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客观的我们评估的可靠性和响应可用但不完全验证了加州大学组织学使用标准化规则集中评估疾病活动指数。
设计疾病活动在活检评估收集到二期安慰剂对照ozanimod试验四个失明病理学家使用弋波莱利(夫人)(GS)和修改分数,Robarts的组织病理学(奥镁)和南希组织学覆盖指数和视觉模拟尺度。可靠性评估与组内相关系数(可以)。指数反应被评估纵向评估有效性(皮尔逊相关性的变化指数得分和其他疾病的措施),和效应值估计(标准化效应大小(SES))使用两个标准变化(治疗分配和> 2点梅奥诊所总分下降)。接受者操作特征(AUROC)曲线下的面积估计的概率评估指标区分治疗和安慰剂。
结果两分的组织学的可靠性指标是实质性的几乎完美的(ICC > 0.61),和响应性是中度到大(SES估计> 0.5);0.81(0.52,1.10),0.87(0.58,1.17),0.57(0.30,0.84)和0.81(0.52,1.09)治疗任务是改变的标准和1.05(0.80,1.31),1.13(0.87,1.39),0.88(0.64,1.12)和1.06(0.80,1.31),梅奥的变化为GS评分标准,夫人,分别开展和覆盖。指数有类似drisciminative能力基于AUROC估计(范围0.608 - -0.649)。
结论所有四个现有的组织学指标同样可靠,响应基于这个数据集。
- 溃疡性结肠炎
- 组织病理学
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
持久的组织学疾病活动在加州大学与不良结果包括结肠切除术,疾病复发和结肠直肠癌。
几个组织疾病活动指数存在。的Robarts组织病理学指标和南希组织学指数最近独立开发和部分验证。
验证的响应能力的评估是一个重要的方面,理想情况下使用安慰剂对照试验数据执行已知的治疗功效。
有什么新发现吗?
两分的被发现大量的可靠性对所有四个组织学指标。
效应值估计检测的II期临床试验的治疗效果观察ozanimod符合中度到大响应四个组织学指标。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
可靠、响应组织学指标可以更有效地促进粘膜愈合的评估在临床实践和评价加州大学的新疗法的临床试验。
介绍
组织学缓解,定义为缺乏活跃的炎症在结肠活检,越来越被视为一个重要治疗UC的端点。1 2持久的组织学炎症与皮质类固醇的使用有关,住院和结肠直肠癌的发展。1 - 3组织学缓解经常合并之前的治疗目标在临床实践中或临床试验,验证评价工具是必要的。4个5验证在这方面需要一个评估的可靠性、有效性和响应性。6目前,最常用的两个指标来评估组织学炎症是弋波7和修改莱利8分别得分(缩写为以后GS和夫人),这两种接受正式的验证作为其发展的一部分。
我们以前报道的可靠性GS和夫人。9随后,两个新的指标来评估在加州大学开发的组织活动,在Robarts组织病理学和南希组织学指标(分别开展和覆盖以下)。10 11是一个连续开展的规模,开发从一个安慰剂对照临床试验数据集通过项目选择和可靠性测试。10组织学的发展也包含代标准化约定项目使用兰德从病理学家共识会议专家是否合适的方法。全民是一个开发使用的顺序量表前瞻性收集的数据从100年UC患者通过测试八组织学特性和选择项最佳匹配全球视觉评估。11两个指标都没有外部验证使用单一数据集开发。因此需要外部验证这些指标,重新评估他们的可靠性和评估他们的响应性改变后治疗干预的有效性。因此,我们应用标准化得分约定和评估的可靠性和响应改变可用的所有四个组织学指标使用结肠活检标本二期随机、安慰剂对照试验的ozanimod中度至严重活动性UC的治疗。12
方法
研究人群
我们使用结肠活检获得的样品进行的多中心随机,安慰剂对照,第二阶段试验ozanimod缓解在中等至严重的感应和维护积极的加州大学。在这个试验中,197名患有中度至严重活动性UC,定义为梅奥诊所总分6 - 12(集中阅读“内窥镜”的得分≥2),在比随机比接受安慰剂,0.5毫克或ozanimod 1毫克。12主要疗效终点是8周后临床缓解,定义为梅奥诊所总分≤2、没有“个人”的得分> 1。二级和探索结果临床32周后缓解,临床反应(减少总梅奥诊所≥3分和≥30%,减少“直肠出血”的得分≥1点“或”的得分≤1)在周8 - 32,改变从梅奥诊所总分的基线,粘膜愈合(中央读内镜sub-score≤1)和组织学缓解(定义为GS < 2)在8周、32。较高的临床缓解期8周后观察与剂量的ozanimod与安慰剂相比(13.8%和0.5毫克1毫克(p = 0.142)和16.4% (p = 0.048),和6.2%,安慰剂)。此外,较高的临床反应在8周、32和临床缓解在32周观察ozanimod与安慰剂相比。
研究材料
结肠活检样本准备(石蜡包埋、切片、圆)染色)和扫描400 x放大Ventana整个幻灯片上扫描仪(太西奈服务,加拿大多伦多)。扫描图像压缩使用WebMicroscope压缩机和主持中央病理学家查看Robarts WebMicroscope数据库,托管在一个安全的服务器。
研究设计和分析方法
总体研究设计中所示图1。数字图像是由四个histopathologists集中阅读专业知识在IBD,盲目的治疗分配,研究时间点和临床疾病活动措施,在使用Robarts训练的中央成像对UC的组织学评估管理系统。标准化培训材料提供给中央读者在组织学指标的得分(GS,夫人,奥镁、镍),包括评分规则,推导出在早些时候专家共识过程中,9以及一个100毫米的视觉模拟量表(血管)作为全球衡量组织病理学的疾病活动。GS是six-item序数乐器分类组织学变化分数从0(仅结构变化)到5(侵蚀或溃疡),得分越高表明更大的炎症。7因为没有公认得分公约存在,最大的成绩获得GS不同。在这项研究中,我们计算总GS评分用最初的序数6个规模、总得分从0到5。莱利的夫人是一个三种修改分数,即轻度炎症活动的特点是一年级1 - 3基于固有层内的中性粒细胞浸润程度(分散的单个细胞,不完整的集合或分散),适度活动(cryptitis /隐窝脓肿)4至6年级的基于隐窝的比例参与(< 25%,25%到74%,> 75%),和严重的活动作为一个年级7基于侵蚀的存在或溃疡。8日13全民健康保险实施和开展的归类组织学疾病活动根据存在的三种常见组件:慢性炎性浸润,急性炎性浸润和溃疡。全民使用一种算法分类组织疾病的五年级活动基于这三个组件:(0)没有组织学检查重大疾病(无或轻度慢性炎性细胞浸润增加),(1)慢性中度或显著增加没有急性炎性浸润的炎性浸润,(2)温和活动性疾病基础上存在一些或罕见的中性粒细胞在固有层或上皮细胞,(3)适度活动性疾病的基础上存在多个集群的中性粒细胞在上皮和固有层和/或(4)严重活动性疾病根据溃疡的存在。11开展评估三种常见组件作为四个单独的条目(慢性炎性浸润,固有层中性粒细胞,中性粒细胞在上皮,和侵蚀或溃疡)四点上每个评分(0 - 3)规模。加权组件条目分数相结合推导出连续得分,范围从0到33。10在线补充表2包括附加信息相关疾病活动评估基于覆盖和开展。
研究设计。GS、弋波分数;夫人、修改Riley分数;倪,南希指数;个随机对照试验,随机对照试验;奥镁,Robarts组织病理学指标;血管、视觉模拟尺度。
可靠性测试,50个人的幻灯片第八周活检被认为是足够的质量选择使用的频谱采样策略,确保表示加州大学组织学疾病活动。图像被四个读者打入三球,以随机的顺序,至少2周。总分和各个组件项目的组织学指标和血管评估每个阅读。
所有配对(基线和星期8)图像足够的质量从共有181名患者(患者60双安慰剂,59对从这些处理0.5毫克ozanimod和62对患者从1.0毫克ozanimod)被用于响应测试。两个中央histopathologists拿下这些图像对使用夫人,GS,全民健康保险实施,开展和血管。对图像用于可靠性和响应能力分析,从第一个阅读分数被用于响应分析。
统计方法
可靠性
组内相关系数(可以被用来量化intra-rater和两分的可靠性。的估计可以得到使用双向随机方差分析模型和幻灯片之间的交互和中央的读者,幻灯片和读者被视为随机效应。14为数据,避免正常的假设有关双边95%独联体使用非参数的估计得到百分位引导方法和获得的2000个样本替换的幻灯片来维护数据结构。这种方法通常被称为集群引导方法。15的强度可靠性被解读为根据设定的基准兰迪斯和科赫的可以< 0.00,0.00 - -0.20,0.21 - -0.40,0.41 - -0.60,0.61 - -0.80和0.81 - -1.00表明“贫穷”,“轻微的”,“公平”,“温和的”,“大”和“近乎完美”可靠性,分别。16
响应性
响应性是评价纵向方面的有效性17由于有效治疗和检测能力的差异。18纵向有效性的评估,皮尔森相关系数计算的组织学变化指数得分与梅奥总分数的变化,梅奥诊所内窥镜组件得分,梅奥诊所的总和大便频率和直肠出血组件(也称为PRO2),梅奥直肠出血组件分数和血管。相关系数解释使用基准由科恩值为0.1,0.3和0.5表示“小”,“中等”和“大”相关,分别。19
用于评估的标准有两个指标来检测变化的能力。第一准则是治疗分配病人8周的ozanimod(1毫克)治疗被认为是改变而接受安慰剂的患者被认为是不变。十分显著(p = 0.14)差异的主要结果指标(8周后临床缓解期)病人安慰剂和那些收到0.5毫克ozanimod,后者从这些病人并不包括在图像响应基于治疗的评估任务。第二个标准是基于总梅奥诊所,减少患者> 2分从梅奥诊所总分的基线8周后被认为是改变,而减少或增加≤2分的总得分从梅奥诊所基线被认为是不变。梅奥诊所的患者总分数>增加2点被认为是“恶化”和切片的图像从这些患者被排除在分析之外。在这项研究中,我们选择了“改变”的意思是改进,有两个原因:(1)我们使用一个数据集的研究评估一个有效的疗法。在这种情况下,它是更合理的期望改善,而不是恶化的结果;(2)后第一个理由,恶化的病人的数量在一个数据集的研究有效的疗法会太小,允许有意义的结论。这是一种常见的方法,与文献一致。20 21
GS的能力,夫人,奥镁、覆盖和疾病状态的血管检测有意义的变化是使用标准化量化效果(定义为的差异意味着基线和第八周的临床改变患者在基线分数除以SD的临床改变患者)。指数效应值的大小是根据标准评估定义0.2,0.5和0.8显示小,分别中等和大程度的响应能力。19因为众所周知,对于正常数据,接受者操作特征(AUROC)曲线下的面积是由标准正态分布的累积概率与z分数的标准化效果(SES) / 1.42,比较在SES估计四个组织学指标运用的方法进行了比较AUROCs相关。22
道德的考虑
切片分析在这项研究中获得的临床试验符合所有相关监管要求(s)。同意研究参与者包括使用收集到的数据对其他医疗目的,因此本研究没有获得额外的同意。本研究中使用的所有参与者的信息消除识别信息和病理学家对临床信息也不清楚。
结果
研究人群
切片图像对用于181例;60与安慰剂治疗,59处理0.5毫克ozanimod和62年1.0毫克ozanimod对待。的平均年龄为40.7岁,58%都是男性。百分之三十九的人有广泛的疾病和自诊断的平均时间为3.8年(差1.8 - -9.1)年(在线补充表1)。
指数的可靠性
Intra-rater可靠性系数及其相应的95% GS CIs,夫人,奥镁,全民健康和脉管是0.94(0.90,0.97),0.93(0.88,0.95),0.94(0.91,0.96),0.92(0.88,0.95)和0.93(0.89,0.95),分别符合几乎完美的可靠性(表1)。两分的系数及其相应的可靠性95% GS CIs,夫人,奥镁,覆盖和脉管0.88(0.82,0.92),0.88(0.82,0.92),0.86(0.80,0.90),0.80(0.73,0.85)和0.71(0.61,0.79),分别。两分的可靠性被认为是实质性的近乎完美的四个组织学指标和大量的血管(表1)。
指数反应
纵向有效性
组织病理学的变化之间的相关性分数,梅奥诊所内窥镜组件得分,梅奥诊所的总得分,PRO2和梅奥诊所的直肠出血组件得分,无论治疗任务,所示表2。正如预期的那样,组织病理学变化分数相互高度相关和血管。之间的相关性变化的梅奥诊所总分及其组件的分数(包括内镜)和组织病理学变化的分数要低得多,与所有相关系数< 0.45。
效应值估计
测量响应使用治疗任务的标准变化部分中描述的方法,62名患者分为改变(1毫克ozanimod治疗组)和60不变(在安慰剂治疗组)。组织病理学评分基线和第八周的四个指标所示表3。
标准化效应大小(95% CI) GS,夫人,奥镁,覆盖和脉管基于这一标准是0.81(0.52,1.10),0.87(0.58,1.17),0.57(0.30,0.84),0.81(0.52,1.09)和0.74(0.46,1.02),分别为(表4)。当改变的标准是基于> 2点减少总得分从梅奥诊所基线,有96名患者分为改变,82年不变,3排除在外,由于> 2点增加总得分从梅奥诊所基线。标准化效应大小(95% CI) GS,夫人,奥镁,覆盖和脉管基于这个标准变化是1.05(0.80,1.31),1.13(0.87,1.39),0.88(0.64,1.12),1.06(0.80,1.31)和0.86(0.62,1.09),分别。
ROC曲线的四个组织学指标以治疗组为锚所示图2。AUROC估计对于每个指数大于0.5,表明所有指标都能够正确区分病人ozanimod(1.0毫克)治疗组和安慰剂组。没有证据表明AUROC估计之间的一个统计上的显著差异(表5),这表明指数同样反应。
接受者操作特征(ROC)曲线的组织学指标使用治疗分配的标准变化。夫人、修改Riley分数;奥镁,Robarts组织病理学指标。
讨论
组织学疾病活动仍在15% - -40%的患者取得了内镜粘膜愈合。一些研究表明,疾病的缓解与组织学在加州大学更好的结果。1 - 3 24 25在指导产业,美国食品和药物管理局已经提出一个标签要求的粘膜愈合需要解决内镜和组织学炎症。这些观察导致建议组织学缓解应该是一个独特的UC的治疗目标。为了经常合并组织学的端点在临床实践和药物开发,操作性能的测量工具必须严格评估,以确保他们适合这些目的。在这项研究中,我们发现加州大学组织疾病的两分的的可靠性评估中几乎是完美的病理学家对所有指标检查在这项研究中,包括GS,夫人和最近开发奥镁和覆盖。这些结果扩展我们的之前的观察10另外,鼓励他们独立数据集和来自评估由病理学家不同机构,支持得分这些指标的可行性几个读者的多中心临床研究。
这是第一个研究来评估四组织学指标改变后的响应性治疗干预的有效性。为了达到这个目的,我们研究了纵向的有效性和效果评估指标,使用两个标准来定义变化(治疗分配和梅奥的分数下降)。所有四个指标表现出类似,至少中等水平的响应能力,相对更大的尺度效应的观察条件改变时定义为梅奥诊所的分数下降。同样重要的是,所有的指标都能够区分ozanimod患者(1毫克)和安慰剂。这些结果共同表明,基于这一个数据集的分析,任何现有的四个组织学指标能可靠地用于疾病活动的测量以及对治疗的反应评价相似的UC患者的人口。选择首选组织学指标可能是由培训、可行性和偏好。潜在的优势在这种背景下开展的,这是来自GS,大多数病理学家参与临床试验是谁训练得分。虽然它的简单性是一个公司的主要优势,它将不可避免地涉及到学习曲线病理学家不是训练使用。26
一个值得关注的发现在我们的研究(最多)温和的组织学指标与临床的相关性,内镜和patient-reported结果。弱的协会在临床和内镜治疗效果的结果记录在以往临床试验,-弱关系的潜在原因内镜和组织学疾病活动不太好理解。有几种可能的解释。首先,组织学愈合可能需要更多的长期治疗,这将影响评估的时间相对于内窥镜在临床试验中。其次,药物的作用机制及其药代动力学性质差异可能影响组织学炎症或流程。第三,优化数字切片活检采购和位置在加州大学尚未确认,进一步的研究是迫切需要最好的通知标准化实践。30.第四,治疗后,微分分布的治疗可能发生结肠内以及各肠段。
本研究的优势包括组织学评估材料从已知药效的安慰剂对照试验,以及培训和阅读专家病理学家参与奥镁和覆盖的推导。此外,包含几个病理学家增加了generalisability的发现。应该承认这项研究的局限性。首先,响应能力是评估在单个数据集与一个相对比较小的样本大小;因此,进一步验证在其他几个数据集,在理想的情况下,更大的样本量,使用药物与不同的行为模式和震级的治疗效果是必需的。第二,参与专家读者可能会限制generalisability的可靠性和响应结果在日常实践中。
总之,所有四个现有的组织学指标被发现有类似的操作特征的可靠性和响应在这个单一的数据集。进一步验证在其他数据集来确定至关重要的相对响应性指数和最适当的索引用于特定数量的患者。就目前而言,指标的选择可能是由训练和可行性。我们的发现具有重要意义,因为组织学愈合可能取代内镜治疗作为临床试验的主要结果在不久的将来,一种范式变化的部分原因是概念,组织学评估疾病活动会更加可靠的评估内镜疾病活动。随机对照treat-to-target试验评估的潜在好处粘膜愈合的组织学愈合在需要进一步验证这种方法。
确认
我们承认并感谢Receptos / Celgene公司,公司允许我们使用的组织学试金石的数据研究研究。
引用
脚注
贡献者担保人的文章:VJ。开发的研究理念和设计:VJ, LP-B,广州,AM-B,镜,wj,研磨是什么,整编,RKP。中心组织病理学阅读:AM-B ReKP, MAK RKP。数据的采集、分析和解释:VJ, LP-B,广州,毫米,签证中心,ReKP,飞行器,AM-B,镜,LMS, RK,研磨是什么,wj,整编,RKP。统计分析:广州,镜。起草的手稿:副总裁、LMS、整编,RKP。关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。
资金Robarts临床试验,Inc .)、伦敦、安大略省、加拿大西安大略大学(中央阅读数据库管理)。
相互竞争的利益从Abbvie VJ科学顾问委员会报告费用,山德士,显示出和詹森;演讲者的费用从武田和出;从Vifor药品和旅游支持参加会议。LP-B报告从AbbVie咨询费,安进,Biogaran,生原体,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,Celgene公司,Celltrion,显示出,制药,基因泰克,H.A.C.制药,Hospira,指数制药,詹森,Lycera,默克,莉莉,三菱、Norgine,辉瑞公司Pharmacosmos, Pilege,三星Bioepis新兴武田,Therakos, Tillots, UCB制药和Vifor;从AbbVie和演讲费,显示出,H.A.C.制药公司,詹森,默克公司、三菱、Norgine,武田,Therakos, Tillots Vifor。广州的员工Robarts临床试验,研究组织,进行了本研究。签证中心报告从詹森咨询费,辉瑞,武田和联合。镜和LMS咨询费Robarts临床试验的报告,这是研究组织进行了研究。从詹森RK报告费用,AbbVie,夏尔,辉瑞和武田加拿大和Robarts工作之外提交临床试验。研磨是什么咨询费Robarts临床试验的报告; personal fees from Ablynx, Amakem, Amgen, AM Pharma, Boehringer-Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Cosmo, Celgene, Celtrion, Covidien, Engene, Galapagos, Medimetrics, Mundipharma, Mitsubishi, Novonordisk, Pfizer, Receptos, Salix, Sandoz, Setpoint, Shire, Teva, Tigenix, Topivert, Versant and Vifor; grants and personal fees from Abbvie, Ferring, Glaxo Smith Kline, Jansen Biologics, Hospira, Merck Sharp Dome, Prometheus Labs, Robarts Clinical Trials, Takeda and Tillotts; and grants from Dr Falk Pharma and Photopill, outside the submitted work. WJS reports consulting fees from University of Western Ontario (previous owner of Robarts Clinical Trials, Inc.), Abbvie, Akros Pharma, Allergan, Ambrx Inc., Amgen, Ardelyx, Arena Pharmaceuticals, Atlantic Pharmaceuticals, Avaxia, Biogen, Boehringer-Ingelheim, Bristol Meyers Squibb, Celgene, Conatus, Cosmo Technologies, Escalier Biosciences, Ferring, Ferring Research Institute, Forward Pharma, Galapagos, Genentech, Gilead Sciences, Immune Pharmaceuticals, Index Pharmaceuticals, Janssen, Kyowa Hakko Kirin Pharma, Lilly, Medimmune, Mesoblast, Miraca Life Sciences, Nivalis Therapeutics, Novartis, Nutrition Science Partners, Oppilan Pharma, Otsuka, Palatin, Paul Hastings, Pfizer, Precision IBD, Progenity, Prometheus Laboratories, Qu Biologics, Regeneron, Ritter Pharmaceuticals, Robarts Clinical Trials, Salix, Seattle Genetics, Seres Therapeutics, Shire, Sigmoid Biotechnologies, Takeda, Theradiag, Theravance, Tigenix, Tillotts Pharma, UCB Pharma, Vascular Biogenics and Vivelix; research grants from Atlantic Healthcare Limited, Amgen, Genentech, Gilead Sciences, Abbvie, Janssen, Takeda, Lilly and Celgene/Receptos; payments for lectures/speaker’s bureau from Abbvie, Janssen and Takeda; and stock/stock options in Escalier Biosciences, Oppilan Pharma, Precision IBD, Progenity and Ritter Pharmaceuticals. AO is an employee of Celgene Corporation. BGF reports grant/research support from Millennium Pharmaceuticals, Merck, Tillotts Pharma AG, AbbVie, Novartis Pharmaceuticals, Centocor Inc., Elan/Biogen, UCB Pharma, Bristol-Myers Squibb, Genentech, ActoGenix and Wyeth Pharmaceuticals Inc.; consulting fees from Millennium Pharmaceuticals, Merck, Centocor Inc., Elan/Biogen, Janssen-Ortho, Teva Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Celgene, UCB Pharma, AbbVie, Astra Zeneca, Serono, Genentech, Tillotts Pharma AG, Unity Pharmaceuticals, Albireo Pharma, Given Imaging Inc., Salix Pharmaceuticals, Novonordisk, GSK, Actogenix, Prometheus Therapeutics and Diagnostics, Athersys, Axcan, Gilead, Pfizer, Shire, Wyeth, Zealand Pharma, Zyngenia, GiCare Pharma Inc. and Sigmoid Pharma; and speaker’s bureau fees from UCB, AbbVie and J&J/Janssen. RKP reports fees from Genentech outside the submitted work.
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