通过计算天,受试者报告吞咽困难的比例平均在7天前诊所访问和排名EoO症状的全球变化与基线相比。在基线,mepolizumab-treated患者吞咽困难报道食物> 90%的天而接受安慰剂的患者有75%的天。mepolizumab组,两个病人明显改善,3例患者并没有改变(图3左面板)。提高整体,> 20%的时间段内周卖地,即使与基线相比增加了∼30%周13岁到17岁之间的(图3右面板)。在安慰剂组,两个病人改善,从一开始就有更频繁的吞咽困难和显示一些变化随着时间的推移,和三个保持不变。当计算作为一个群体,这些病人也报道的改进,但程度不一样(分别为20%和18%)。
改善吞咽困难。天困难的吞咽固体食物的比例平均4星期前筛查和在7天之前每一次访问(问卷的结果)。(一)个体患者数据。每组3患者吞咽困难几乎每天,没有改变。(B)意味着患者数据。红色,mepolizumab;黑色,安慰剂。小病人组在统计学上非重大的改进。
排名全球变化的临床改善EoO症状表现出相似的趋势mepolizumab组与安慰剂组相比。mepolizumab组的患者在13日两周了很多改进,而在安慰剂组只有一个病人显示最少的改进(表4)。然而,这些边际积极临床效果失去了在21周,虽然血嗜酸性粒细胞数量仍低,这个时间点(图2)。值得注意的是,在这些患者中观察恶化,症状出现缓慢,没有观察到在整个冲突停止mepolizumab治疗后随访期间。尽早撤军有一个mepolizumab组和两个在安慰剂组,所有由于EoO症状恶化LTFU时期(表4)。
体检标准血液血液学和化学分析,和12导ecg没有任何相关的基线异常,除了嗜酸性粒细胞水平,而且没有观察到变化在整个研究期间。
内窥镜发现
在基线,内窥镜的总体水平异常分级mepolizumab组在4例严重和在一个温和的,而在安慰剂组三个被分级为严重,两个一样温和的和一个小(表5)。在13周,相应的分级是一个严重的和四个温和mepolizumab组。在安慰剂组,一个是分级严重和五个温和(表5)。单独,似乎三个五mepolizumab患者改善(2的3还演示了改善吞咽困难)和两个显示没有变化。在安慰剂组,两个病人还显示一些改进(1 2例还演示了改善吞咽困难),三个没有改变和一个恶化。
组织炎症生物标记
除了嗜酸性粒细胞数量,我们还分析了一个嗜酸性粒细胞的胞外沉积颗粒蛋白,eosinophil-derived神经毒素(版)、嗜酸性粒细胞激活的标志。EDN-positive细胞和细胞外版沉积后大大小于mepolizumab治疗(图4;表6)。我们也评估了炎症的渗透non-eosinophilic细胞和炎症介质的表达以前涉及EoO发病机理630.通过免疫荧光分析。与嗜酸性粒细胞,浸润肥大细胞的数量(tryptase-positive细胞)和T细胞(CD3-positive细胞)并没有改变(表3、补充图2)。所有细胞因子/趋化因子表达的优先嗜酸性粒细胞明显减少,很大程度上是由于减少嗜酸性粒细胞数字mepolizumab但不是安慰剂组。这是观察到的所有eotaxins(1、2和3)和IL-5每个至少减少60%,星期4和保持在低水平在13周(表6)。此外,除了它的存在嗜酸性粒细胞,eotaxin-3由食管上皮细胞也表达了,但是这些细胞的表达并没有改变在两个治疗组(图4;表6)。同样,肿瘤坏死因子α(TNFα)是主要由上皮细胞表达,但没有改变的表达被视为mepolizumab或安慰剂治疗的结果图4;表6)。
Eosinophil-derived神经毒素(版)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和eotaxin-3表达式在患者嗜酸性食管上皮oesophagitits mepolizumab前后和安慰剂治疗,分别由免疫荧光分析(经济日报:×160;TNFαeotaxin-3:×400)。每个面板的右下角显示了放大。结果显示代表。定量分析这些实验中所示表6。
组织生物标志物的重构
因为嗜酸性粒细胞在支气管哮喘与改造过程31日EoO,91032我们也评估转化生长因子的表达β1 (TGFβ1)和tenascin C mepolizumab和安慰剂治疗前后食管组织中,分别。EoO标本在治疗之前,我们观察到TGFβ1表达,除了由嗜酸性粒细胞,主要由上皮细胞和似乎更少的细胞因子表达的基本层与腔的层。tenascin C是局部的免疫反应性上皮和牙龈地区(图5)。TGFβ1和tenascin C表达式由上皮细胞4周后略有降低,继续下降,达到统计学意义在13周mepolizumab但不是安慰剂组(表7)。
转化生长因子β1 (TGFβ1)和tenascin C表达式在食管上皮细胞的嗜酸性食管炎患者前后mepolizumab和安慰剂治疗,分别由免疫荧光分析(×400)。上面板的右下角显示了放大。结果显示代表。定量分析这些实验中所示表7。注意分析牙龈tenascin C的表达是不可能在大多数患者由于缺乏组织。
血液生物标志物
嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和版水平显著降低血清中由于mepolizumab治疗4周,9和13 (图6)。相比之下,安慰剂对ECP和版水平没有影响。有趣的是,尽管在血液嗜酸性粒细胞水平仍低(图2),ECP水平提高后12周的最后注入mepolizumab集团(臭嘴周21;图6)。TNFα在基线水平不高,总是在正常范围内整个研究(数据未显示)。此外,血液嗜酸性粒细胞IL-5受体α的表达并没有改变两组(数据没有显示)。引人注目的是,显著增加血液在mepolizumab eotaxin水平而不是安慰剂组(图6)。
改变血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP), eosinophil-derived神经毒素(版)和eotaxin mepolizumab浓度的嗜酸性食管炎患者。单一的病人数据提出了安慰剂(上部面板)和mepolizumab(较低的面板)组。p值表示。
安全
只有少数不良事件(每组2例)被报道在整个研究作为一个整体;都是一个严重不良事件。mepolizumab组中,一个病人有轻微的疲劳一天后第四注入另一个开始上呼吸道感染前第四注入;这两个被认为是与mepolizumab (表8)。安慰剂治疗患者的恶心和呕吐,经历了为期两天的事件之一,另一个有食管压紧。Mepolizumab耐受性良好。特别是,没有临床症状或超敏反应或过敏反应的迹象。21日LTFU阶段后一周三个病人(mepolizumab集团的两个,一个在安慰剂组)治疗EoO必需的选择。
除了描述的嗜酸性粒细胞变化和改造,没有观察到的临床相关的实验室参数变化的,除了海拔胆红素的患者(男,20岁)接受mepolizumab来自13个μmol / l(正常范围0-22μmol / l)在筛选到30,34岁的44岁和40μmol / l在星期4,9日分别为13和21日。的药代动力学和免疫原性数据mepolizumab(补充表1和2),包括方法和讨论,请查阅补充数据。
讨论
EoO是明确定义,食管的慢性炎性疾病。尽管EoO发病率的上升123增加了医生的认可,目前没有药物用于EoO批准;部分原因是没有控制的临床试验。这个I / II期临床试验代表第一个成人EoO治疗的安慰剂对照研究。
基于我们的理解增加透露相似性与哮喘的发病机理,633可以推测的是药物用于治疗哮喘也可能在EoO工作。虽然初步研究使用anti-IL-5抗体治疗哮喘是令人失望的,3435最近报道,从嗜酸性哮喘病人受益于这样的治疗。2122实验研究在老鼠身上另外建议中和IL-5治疗EoO可能是一个合理的策略。3637mepolizumab的事实上,最初应用在一个开放的I / II期临床试验由四只成年患者EoO是有前途的。23此外,eosinophil-stabilising代理montelukast已经使用在一个开放的临床试验和证明是有效的在至少一亚组病人,38进一步支持观点,针对嗜酸性粒细胞EoO可能是一个成功的治疗方法。
与非盲mepolizumab早些时候的研究相比,23病人在我们的研究没有显示明显的临床改善,虽然嗜酸性粒细胞的数量显著降低血液和食管治疗结果。而降低血嗜酸性粒细胞(高达10倍)是高效和类似之前的研究,减少嗜酸性粒细胞数量峰值的食管上皮细胞层内不成功(双重的三倍和6倍相比,本研究早期的研究)。Fluticasone据报道,减少嗜酸性粒细胞浸润在儿科EoO 65.9%(近端食管)和84.9%(远端食管),分别。16另一方面,英夫利昔单抗是不与任何antieosinophil或临床效果。39这些发现表明组织嗜酸性粒细胞损耗的可能性决定了给定病人的临床反应。未来的研究涉及EoO患者可以通过相关证明或驳斥这一假设的速度消耗与临床反应的组织嗜酸性粒细胞。
在缺乏验证EoO活动指数,它是合理的标志EoO,突出的嗜酸性食道的渗透,作为主要终点在当前治疗试验。在这项研究中,我们精心分析常规组织学和免疫荧光分析峰值和平均嗜酸性粒细胞数量在食管上皮细胞层内。根据组织学评估,mepolizumab减少食管的嗜酸性粒细胞约三倍,无论我们是否分析了峰值的意思是数字。然而,我们注意到以下区别这两种不同的计算方法。(1)虽然嗜酸性粒细胞的人数平均峰值之间的相同mepolizumab和安慰剂组,两组不同关于治疗之前的平均水平(安慰剂组有嗜酸性粒细胞减少∼25%平均)。(2)嗜酸性粒细胞数量不同峰值超过平均嗜酸性粒细胞数量在安慰剂组的过程中。特别是,意味着嗜酸性粒细胞数量评估免疫荧光(ECP-positive细胞)并没有改变在安慰剂组随着时间的推移,这表明这个标记是健壮,因此适用于测定的一般“嗜酸性粒细胞负载”EoO患者的食管。拥有这样一个标志似乎是非常重要的,因为嗜酸性渗透的模式在EoO食管可以片状或节段性。824
嗜酸性粒细胞负荷的减少食管的mepolizumab双重免疫荧光分析和评估的持续观察的五个病人。观察与先前的报道是一致的,看到一个双重的嗜酸性粒细胞数量减少支气管40和皮肤19组织anti-IL-5抗体治疗后。应该注意的是,所有正在进行的治疗EoO都停止在检查期间,这意味着患者没有任何antieosinophil治疗,相比之前的开放与mepolizumab EoO试验患者继续以前的治疗。三四个EoO病人的前研究局部fluticasone治疗。23并发局部皮质类固醇治疗可能增加的效力mepolizumab-mediated嗜酸性粒细胞损耗在食道,导致临床益处大于单从这两种治疗方法。此外,由于anti-TNFα抗体治疗也报道不EoO患者是有效的,39有可能是针对单个分子可能不足以控制症状和疾病进展最优,至少在成年EoO。然而,也有可能选择局部corticosteroid-refractory病人在这个研究有负面影响的临床结果。另一方面,免疫调制剂如抗体的病人可以选择不应对标准糖皮质激素等治疗。
虽然我们没有观察到增加IL-5受体α表情嗜酸性粒细胞与mepolizumab治疗,41我们注意到eotaxin水平的显著增加血液中由于mepolizumab治疗。eotaxin增产的来源似乎没有我们观察到的食管eotaxin水平下降后抗体治疗。eotaxin可能至少部分,负责反弹效应,观察后anti-IL-5抗体减少剂量。42
EoO的主要治疗目标之一,除了缓解症状,长期损害的预防是受影响的器官。最近,这是导致食管改造,证明IL-5-induced嗜酸细胞增多症10所以减少嗜酸性粒细胞IL-5-induced应该减少改造过程。虽然“嗜酸性粒细胞负载”仅仅是一个小小的减少mepolizumab,我们观察到减少tenascin C和TGFβ1表达在上皮细胞层中没有观察到这些病人的食管在安慰剂组。这些数据与当前视图在协议,嗜酸性粒细胞调节组织改造过程在哮喘31日EoO。91032然而,它仍然不清楚这种早期的分子改造的变化导致更少的宏观阻塞(狭窄和环)的迹象。在短的这项研究中,观察期间无显著变化的内镜特征mepolizumab后观察治疗。显然,研究长期的治疗可以更好地评估和改造的描述。
先前的研究中观察到,mepolizumab耐受性良好。一个病人mepolizumab抗体在27周(18周后最后注入)。这些抗体中和的药效学活动mepolizumab还有待在将来的研究中调查涉及更多的病人。
综上所述,我们报告的第一个安慰剂对照研究分析的功效IL-5封锁EoO成人患者的活跃。结果表明mepolizumab,管理四个注入超过3个月没有任何其他的并发antieosinophil治疗,不能诱发的解决组织嗜酸性粒细胞浸润和减少明显的症状。然而,这mepolizumab方案降低了食管的意思是“嗜酸性粒细胞负载”两个方面导致分子减少食管改造的迹象。进一步的更大,也许不再控制研究使用mepolizumab结合其他antieosinophil治疗需要发展严重,患者治疗选择耐火材料EoO。
确认
我们感谢曼图德博土和亚历山德拉Sobh优秀的技术支持。溶血尿毒综合症的实验室是由瑞士国家科学基金会(批准号310000 - 107526)。
引用
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脚注
▸额外数据,表和补充信息只在网上发布//www.marcconsult.com/content/vol59/issue1
资金这项研究是由葛兰素史克(GSK), Greenford,英国。葛兰素史克协议下的审判MEE103226数量。
相互竞争的利益可以在声明(声明肠道网站//www.marcconsult.com/supplemental)。
伦理批准据我研究/ GCP指南和伦理委员会批准了Kantonsspital Olten, Olten, Swissmedic监管局,瑞士伯尔尼。
参与者:这项研究是规划和设计的,MB和溶血性尿毒综合征。数据收集和分析是由作者,谁最终负责手稿内容和提交出版的决定。,MB和溶血性尿毒综合征写手稿。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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