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肝细胞癌(HCC)排名第三世界从实体肿瘤最常见的死因。与肥胖和脂肪肝疾病风险因素在增加,肝细胞癌是一个不断增加的挑战。虽然仍然没有治疗治疗大多数病人众多小说药物已经提出,但大多数最终失败的III期试验。这个手稿的目标治疗进展和最强烈的问题。专家重点总结和紧迫的研究议程提供了有关的风险因素,包括微生物群,预后和预测生物标志物和肝活检的模棱两可的作用。治疗局部区域技术强调的话题,联合疗法和免疫治疗的潜力。最后的手稿提供了新靶点和策略的关键评价个性化治疗肝细胞癌。
- 肝细胞癌
- 临床试验
来自Altmetric.com的统计
介绍
肝细胞癌(HCC)的发生率,最常见的原发恶性肿瘤肝脏,近几十年来已经上升。1然而,新的肝癌治疗研究产生了墓地的负面试验。2 - 4
肠道聚集了国际认可的专家从临床和研究背景,讨论进展,在肝细胞癌的研究问题和陷阱。
议题包括
风险因素和潜在的筛选选项。
预后、分期和生物标志物。
局部区域治疗和联合治疗。
学习从失败的试验。
个性化治疗和免疫治疗。
纳什,糖尿病和肥胖
肝癌出现在大多数情况下,在一个上下文的慢性肝脏炎症,和它的最大风险因素是肝硬化。5潜在的肝脏疾病的原因多样,包括慢性乙型肝炎病毒感染,C或D病毒、酒精的毒性,自身免疫性和淤胆型肝炎和代谢因素。1 6 - 8
代谢危险因素的流行(肥胖、2型糖尿病或高血压合并/ dyslipidaemia /以前的心血管事件)在肝细胞癌患者正在上升,从2000年到2010年显著增加。9非酒精性脂肪肝(NASH)目前约20%的事故诊断HCC和这一趋势将持续下去,而丙肝病毒感染是在大约50%的病例和HCV-induced肝癌的发病率下降。糖尿病和肥胖是最强的代谢因素与肝细胞癌有关。10
在2015年的病例对照研究中,患有糖尿病或肥胖在成年早期HCC的或增加到六次。11或丙肝病毒和乙肝病毒是30 - 40,所以相对风险相当小。然而,糖尿病和肥胖的患病率是更大的和不断上升的。此外,肥胖是常与习惯和生活方式,也能增加肝细胞癌的风险。12
一个未解决的问题是酒精消费的相对重要性对于肝癌患者代谢综合征。这是一个迄今为止一直被忽视的频繁的临床情况。
几个出版物表明,很大比例的患者没有肝硬化HCC和代谢综合征13 - 15所以他们的癌症是不太可能被筛查诊断,病人参加监察计划侦测。这强调了需要开发筛选试验来识别肝癌non-cirrhotic个体与代谢综合征、糖尿病和肥胖。而一个单核苷酸多态性PNPLA3基因与肝癌有关患者的纳什,它的作用在一个监察计划还有待定义。16
肝癌患者相比,由于其他原因,纳什和肝细胞癌患者可能会老,有更多的并发症,这是与更糟糕的预后有关。因为他们经常没有肝硬化时,他们更有可能resected-but结果可能受到脂肪变性的影响,这可能会损害肝脏的再生能力和导致更多的手术部位感染(图1)。
脂肪变性和手术部位感染。(SSI)体重指数、体重指数。
抗糖尿病的治疗的选择可能影响患肝癌的风险。胰岛素治疗报道增加肝细胞癌(或4.37)的风险,而二甲双胍似乎降低肝癌(或0.79)的风险。17
要点和问题
代谢危险因素的流行,尤其是糖尿病和肥胖,已在肝细胞癌患者。
筛选试验来识别肝细胞癌患者中non-cirrhotic与代谢风险因素是必要的。
如何重要的是饮酒对代谢综合征患者,疾病进展和肝癌?
肠道微生物组
虽然有很多感兴趣的可能性预测甚至治疗肝癌风险通过调整微生物群,大多数研究是处于临床前阶段。
肠道微生物群的构成主要是稳定健康,与现在的差异主要在物种水平。研究在人类发现的微生物群在纳什的人不同。肠道菌和变形菌门数字在增加,而抗炎菌株如Faecalibacterium prausnitzii减少,表明细菌失衡,生态失调。18 - 23
类似的发现摆脱研究肝硬化患者的微生物群。24细菌多样性是减少肝硬化患者。促炎的菌株包括Veilonella(通常在口腔中发现)似乎增加了这些患者的肠道。肠道微生物群迄今为止尚未深入研究肝细胞癌患者。
所有的微生物群,因此肝癌是临床前研究。在laboratory-induced肝癌小鼠模型,肠道微生物影响肿瘤的发展,诱导tumourigenesis。25研究调查产生的代谢物通过微生物群的作用在食品发现某种生命起源以前的(一个inulin-type果聚糖)减少小鼠肝癌细胞的增殖,可能通过刺激生产丙酸的短链脂肪酸。26
Hepatocarcinogenesis中毒性肝损伤后肠道菌群与TLR4依赖。27在这个报告中,用抗生素治疗能抑制肿瘤尤其是后期hepatocarcinogenesis形成。
治疗用益生素混合物(乳杆菌GG,大肠杆菌Nissle: # 3)能够在一个小鼠模型来减少皮下HCC增长伴随着减少IL-17和其他血管生成因素。28存在,然而,人类迫切需要数据在HCC肠道菌群与实验介入的作用研究。
目前,字段是不够先进使用微生物化验筛选肝癌与微生物群的研究迄今为止直接影响hepatocarcinogenesis显示。
要点和问题
肝硬化与深刻的肠道失调有关。
微生物群在肝细胞癌的研究是处于临床前阶段。
动物研究发现一个潜在的预防hepatocarcinogenesis益生菌的作用。
是肝细胞癌的发展在人类肠道菌群的影响?
分期和预后
病人需要并期待他们的疾病阶段和预后信息,帮助他们分享关于治疗的决定。他们需要知道他们的预期结果,如果不治疗,在治疗后复发的风险,并在治疗后死亡的风险。
分期与一线治疗迹象可以帮助临床医生指导患者通过这个决策过程。
研究人员还需要可靠阶段疾病的方法和预测预后。没有准确描述患者的队列研究,人口不能有针对性。瞄准性差研究人口导致意想不到的结果。良好的分期和预后的指导方针也需要计算研究样本量,估计预期生存大小不受控制的早期研究和分层患者以确保平衡臂的随机对照试验(RCT)。
最广泛使用的策略是巴塞罗那诊所肝癌(BCLC)分期和治疗策略。3其他系统如香港肝癌战略提出了为了让更多的患者接受治疗的意图治疗。29日然而,这一战略还没有验证,任何系统的目标不应该只申请更多的介入疗法,而是延长生存。
作者表明,儿童和融合分类,列举了在他们的模型中,不能够识别所有终末期肝硬化患者。因素,如静脉曲张的出血、营养不良、肝肾综合征、动脉低血压反映更高级的肝功能衰竭和影响预后。肝癌患者不进步通过进化阶段的疾病以线性方式和更复杂的比现有分类允许。
生存的替代标记,通常是疾病控制和时间进程(TTP),经常使用在早期试验。接受治疗用于肿瘤学进展跨连续过渡的疗法,这是主要的使用。然而,代理标记并不总是转化为更好的生存。30.显然,没有在癌症患者的进步是有益的,但并非所有进展有相同的对预后的影响,没有证据证明TTP是代孕的肝细胞癌患者的生存期。
索拉非尼与安慰剂的分析试验没有发现TTP和生存之间的相关性。31日重要的是,而发展的模式与索拉非尼治疗期间32
肝内或新肝内网站的增长。
肝外网站的增长。
新肝外网站或新血管侵犯,最近在regorafenib试验进行验证。33
根据这些模式的生存数据分析显示预后显著差异,从最好到最差。肝内病变的增长可能对病人的预后没有低迷的影响,事实上,任何类型的进程可能不反映治疗失败。
未能考虑发展的模式下是有效的治疗可能引起一个缺陷在二线试验中,作为一个概要审判部门之间的不平衡可能主要审判一个误导的结果。
要点和教训
患者和研究者需要阶段疾病和预测预后的可靠方式。
代理标记等生存的TTP并不总是转化为整体存活率。
模式的研究应更多的考虑在治疗的进展。
生物标记物
早期HCC诊断需要改进,识别子组的肝细胞癌患者不同的预后和对治疗的反应会非常有价值的临床管理。
两个histoprognostic因素建立肿瘤分化和血管侵犯。然而,单一的肿瘤可以表现出不同程度的分化,在外科和血管侵犯通常只可以评估样本。这些缺点限制了性能标准的肿瘤活检和强烈支持代理生物标志物的必要性。
分子亚型感兴趣的一个领域。几个基因签名已经出版,这属于两个主要子组34-36
肝细胞癌增殖类,它显示了一个更激进的表型。
不扩散类与更好的预后。
然而,尽管基因签名现在已经公布,他们不是在实践中使用。原因包括:限制使用
强制肿瘤活检并不主张在临床指南。
基因签名是复杂的,其使用有限。另外,大多数基因签名已获得从外科肿瘤样本回顾性调查期间,所以目前尚不清楚有关他们如何现场活检样本。
活检给肿瘤异质性的潜在抽样可变性。37 38
最近的一项研究与勘察设计未能验证的预测能力的签名。39
基因签名,一旦确定,可以翻译成蛋白质标记,40在某些情况下,已被证明具有预后价值在早期或晚期疾病。Intratumour遗传异质性已经检测到在大多数肝癌病例,38并可能反映肿瘤侵犯。分子异质性可以通过活检没有完全准确的做出预测。
活组织检查或不检查?
临床医生是否应该采取更多的活检肿瘤及周围肝引发了争论。41
肝癌通常没有活检诊断和治疗,根据放射性的发现。一些人认为如果诊断已经建立了成像、临床决策不会影响活检结果(无论是积极的还是消极的)。如果没有具体的成像,活检诊断是强制性的。然而,如果诊断和活检的结果不会改变管理,这将是不道德的实施研究协议以外的活组织检查。
有人说肝癌不会提前而肝脏病学领域的抵制取活检,,个别患者可能受益于额外的预后信息。
在其他肿瘤领域,遗传标记来自分析肿瘤活检允许临床医生调整治疗。在一些癌症的地区,只有少数的病人受益于一个特定的疗法,但遗传标记允许那些病人的识别。切片用伦理批准在肝癌的临床试验可能会推进这个标识。
可能有子组的患者- HCC治疗试验中得到好处,因为他们的肿瘤遗传易感性的治疗。然而,没有遗传标记来识别这些子组,整个试验的失败意味着没有病人受益。
新方法可以帮助。肿瘤的异质性可以通过现场等方法确定matrix-assisted激光解吸/电离质谱(MALDI),用激光“描绘”组织。42它被用于一些成功识别亚种群在乳腺癌和胃癌。43
另一个新方法是液体活检,非侵入性的程序,从等离子体检测循环肿瘤细胞和核酸。44 45循环肿瘤细胞的存在与贫穷有关总体生存,疾病复发和死亡的风险增加。46然而,这些研究结果需要验证和假阳性需要解释。
前进的道路更好的分层的肝细胞癌患者可能的组合标记从放射学和病理,以及临床标记。目前,没有验证,有用的生物标志物,活检材料的缺乏意味着在实践中这是不可能改变没有改变或突破技术,不需要组织活检。另一个选择是与前瞻性活检取样发展研究。
要点和问题
需要可靠的、可再生的生物标志物来提高肝癌的早期诊断和子群检测。
分子特征被确定,但验证还没有实现。
新方法包括谱技术和液体活检正在发展中。
临床医生应该经常从肿瘤活检和周围组织以外的临床试验?
局部区域的治疗方法
两个主要类型的局部区域疗法是在当前的使用,消融和embolisation。每个BCLC战略中占有一席之地。
消融可以治疗和被用于切除作为一线治疗的地方。然而,当与切除术相比,消融了三种相关的总体生存更糟糕。47
试验数据的进一步分析表明,肿瘤消融最成功的在小(< 3 - 4厘米直径)。
最常用的治疗是射频消融术(RFA)。其他技术包括微波消融(MA)、冷冻消融术和不可逆电穿孔消融(愤怒)和应用越来越普遍。马可以提高消融更大的肿瘤。热破坏不是问题冷冻消融术和愤怒,但更多的临床数据需要建立他们的治疗。
Embolisation包括各种各样的技术。肝动脉chemoembolisation (TACE)是广泛使用的,以建立适合无法切除的支持性护理癌症生存优势。48别说话,肿瘤注射化疗药物(通常是悬浮在lipiodol)和血液供应中断增加保压时间和最小化惨败。
替代品包括embolisation,没有使用化疗药物(TAE),与药物洗脱embolisation珠子(DEB-TACE)和radioembolisation(日元)。
TAE支持者作为一个简单的和可再生的治疗有前途的生存数据。然而,没有评论可以生存益处相比,最好的支持性护理。49
DEB-TACE并未显示出生存优势与使用lipiodol别说话。然而,更先进的疾病患者可能容忍更好和福利更少比那些先进的疾病,在他没有优势。50 51
DEB-TACE显示令人印象深刻的生存的一些研究成果在该地区的47个月选择病人。51然而,这种成功的程度取决于病人非常小心选择。
一些研究正在进入radioembolisation,这是有吸引力的部分原因是它很简单,重现性好,可以作为门诊治疗。它可以用来治疗叶,部分或整个肝脏,是必需的。然而,没有生存益处已经证明与传统的别说话。
Radioembolisation一直作为“桥”切除,对肝硬化患者本来可能被认为不可切除的。
与DEB-TACE……一个小试验比较显示,整体存活率没有区别,TPP和无进展生存。……然而,患者平均1.5治疗,而DEB-TACE患者平均3.8治疗。52
最近的一个随机试验比较……和……别说话显示更好的TTP(比别说话> 26个月)(6.8个月)。53
虽然TTP仍然是一个具有挑战性的结果,但还是推荐为随机二期研究的主要终点。
评估的整体生存利益和中间HCC早期由于初始治疗是具有挑战性的。分析总体存活率在中级和高级HCC可能很复杂,因为占治疗困难的交叉。患者开始治疗的试验进展变化到另一个地方,然后也许一线治疗。因此,很难属性总体存活率最初的治疗中获益。
最近,两个前瞻性随机试验的结果,莎拉54SIRVENIB,55旨在展示……生存的优越性在索拉非尼未能满足其主要端点。进一步洞察将即将出版的出版物的数据变得可用。
要点和问题
最成功的小肿瘤消融(RFA < 3厘米),是最常用的。
别说话的Embolisation显示无法切除HCC的生存优势。
Radioembolisation是另一种,但没有显示生存受益别说话。
我们如何执行在中间肝癌总体存活率的研究?
联合疗法
联合治疗在肝癌的记录好坏参半。最大的联合治疗在肝癌切除或审判RFA有或没有辅助sorafenib-was意外失败,显示没有改善生存和TTP。56
三项研究的荟萃分析RFA有或没有别说话,都在亚洲进行的,是更积极。57但详细分析显示总体存活率和recurrence-free生存只有显著改善肿瘤患者> 3厘米,反映RFA小肿瘤的良好性能。
最成功的是使用局部区域所示肝移植前治疗。虽然没有改善结果,别说话是一个很好的预测移植后的结果。别说话肿瘤大小减少50%,病人有更好的机会在5年无病肝移植后存活- 71%,相比之下,49%的组不选别说话。58而不是看到栓塞和肝移植作为佐剂,别说话可以考虑移植的选择工具。
肝动脉化疗栓塞联合治疗与和索拉非尼在最近的空间研究证明了仅不比别说话,测量通过TTP或整体生存,59这些发现已在最近的一项研究。60
虽然概念相结合的干预是有效的药物是有效的听起来前途,切除的研究,RFA和栓塞结合索拉非尼已经成功。这需要复议的概念(图2)。
别说话,索拉非尼:结合,但如何?操作系统,整体存活率;PD,进步的疾病;TTUP,时间无法治疗进展。
当一个干预与药物相结合的目的是延长TTP到下一个干预,直到到达一个阶段没有进一步干预是可能的。另一种策略是使用的主要干预,第二,直到没有进一步干预可能会开始药物治疗。
没有证据表明伴随政府提供总体存活率比连续管理。然而,副作用和患者的生活质量可能是更好的与序贯治疗。
结合药物治疗提出了类似的问题。没有证据日期,同时使用两种药物比使用单一药物更有效。然而,连续使用索拉非尼紧随其后regorafenib并提高生存。33 61
惊人的发现是整体生存的长度,这是在该地区每股26到29个月从起始测量时的第一个药物(索拉非尼)。62年这可能归因于hyperselection的病人,但结果显示令人印象深刻的进步。在基础层面也有证据显示索拉非尼结合几个化合物的功效,比如最近选择性palbociclib CDK4/6抑制剂。63年
结果也质疑预期寿命与标准疗法。在一些试验中,生存在对照组(TACE)低于预期,导致组合臂难以阅读。< 20个月的中位生存意味着偏离目前的标准建议,应该在该地区的24个月之后当EASL 2011年亚太肝病的指导方针。
存活率提高的要求显示在控制臂的研究有望存活30个月带来了困难,这是一个原因试验调查人员使用TTP作为代理成功的标志。然而,这可能不是信息。
要点和问题
结合疗法的使用已混合的成功,但是结合RFA /切除+索拉非尼,别说话加索拉非尼并没有显示出更高的生存。
这些失败建议复议联合治疗的概念。
连续使用的疗法比伴随使用疗法相结合?
为什么有前途的化合物失败?
一连串失败的第三阶段试验化合物治疗肝癌是漫长的。对肝癌的成功试验化合物和药物组合包括
试验失败的一个或多个:
化合物被测试的效果
不可接受的毒性水平
不适当的试验设计,尤其是失衡影响预后的相关因素在不同试验的怀里。
我们可以从成功的试验如何最大限度地提高成功的机会。非常有效的药物更少依赖于良好的试验设计,因为他们的功效将是显而易见的。然而,好的设计和病人选择可以识别功效的化合物适合一些病人团体。
问题的一部分在识别一个有效的化合物是如何识别一个真正有前途的信号在二期试验中。
如果我们观察索拉非尼的II期临床试验,治疗反应和放射学进展没有显示效果。74年然而,当研究人员允许治疗直到症状发展第三阶段的端点,它给了研究产生积极的总体生存时间的结果。61 75
索拉非尼早期试验的另一重点是了解肝脏功能和性能状态影响病人的预后以及肿瘤负担。3 76这表明患者需要仔细选择和分层的相关治疗和控制臂之间,以确保平衡。
毒性可能是一个主要问题在测试化合物来治疗肝细胞癌。regorafenib来源审判的,病人人口组成的病人已经容忍索拉非尼,一个类似的药物,提高的可能性,他们会容忍regorafenib。这个试验设计还指定了高水平的患者分层。33
lenvatinib的三期临床试验是基于先进的不可切除的肝细胞癌患者的令人印象深刻的二期试验。77年最近,在美国临床肿瘤学会(ASCO),第三阶段的结果被展示,展示lenvatinib非劣索拉非尼在总体生存不可切除的肝细胞癌的一线设置。78年
最近发表的汇集的探索性分析夏普和亚太三期研究中,索拉非尼显著延长总生存期,显示病因学不是与预后相关,随着地理差异是由于在亚洲招聘一个更高级的阶段。此外,显著增加索拉非尼对整体的生存受益患者被发现没有肝外肿瘤疾病的传播,在那些与丙肝病毒感染,应考虑的因素的分析试验。79年
要点和教训
病人选择是研究的关键,因此抗肿瘤功效可以转化为更好的生存。病人需要良好的肝脏功能和性能状态。
毒性至关重要,二期试验没有足够强劲的给予足够的信息在这个限制因素。
TTP二期试验和治疗反应不够帮助成功的标记。有症状的进展,应该考虑和整体生存发展模式。
应该考虑进行二期相关,和这些试验应使用分层,以确保平衡治疗武器。
“All-comer”试验可能会变得不再合适。未来可能在于治疗组的患者所定义的分子生物学和基因的肿瘤及周围组织(图3)。
在肝癌分子试验设计。最近的临床试验旨在包括统一的病人。未来的方法应该承认分子信息来识别功能相关的改变,可以针对具体丰富种群的特点是分子均匀性。肝癌,肝细胞癌。
Immuno-oncology
一个领域感兴趣的在各个领域的癌症是immuno-oncology。80年这个相对较新的领域可能生成适当治疗肝癌,因为它是一个inflammation-induced癌症,(例如)81 82经常看到,自发的免疫反应。在肝细胞癌免疫细胞与结果,t细胞浸润肿瘤的预后更好的结果。83年
免疫学治疗可以独立于肝功能,因为代谢无关,它结合了与消融疗法已经用于早期肝癌。概念与消融激活T细胞,提高其抗肿瘤作用,通过多种机制包括检查点封锁和免疫抑制细胞因子的封锁。
理论转化为实践如何?小概念验证研究30 HCC患者RFA单克隆抗体抑制剂检查站,tremelimumab,显示,一些患者积极的初步结果。84年丙肝病毒和乙肝病毒的患者显示改善肿瘤和潜在的病毒性疾病。活组织检查显示治疗前和治疗期间导致的渗透CD8 T细胞反应的肿瘤患者(图4)。
肝癌患者接受anti-CTLA4 +消融。显示肿瘤反应随着时间的推移,在形式的一只蜘蛛污点。只在非切除损伤测量的响应。
三个早期肝癌免疫疗法试验报告到目前为止;两个使用tremelimumab (anti-CTLA4)和一个使用nivolumab (anti-PD1),另一个检查点抑制剂。84 - 86使用cytokine-activated杀伤细胞也被调查,也获得了一些成功。87年在实验阶段,有巨大的兴趣汽车T细胞,使用glypican-3或甲胎蛋白(AFP)作为一个代理。其他实验研究正在进行溶瘤病毒和疫苗。
因为检查点抑制剂已经成功在其他迹象,他们现在主要领域。然而,在其它方面有兴趣目标T细胞和其他目标。肝脏提供了各种各样的目标,包括T细胞,免疫原性细胞死亡,增强抗原呈递细胞(APC)功能、巨噬细胞、细胞因子和趋化因子。分子签名可以帮助识别患者对免疫疗法最近建议。88年
免疫治疗的初始作用在HCC可能替代索拉非尼不能容忍这些药物的患者。免疫疗法可能会被添加(RFA)或切除,别说话或索拉非尼,与索拉非尼和regorafenib相比。然而,这些潜在的使用都受到持续的或未来的研究为了证明一种生存受益。
要点和问题
免疫疗法可以独立进行肝功能。
早期研究显示一些成功的免疫方法。
免疫疗法应结合局部区域治疗和/或也与索拉非尼?
个性化治疗的新目标和策略
新一代测序的肿瘤癌症基因组的修改我们的理解。在肝癌,whole-exome测序显示40 -每肿瘤体编码基因突变,但大多数是随机突变的乘客没有功能的后果。测序表明每个肿瘤约有四到六个司机mutations-functional突变这一目标的关键信号通路参与肝脏致癌作用89 - 91(图5)。
在肝硬化致癌的多步骤过程。的作用叔启动子突变致癌作用的早期步骤和基因改变的积累在肿瘤进展表示。用红色蓝色基因是肿瘤抑制基因和癌基因。HGDN优质发育异常的结节;LGDN低度发育异常的结节;RMN,再生macronodule。
六个地区的遗传景观可能在肝细胞癌相关的目标34
端粒的维护。的叔启动子突变是最常见的体细胞遗传改变在肝细胞癌和这些突变早期tumourigenesis事件发生在肝硬化癌变前的结节。92 93然而,没有强大的端粒酶抑制剂使用。
细胞周期基因和突变的P53通路TP53,RB1和CDKN2A。
氧化应激通路的突变KEAP1和NFE2L2。
突变的Wnt /β-连环蛋白通路CTNNB1和AXIN1。
表观遗传修饰符的突变ARID1A和ARID2。
一种蛋白激酶/ mTOR和MAP激酶途径的突变TSC1/2和RPS6KA3。
此外,经常性的放大VEGFA和FGF19在< 10%的肝癌均有描述。
不幸的是,最常发现基因改变在肝细胞癌(叔促进剂50% - -60%,TP53的20% - -40%,CTNNB1 15% - -40%,ARID1A突变10% - -20%)并不与现有相关靶向疗法。89 94然而,此前估计,28%的患者至少有一个破坏性的改变,可能是通道由fda批准的药物和86%有可能改变通道的药物目前在人类癌症的临床试验。89年例如,FGF19放大和过度使用FGFR4抑制剂可能是有针对性的95 96这个组合是目前治疗人类肝癌的测试。
困难是知道每个突变的后果在细胞水平上为了区分乘客和司机突变,确定好目标突变。才值得寻找的药物可能目标突变。没有司机突变与一个特定的靶向治疗将必然导致HCC biomarker-guided试验的失败。
一个有益的例子是tivantinib的失败。Tivantinib被认为是遇到了抑制剂,是高级HCC与过度,试点成功后在这个小组第二阶段试验。97年然而,第三期临床试验显示,整体存活率没有区别。73年
超表达在蛋白质水平的肝细胞癌是常见的,但这是很少与DNA的改变。遇到超表达不是本身负责一个癌基因依赖和可能只是确定一个高度增殖的肿瘤。此外,tivantinib实际上可能不会抑制通路在肝细胞性肝癌细胞株,不应被视为一种抑制剂。98年这就提出了一个问题:是否负tivantinib试验的结果应该是外推到真正的抑制剂。
因此,肿瘤测序是一个强制性的步骤允许对该病的了解,新疗法的发展和生物标志物可以预测反应或抵抗系统性治疗。为了实现这一目标,肿瘤活检和生物应该强制在临床试验中。理想情况下,这一组织取样前应该做试验条目。
要点和问题
基因测序已经确定了六个地区针对肝细胞癌有关。
肿瘤测序需要提高对疾病的理解。
tivantinib不应该的负面结果外推到其他抑制剂疗法。
如何更好地描述突变来确定治疗目标的后果吗?
什么是肿瘤异质性的影响,如何处理?
如何开发新的靶向治疗针对肝癌的主要基因改变吗?
结论
在HCC III期试验的失败,困难在建立生物标记和基因目标与药物疗法,所有指向不足对肝癌的基本生物学的理解。
成功的药物需要强有力的生物指标,并很好的理解药物的作用方式。更多的公共资金可能需要更好的理解致癌机制。同样,需要进一步投资在临床前研究中允许更多的固体评价药物疗效和作用方式的相关动物模型(即免疫活性的老鼠,出现脂肪变性,肝纤维化、肝硬化)。
此外,该领域需要更健壮的和谨慎的试验设计,仔细考虑什么是一个有用的信号从一个二期试验,发展到第三阶段之前。这可能包括扩张的结果包括症状恶化,而不是审查患者的放射学进展;从早期阶段总体存活率;和模式发展的预测或总体存活率。代理人需要整体存活率的端点。
活检的临床和研究领域仍然是有争议的。虽然许多强烈的感受到,HCC不会进步的领域没有常规使用和分析活检组织,这引发了道德问题,尤其是对病人接受治疗之外的临床试验。
在肝癌治疗许多选项打开,从组合免疫疗法与局部区域治疗个性化治疗的可能性。但是如果这些可能性转化为改善患者的治疗结果,这个领域需要更扎实的基本支持对疾病的理解。
确认
安娜Sayburn促进会议和医学写作提供支持。
Matias阿维拉是La Caixa基金会Hepacare研究项目的一部分。
引用
脚注
贡献者所有作者都参与起草和审查提交最终版本的手稿,并批准。
相互竞争的利益J-FD咨询委员会:Abbvie,拜耳,BMS,福尔克,Genfit,基列科学,拦截,礼来公司,默克公司诺华。演讲和教学领域:Abbvie、拜耳、百时美施贵宝Genfit,基列科学,诺华。无限制的科研补助金:拜耳。JB Abbvie咨询,Arqule,拜耳,BMS,勃林格殷格翰集团BTG,卫材、基列Kowa,诺华,Onxeo,罗氏,Sirtex,作秀的成分。与拜耳研究合同。MP-R调查员:雅培,Arqle-Daiichi,拜耳,BMS,勃林格殷格翰的发言,基列,艾克隆,诺华,罗氏。演讲者,顾问:雅培,拜耳,BMS,勃林格殷格翰的发言,基列,默沙东,罗氏。给予支持:雅培,拜耳,基列,默沙东,罗氏。DSMB: Lilly-Imclone ONXEO。BTG RS顾问拜耳,作秀的成分,优点,厨师。 PRG Honoraria for lecturing and participation in advisory boards from Bayer, Lilly, Sirtex, Sillajen, BMS, MSD.
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