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摘要
客观的目的:评价大规模根除害虫的效益幽门螺杆菌减少胃癌前病变的感染。
设计大规模根除H幽门2004年开始在台湾流行人群中感染H幽门感染，年龄为30岁。参与者对13c -尿素呼气试验进行内镜筛查和1周克拉霉素三联治疗。对于初始治疗失败的受试者，给予10天左氧氟沙星三联治疗。主要结局指标为流行率的变化H幽门使用各种比较物进行化疗预防前(1995-2003年)和化疗预防后(2004-2008年)感染和胃癌前病变和胃癌发病率的变化。
结果减少H幽门感染为78.7% (95% CI为76.8%至80.7%)，再感染/复发的估计发生率为1% (95% CI为0.6%至1.4%)/人年。化学预防减少胃萎缩发生率的有效性为77.2% (95% CI为72.3% ~ 81.2%)，而减少肠化生的效果不显著。与化疗预防前5年和未进行内镜筛查时相比，化疗预防期间降低胃癌发病率的有效性为25%(率比0.753,95% CI 0.372 ~ 1.524)。治疗后消化性溃疡的发生率降低67.4% (95% CI为52.2%至77.8%)，而食管炎的发生率为6% (95% CI为5.1%至6.9%)。
结论以人口为基础的根除H幽门感染导致胃萎缩显著减轻，但食管炎增加。降低胃癌发病率和死亡率的最终益处应通过进一步的长期随访来验证。
试用注册号NCT00155389。
- 幽门螺杆菌
- 胃癌
- 化学预防
- 癌症预防
- 内镜手术
- 胃食管反流病
- 结直肠癌筛查
- 食道癌
- 癌症流行病学
- 统计数据
- 荟萃分析
- 癌症登记处
- 结肠镜检查
- 结肠息肉
- 结直肠肿瘤
- 结肠肿瘤
- 结直肠腺瘤
- 内视镜息肉切除术
- 结直肠肿瘤
- 内窥镜检查
- 胃淋巴瘤
- 幽门螺杆菌发病机制
- 分子肿瘤学
- 胃肠道肿瘤
这是一篇根据创作共用署名非商业许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒介上使用、分发和复制，前提是原始作品被正确引用，使用是非商业性的，并且在其他方面符合许可。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/而且http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/legalcode
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- 幽门螺杆菌
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- 化学预防
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本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
随机对照临床试验的受试者接受抗幽门螺杆菌由于胃病变处于癌前病变的时间较长，且需要大量的样本量，治疗无法确定胃癌的显著减少。
大规模根除H幽门感染尚未得到基于人群的数据的证实;由于环境卫生和个人卫生的改善已有助于观察胃癌发病率的下降，这一策略的好处仍然难以捉摸。
新的发现是什么?
以人口为基础的根除H幽门感染的发病率大大降低H幽门在本研究相对较短的时间内发生感染、胃萎缩和消化性溃疡。
干预后每人每年1%的再感染/复发率低于治疗被认为不具有成本效益的阈值。
干预并没有降低肠化生的发生率或降低其组织学严重程度，支持“无回点”理论。
在胃萎缩普遍存在的人群中，干预后食管炎发病率的增加建立了两者之间的因果关系。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
大规模根除H幽门在实施后不久，感染导致胃萎缩的发生率大幅降低，这支持在以下人群中使用该策略预防胃癌H幽门胃癌是地方性的，发病率高。
介绍
幽门螺杆菌被公认为I类致癌物，因为这种生物的长期定植会引发慢性炎症和萎缩，1，2这会进一步导致恶性转化。由于症状期胃癌的治疗是一项重大的医疗负担，临床医生被鼓励将重点放在设计预防策略上，而不是多模式治疗。的作用H幽门根除在减少胃癌前病变中的作用3 - 5以及侵袭性癌症6 - 10因此得到了重视。
以往的研究结果一直是不确定的，因为流行H幽门不同国家的感染情况不同，胃癌的癌前期较长。11尽管根除H幽门五项随机对照试验的汇总分析是否有预防胃癌的潜力3 - 5，7，8仍然显示癌症风险显著降低，12因此，以微生物为基础的方法在全人群、现实生活环境中预防癌症的益处仍未得到证实。
因为从发炎的粘膜到萎缩变化的转变是致癌的常见途径，1，2的影响H幽门根除这种早期前体病变的发病率是有兴趣的。这种影响可以使用基于人群的经验数据来检验，特别是在高危地区H幽门非常普遍，在积极干预开始时通常观察到癌前病变。这些证据将有助于临床医生针对易感患者进行积极治疗，并为治疗无反应的患者设计监测方案。
在位于台湾和中国大陆之间的马祖岛发现了这样的人群，在1995年至1998年期间，对生物标志物结果呈阳性的受试者进行了两阶段的胃镜检查胃癌大规模筛查计划;然而，这一策略的好处是有限的。13
在进一步尝试预防胃癌和降低马祖岛人口的死亡率，以人群为基础H幽门根除计划于2004年在台湾卫生部主持下启动。14这一方案提供了独一无二的机会来评价H幽门通过比较同一人群化疗预防计划实施前和实施后(分别为1995-2003年和2004-2008年)的数据，研究根除在减少癌前病变方面的作用。这种评价是本研究的主要目的。由于早期内镜下胃癌的发现可能与化学预防方案同时发生，我们的次要目标是评估胃癌发病率和癌症特异性死亡率的变化。我们的纵向队列研究的发现通过调整由于环境卫生和个人卫生的改善而导致的胃肿瘤发病率的下降得到了进一步的验证。
方法
研究对象和预防方案
我们的目标人口包括大约5000名马祖岛居民(在线附录图1)，年龄为>岁，在人口登记处登记。马祖岛居民有较高的患病率H幽门胃癌的年死亡率大约是台湾的三倍。由于胃癌具有高风险的特点，我们开展了一系列大规模的胃癌筛检计划，包括内窥镜检查和化学预防(图1)．在1995年至1998年期间，预防计划侧重于胃瘤变的两阶段大规模筛查，并进行初始生物标志物测试(根据血清胃蛋白酶原和胃蛋白酶原的水平)H幽门抗体)和随后的内镜检查阳性受试者。13被确定为胃癌风险较高的受试者被转诊进行内镜检查。从胃窦和胃体取活检标本进行组织学评估。没有H幽门对这些受试者进行治疗是因为当时的证据仍不确定。
马祖岛实施的胃癌预防方案，按时间顺序。还,oesophagogastroduodenoscopy;UBT，尿素呼气试验。
从1999年至2003年，启动了一项多种疾病筛查方案，包括非肿瘤性疾病(糖尿病、高血压和高脂血症)和肿瘤性疾病(乳腺癌和结直肠癌)，但不包括胃癌。这个项目被称为马祖社区多重筛查项目，其设计与台湾最北端基隆的项目类似。15定期健康评估和服务正在进行中。在这个多种疾病筛查项目中，潜在参与者通过电话联系，并通过邮件收到一本小册子，邀请他们参加当地的筛查中心。虽然该计划不包括胃癌筛查，但它鼓励社区居民参加筛查并遵守治疗。从每位参与者收集的信息包括家族史、生活方式因素(如吸烟和饮酒)、人体测量和生化研究(如空腹血糖、血脂和尿酸)。在这项多种疾病筛查计划之后，当地政府于2004年至2008年在台湾卫生部的主持下实施了化学预防计划。
用于评价的研究设计
由于1999年至2003年的多种疾病筛查计划不包括胃癌，在实施化学预防之前的5年洗脱期消除了1995年至1998年之间进行的筛查的可能影响。这使我们能够使用“前后”研究设计来比较患病率H幽门感染、胃萎缩、肠化生和胃发育不良的化疗前后预防，以评价大规模根除的效果H幽门感染。我们还通过比较5年洗脱期(1999-2003年)和化学预防期(2004-2008年)，评估了我们的干预措施在降低胃癌发病率和死亡率方面的有效性。
除了前后研究设计外，两阶段大规模筛查的数据(1995-1998;生物标志物试验和内镜检查)也形成历史对照，评价化学预防对胃萎缩和肠化生发生率的影响。然而，这些有效性的估计将比基于前后研究设计的估计更为保守，因为历史对照组可能会受到生物标志物阳性受试者内窥镜管理的影响。
化学预防
2004年实施了一项化学预防计划，并将其附加到多种疾病筛查计划中。关于大规模根除的详细资料H幽门感染情况和该方案的初步效果已在其他地方公布。14总之，参与者积极为之13c -尿素呼气试验(UBT)进行内镜筛查、组织学评估、1周克拉霉素三联治疗(埃索美拉唑40 mg, 1次/ d，阿莫西林1 g, 2次/ d，克拉霉素500 mg, 2次/ d)和验证13C-UBT。重新治疗的对象，其初始治疗失败，表明阳性13治疗结束6-8周后进行C-UBT。再治疗包括10天左氧氟沙星三联治疗(埃索美拉唑40 mg，每日1次，阿莫西林1 g，每日2次，左氧氟沙星500 mg，每日1次)和另一项验证试验。抗生素治疗的不良反应被认为是轻微的，没有导致过早停止治疗。未观察到严重不良反应。14内窥镜筛查也被用于平衡该工具在化学预防计划前和后阶段的效果。
2008年，又进行了一个化学预防疗程，并鼓励新参与者接受筛查和治疗H幽门感染、内窥镜筛查和组织学评估。这个筛选方案的第一个目标是确定的持续性H幽门根除，这样细菌再感染就有可能颠覆治疗效果，11可以排除。第二个目的是评估化学预防对胃萎缩结局测量的有效性。最后，第三个筛选目标是提高的覆盖率H幽门治疗，因为有可能增加符合条件的受试者的数量。
所有参与者提供书面知情同意书。国立台湾大学医院伦理委员会批准了该研究(No 940110)。
组织学评估
活组织检查程序规定取样地点相同，以保持一致性。资深组织病理学家对受试者的临床状况不知情，进行组织学评估。根据每位受试者的每组活检样本中观察到的最晚期病变，使用分类结构对标本进行分级，包括识别正常粘膜、浅表性胃炎、胃萎缩(腺组织和纤维替代的丧失)和肠化生(杯状细胞和吸收细胞的存在)。从2004年开始，按顺序进行16附加到分类结构中，以将每个类别的严重程度评分为无(0)、轻度(1)、中度(2)或有标记(3)。增加了三个亚类来描述炎症细胞浸润的类型:急性炎症(多形核浸润)、慢性炎症(淋巴浆细胞浸润)和粘膜相关淋巴组织(包括结节聚集物的淋巴组织)。胃发育不良的存在和严重程度也分为无、不明确的发育不良(上皮细胞不明确为阴性或发育不良)、低级别发育不良(拥挤的细胞核局限于细胞的基底半部分，仅显示很少的有丝分裂活性)和高级别发育不良(细胞核延伸到细胞腔内，显示频繁的有丝分裂图)。17
为确认组织学评估的可靠性，2004年收集的100个预处理样本随机抽取，于2009年由同一病理学家重新评估。对于上述的范畴结构，观察到相当程度的一致性(κ=0.64;95% CI 0.51 ~ 0.77)。急性炎症、慢性炎症、黏膜相关淋巴组织、胃萎缩和肠化生的加权κ值分别为0.58 (95% CI 0.48 ~ 0.68)、0.56 (95% CI 0.39 ~ 0.73)、0.81 (95% CI 0.73 ~ 0.89)、0.62 (95% CI 0.49 ~ 0.74)和0.74 (95% CI 0.60 ~ 0.88)。
统计分析
的患病率比较H幽门采用风险比(RR)对化疗预防前后的感染、胃萎缩、肠化生和胃发育不良进行比较。采用比率法比较化疗预防前后胃萎缩、肠化生、胃癌及癌症特异性死亡率的发生率。的有效性H幽门治疗降低这些结果的计算为:1−(RR或比率比)×100%。
由于癌前病变无症状，内镜筛查期间进行的组织学评估用于确定新病例的数量和高危人群的比例。胃癌病例数通过检索台湾癌症登记处数据库确定。胃癌死亡人数是通过检索卫生部的数据库确定的。通过查询户籍管理系统数据库确定高危人群数量。政府登记官员每年检查这些数据，以确保记录的完整和准确。为了评估治疗效果，使用Wilcoxon符号秩检验比较2004年和2008年内镜检查的组织学严重程度评分。我们还评估了相关个体因素的影响18在多元逻辑回归模型中使用逆向淘汰法研究治疗效果。
验证化学预防的效果，同时调整其他影响H幽门根除，比如环境卫生和个人卫生的改善，导致发病率随着时间的推移而下降，19我们通过跟踪1995 - 2003年的时间趋势来推断胃萎缩率，并使用Poisson回归模型计算化学预防期间的预期胃萎缩率。然后，我们将2004年至2008年化学预防期间的预期病例数与观察病例数进行了比较，以通过考虑日历年的影响(代理变量)来消除发病率下降的影响。对肠化生、胃癌和胃癌死亡的发病率和死亡率随时间的变化进行了类似的调整。详细计算详见在线附录表1。
为了验证干预对胃癌的影响，我们使用了台湾岛的外部数据。20.绘制胃癌发病率的趋势图，以检查化学预防方案所取得的变化。马祖岛胃癌发病率与台湾标准化，并以标准化发病率比表示。
结果
出勤率和遵守率
2004年共有4121名参加者(1888名男性及2233名女性)参加了化学预防计划，2008年又有1334名参加者(677名男性及657名女性)参加了第二轮计划。2004年和2008年平均年龄分别为49.2岁(SD 12.8)和52岁(10.8)。在2004年接受了基线组织学评估的1762名居民中，1169人(66.3%)接受了随访132008年C-UBT;其中，1056个(1056/1169,90.3%)不含H幽门841例(841/ 1169,71.9%)接受了面对面访谈、内窥镜检查和组织学重新评估。
减少H幽门感染
在841例进行组织学复查的患者中，94例(11.2%)表现为持续性H幽门感染。33名(3.9%)受试者证实治疗依从性差。剩下32名受试者(3.8%)H幽门携带者不顾两个疗程的三联抗生素治疗，提示耐药菌株的存在。在776名受试者中，他们之前经历了成功的H幽门2004年根除治疗，2008年29例(3.5%)检测阳性。估计再感染/复发率为1% (29/2914;95%置信区间0.6%至1.4%)。
在人口水平上，流行H幽门1995年的感染率为64.8%，接近2004年实施化学预防之前的基线感染率63%。在我们的研究人群(包括182名新参与者)中，这一患病率在研究期间下降到13.4%H幽门2008年感染情况调查。因此，估计化学预防的人群水平有效性为78.7%(95%置信区间76.8%至80.7%)。
减少胃萎缩
如表1， 2004年(化疗预防前)胃萎缩患病率为59.9% (95% CI 57.6%至62.2%)，2008年(化疗预防后)胃萎缩患病率为13.7% (95% CI 11.4%至16%)，RR为22.8% (95% CI 18.8%至27.7%;p<0.01)，减少胃萎缩的有效性为77.2% (95% CI为72.3%至81.2%)(在α=0.05显著水平下检测差异的幂值为99%)。
使用两阶段内镜筛查的历史对照数据(1995-1998年)，我们确定，化疗预防前每年胃萎缩率从8.2% (95% CI 6%至10.3%)显著下降到3.5% (95% CI 1%至6.1%)，化疗预防后的比率比为0.434 (95% CI 0.194至0.951;p = 0.02)。在对胃萎缩发生率每年下降约6%的影响进行调整后，我们研究人群的胃萎缩发生率减少了61.1%(95%置信区间18.5%至81.5%;具体计算见在线附录表1)。治疗后急性炎症、慢性炎症、胃萎缩和粘膜相关淋巴组织严重程度评分的显著降低进一步支持了这一发现(在线附录表2)。
肠化生、胃发育不良、胃癌及胃癌特异性死亡率的变化
化疗预防后肠化生发生率较高(38.9%;95% CI 35.6% ~ 42.2%)较前(31.7%;95% CI 29.5%至33.9%)。化疗预防前后肠化生发生率分别为6.1% (95% CI 5% ~ 7.1%)和4.7% (95% CI 3.1% ~ 6.2%) /年。在对发病率下降的影响进行调整后，没有看到肠化生的减少。这些结果与组织学结果一致，组织学结果表明肠化生的严重程度评分没有变化(在线附录表2)。与组织学反应相关的个体因素的鉴定表明，肠化生的成功根除H幽门与严重程度评分的显著降低相关，该评分经年龄修改(在线附录表3)。具体而言，尽管有化学预防，老年受试者更有可能发生肠化生(图2)．
与化学预防后肠化生发生相关的个体因素。对所有变量进行调整的多元模型显示在森林图中。HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇。
化疗预防后不确定型发育不良和低级别发育不良的患病率分别为15.2% (95% CI 12.8% ~ 17.6%)和2% (95% CI 1.1% ~ 2.9%)，比化疗预防前(分别为8.1% (95% CI 6.8% ~ 9.4%)和0.3% (95% CI 0% ~ 0.6%)更高。1995-1998年筛查发现2例胃癌，2004年4例，2008年1例。考虑到没有参加筛查计划但出现症状性疾病的参与者，胃癌发病率随时间的变化显示在图3．病例数、人年和标准化发病率见在线附录表4。马祖岛胃癌的年发病率在2004年以前较高，随着时间的推移缓慢下降。在2004年第一轮化学预防后，胃癌发病率出现了一个明显的高峰，随后出现了显著和快速的下降。相比之下，来自台湾的外部数据在同一时期内相对稳定，因为台湾没有发生积极的干预图3)．
1995 - 2008年胃癌发病率与大规模根治相关幽门螺杆菌感染。胃癌发病率随时间的变化趋势以马祖岛受试者的实线表示，以台湾居民的虚线表示。封闭箭头表示2004年开始化学预防规划，包括内窥镜筛查和H幽门治疗。
在1999-2003年和2004-2008年，马祖岛胃癌的5年平均发病率分别从40.3 (95% CI 20.6 - 60.0) / 10万人-年下降到30.4 (95% CI 15.0 - 45.7) / 10万人-年。比率为0.753 (95% CI 0.372 ~ 1.524)，干预有效性为24.7% (p=0.21)。然而，1999-2003年和2004-2008年胃癌的5年平均死亡率分别从每10万人年20.1 (95% CI 6.2 ~ 34.1)增加到26.3 (95% CI 12.0 ~ 40.6)。比率为1.31 (95% CI 0.541 ~ 3.151)。
比率是通过外推预期比率(基于1995年至2003年的历史对照)与化学预防期间(2004-2008年)的观察数字来确定的。该方法得出的胃癌死亡率比为1.40 (95% CI 0.845 ~ 2.325)，胃癌死亡率比为3.94 (95% CI 2.288 ~ 6.785)。胃癌病例的增加主要是由于通过大规模内镜筛查早期发现。
的影响H幽门根除消化性溃疡和食道疾病
活动性消化性溃疡的患病率在2004-2008年间从11%下降到3.6%，RR为32.6% (95% CI为22.2%至47.8%;p<0.01)，有效率为67.4% (95% CI为52.2% ~ 77.8%)。然而，内镜下食管炎的患病率从13.7%增加到27.3% (p<0.001)，年发病率为6% (163/2723;95%置信区间5.1%至6.9%)每人年。在基线食道炎患者中，H幽门治疗实际上增加了病情的严重程度(p<0.001)。其中两名受试者在组织学上证实了Barrett食管。男性和大腰围与术后食管炎的发生有关H幽门治疗(图4)．
化学预防后内镜下食管炎发生的相关个体因素。对所有变量进行调整的多元模型显示在森林图中。HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇。
讨论
本研究证明了大规模根除的应用H幽门对小范围内高度地方性人群的感染H幽门感染和胃癌的发病率很高。在实施治疗后不久，明显减少H幽门发生感染(79%)和胃萎缩(77%)。在对发病率下降的影响进行调整后，这种显著的萎缩效果(61%)仍然存在，这可能是由于环境卫生和个人卫生的改善。然而，这种干预不能有效地阻止肠化生和胃发育不良的发生，或降低其组织学严重程度。参考不归点理论7以及病变处于癌前病变的较长时间，我们认为，如果随访时间足够长且Correa通路有效，通过大量的化学预防介导的胃萎缩减少将导致胃癌发病率和死亡率的进一步降低。1这一假设应通过该队列的持续随访来验证。
我们的研究支持了这样一种观点H幽门在成功预防胃萎缩的基础上，根除影响癌的自然发生过程，这一概念已被以前的决策分析研究所倡导。11，21 - 25日事实上，任何防止炎症粘膜发生萎缩变化的治疗都可以获得实质性的好处。2这种乐观情绪得到了旨在预防其他癌症发生的基于人群的研究结果的支持。26，27我们的短期化学预防方案13，28能否像在其他地方病中那样，应用于国家或区域根除规划H幽门在拉丁美洲的感染地区。29这是特别正确的，因为治疗的疗效和持续的减少H幽门该方案实现的感染率均高于先前报告的水平。3.，5，7每年1%的再感染/复发率与以前的估计一致11，22，24并且低于损失成本效益的阈值。11
以前的随机对照试验受到了癌症预防效益要在几十年后才能实现这一事实的限制。在这段漫长的平静期，环境卫生和个人卫生的改善可能有助于观察到胃癌发病率的下降。然而，在高风险地区和人群中，这种下降的速度相对较慢。尽管人数相对较少，但我们的研究证实，积极干预可以缩短这一过程。对于胃癌，我们的研究结果必须非常谨慎地解释并与以前的随机对照试验结果进行比较。在我们的研究中观察到胃癌发病率的降低部分归因于早期内镜检查的受试者H幽门感染和部分原因是由于环境卫生和个人卫生的改善，但不是由于大规模的根除H幽门．然而，胃萎缩的显著减少强烈支持使用这些方案来预防胃癌H幽门流行地区。30.该策略的另一个好处是，干预后消化性溃疡的患病率大幅下降。
我们的研究明确了每一个单独的因素，以确定根除后哪种监测类型是合适的H幽门感染。31此外，我们的研究还调查了大规模根除的潜在副作用H幽门，这个问题以前很少被提及。横断面研究表明，广泛根除H幽门可能导致不可预见的危险，如胃食管反流的增加32还有儿童哮喘。33为了支持这一论点，本研究发现内镜下食管炎的患病率在治疗后翻了一番。虽然癌症风险的降低可能超过这种潜在的缺点，但应该针对这种新出现的疾病设计进一步的预防策略。34
这项研究的主要局限性在于，它不是一项随机对照试验，无法生成具有可比基线剖面的组来验证所研究治疗的效果。在这个高风险领域的伦理考虑使我们无法采用这样的研究设计。此外，在对照组没有进行内镜检查以发现无症状的癌前病变或胃癌的基础上，评估化学预防在减少癌前病变方面的疗效是不切实际的。我们使用来自两阶段大规模筛查的数据作为历史对照，使得结果比基于前后研究设计的结果更加保守，因为已经考虑到发病率下降的影响。因此，我们认为我们的发现可能接近于随机对照试验的结果。第二个限制是，我们没有收集与我们广泛使用的抗生素治疗相关的抗菌素耐药性变化的数据，这应该在正在进行的第三轮干预中进行监测。第三，虽然化学预防对胃萎缩的作用已经得到证实，但这并不能保证胃癌发病率也能有类似的降低。只有经过较长时间的随访才能获得有意义的结果。我们估计，如果胃癌发病率继续遵循目前的趋势，2015年将观察到47%的显著风险降低。
总之，我们已经证明大规模根除H幽门在相对较短的研究期内，感染与胃萎缩的显著减轻相关，同时与胃食管反流的增加相关。采用Correa途径是否能实现有意义的胃癌减少，需要在该地区进行进一步的长期随访研究来验证，该地区的胃癌患病率很高H幽门感染和胃癌的发病率很高。
参考文献
补充材料
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补充数据
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本数据补充文件:
- 数据补充1-在线附录
脚注
资金本研究由台湾卫生署健康促进局(DOH97-TD-M-113-95002)、国家科学委员会(NSC96-2314-B-002-092-MY3和99-2314-B-002-132-MY3)及台大医院(98-P21和99-P06)资助。资金来源在研究设计、数据收集、分析或解释、报告撰写或论文发表的决定中没有任何作用。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
伦理批准本研究方案经台大医院机构评审委员会批准。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
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