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目标IBD患者出现免疫介导性损失的反应(卤)抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)算法推荐一个开关anti-TNF没有免疫抑制药物。我们研究的目的是比较在这些患者两种策略:要么切换到第二个anti-TNF单独或与添加硫唑嘌呤(AZA)。在随机的结果(时间临床和药代动力学失败)比较两组之间在2年随访期间。
设计连续IBD患者在第一次优化免疫介导的卤anti-TNF给出单一疗法的随机接受阿扎或没有第二个anti-TNF感应的双臂。临床失败定义为克罗恩病(CD)作为Harvey-Bradshaw指数≥5与粪便相关联证明钙卫蛋白水平> 250µg / g凳子,并且加州大学的梅奥得分> 5“内窥镜”的得分> 1或不良事件的发生,要求停止治疗。不利的药物动力学定义的第二anti-TNF出现检测不到槽水平anti-TNF抗体(非试验)或高的抗体(drug-tolerant试验)。
结果包括九十例(48 cd),其中45随机后收到阿扎。第二个anti-TNF adalimumab或英夫利昔单抗在40和50个病人,分别。临床失败和不利的药物动力学是发生在单一疗法相比,联合治疗(p < 0.001;中位数时间临床失败因为随机18 vs > 24个月)。在24个月,存活率没有临床失败和没有出现不利的药物动力学分别为22和77%和22%和78% (p < 0.001)在单药治疗和联合治疗。只有使用联合治疗与anti-TNF开关后有利的结果。
结论免疫介导的卤第一anti-TNF,阿扎应该与第二anti-TNF有关。
试验注册号码03580876。
- 炎症性肠病
- 硫唑嘌呤
- 肿瘤坏死因子
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
不知失去反应由于免疫原性(低槽水平的抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)与高水平的反麻醉品的抗体)≈占20%治疗anti-TNF下逃脱。
患者的免疫介导的药代动力学失败、算法基于治疗药物监测提出一个开关anti-TNF没有定义明确的利益添加一个免疫抑制药物。
不同的研究表明,添加一个免疫介导的免疫抑制药物,以防药代动力学失败可能导致恢复有利的药物动力学和临床反应。
有什么新发现吗?
临床和药代动力学演化明显更有利与咪唑硫嘌呤切换到第二个anti-TNF后与一个开关没有咪唑硫嘌呤随机前瞻性试验。
只有使用联合治疗显著anti-TNF开关后与有利的结果。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
免疫介导的失去响应第一anti-TNF咪唑硫嘌呤第二anti-TNF应该结合使用。
介绍
在抗肿瘤坏死因子(anti-TNF),响应频繁,损失估计为每年13%,英夫利昔单抗(IFX)1和每年20% adalimumab (ADA)。2大西班牙的一项研究表明,失去响应的累积发病率在5年之后第二个anti-TNF线45%和38%后,第三个anti-TNF线。3失去反应由于免疫原性(anti-TNF或检测不到槽水平低与高水平的反麻醉品的抗体)anti-TNF下治疗逃跑的占20%。4在这些患者中,目前的算法基于治疗药物监测(TDM)提出一个开关anti-TNF没有定义清楚添加一种免疫抑制药物的兴趣。5在最近的一项研究中,我们首先显示的药物代谢动力学anti-TNF失去响应的第二anti-TNF的药物代谢动力学的影响。6因此,免疫失败患者第一次anti-TNF开发后续免疫后2年内未能第二anti-TNF规定作为单一疗法在85%的情况下。
反麻醉品的抗体诱导比在ADA IFX下更频繁。7在大型个性化Anti-TNF治疗克隆恩氏病(裤子)研究中,8IFX (ATI)和抗体的速度与drug-tolerant免疫测定ADA (ATA)测量在1年62.8%和28.5%,分别。在这项研究中,使用免疫调制剂对免疫原性是主要的保护性因素,IFX和ADA与效应的大小。其他队列研究表明,添加一个免疫介导的免疫抑制药物,以防药代动力学失败导致恢复有利的药物动力学和近50%的病例的临床反应。9日10针对这些结果,添加一种免疫抑制药物当切换到另一个anti-TNF代理的免疫原性的失败似乎更合适的方法。
我们研究的目的是比较两种策略在IBD患者经历了失败免疫介导的药代动力学与第一次anti-TNF给定一个优化剂量:切换到第二个anti-TNF剂单独或切换到第二个anti-TNF添加硫唑嘌呤(AZA)。随机后,临床和免疫原性故障和不良事件之间的比较两组患者2年随访期间。
患者和方法
这是一个两个中心(里昂和圣艾蒂安大学医院)、随机、非盲和前瞻性试验(临床试验数量:03580876)。连续知情并签署同意后,所有患者的临床和免疫原性失败优化剂量的第一anti-TNF (ADA每周40毫克或IFX 10毫克/公斤每8周)是随机单独进行切换到第二个anti-TNF(切换到ADA在失败的情况下在IFX并切换到IFX在失败的情况下在ADA)或切换到第二个anti-TNF之外的阿扎(2 - 2.5毫克/公斤/天)(图1)。
设计随机前瞻性研究。Abs,抗体;艾达,adalimumab;阿扎,咪唑硫嘌呤;IFX,英夫利昔单抗;肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子;W,一周。
包括IBD患者在临床失败在第一次独自anti-TNF给定优化剂量。临床失败定义为Harvey-Bradshaw指数(HBI)≥5与粪便calprotectin水平> 250µg / g凳子对克罗恩病(CD)和梅奥得分> 5与加州大学的“内窥镜”的得分> 1。患者必须接受一个优化剂量前至少4个月的包容和单一治疗至少6个月前的包容。ADA通常规定为单一疗法,正如前面提出的范典藏等,11免疫抑制剂药物停止与IFX经过6 - 12个月的联合治疗。包括病人也提出了一种免疫介导性药代动力学未能察觉定义的第一anti-TNF槽水平的IFX (TLI)或ADA (TLA)抗体滴定度高(≥20 ng / mL)确定使用非耐ELISA试验(Theradiag、Marne-la-Vallee、法国)连续两个样本由至少1周。在临床实践中,我们收集血液样本的临床失败TDM测量。因此,100例临床和药代动力学在随机筛选失败。随机前一个星期,第二个TDM测量是执行,结果在同一周内。如果这个评估证实了免疫原性故障,包括患者明确。没有病人排除由于瞬态抗体。
患者年龄低于18岁,呈现一个待定结肠炎,孕妇、CD患者的肛周疾病或造口术和病人不能容忍或禁忌阿扎没有筛选。患者基本情况说明第一个anti-TNF没有包括在我们的研究中。患者被随机分为两个平行组随机平衡块:集团单一疗法(切换到第二个anti-TNF)和联合治疗组(切换到第二个anti-TNF添加阿扎)。随机不分层,集中由一个交互式网络响应。随机后,所有患者的诱导方案进行后维持剂量(ADA: 160毫克周0,80 mg 2周,然后40毫克每隔一周;IFX: 5毫克/公斤0周,星期2和星期6,然后每8周)。随机后,患者随访24个月或更少的失败。梅奥临床活动(HBI乳糜泻和部分得分UC)计算每个IFX注入之前,艾达每8周。Anti-TNF药代动力学评估之前进行注入IFX或注射ADA在6日12日18至24个月随机临床失败或没有时间在后续临床失败。临床和免疫之间的所有药代动力学结果蒙蔽单位,直到研究结束。
临床失败定义CD作为HBI≥5与粪便证明钙卫蛋白水平> 250µg / g凳子,并且加州大学作为一个梅奥总分> 5“内窥镜”的得分> 1。临床失败也定义不良事件发生时,需要停止治疗。试验使用非耐药代动力学失败定义为第二anti-TNF不利的药物动力学的发展,也就是说,察觉槽水平的药物(察觉或TLA TLI)高的抗体(ATI或ATA≥20 ng / mL)。使用drug-tolerant分析基于先前Ben-Horin描述方法等,12药代动力学失败被认为是积极的反麻醉品的抗体在孤立的(> 2µg /毫升Eq)。瞬态反麻醉品的抗体被定义为抗体出现anti-TNF治疗过程中,没有相关的临床恶化,消失在两个连续测量。
,TLI TLA, ATI和ATA浓度都用Lisa-Tracker溢价英夫利昔单抗和Adalimumab ELISA试剂盒(Theradiag)前注入ADA的IFX或注射。这个非分析了减少低亲和力结合免疫复合物或干扰分子如类风湿因子。使用特定的缓冲区的绑定和洗涤步骤允许自由分子的一个非常有效的捕捉。ATI和ATA也使用drug-tolerant试验测量。简单地说,他们被先前描述drug-tolerant评估ELISA使用反人类的λ链反麻醉品的抗体的检测。12Calprotectin测量在凳子使用fCAL涡轮试验(Buhlmann、巴塞尔、瑞士)。
统计分析
使用IBM SPSS V.20.0.0执行统计分析。连续变量表示为均值和SD或与差值,和分类变量表示为百分比。χ2测试和Mann-Whitney测试被用于比较分类和定量变量为合适。失败的利率比较使用kaplan meier曲线和log-rank统计数据。P < 0.05被认为是具有统计学意义。与故障相关的因素孤立使用Cox回归模型。与设定的临床样本容量的计算进行了约35%的失败,联合治疗组为70%,单药治疗组。在这些假设和假说的辍学者10%,45岁患者每组共有90名患者提供了80%的电力的片面alpha-level 0.05临床检测的不同端点。当我们比较的失败的两组患者之间在中间时候,我们使用了最糟糕的假设。13日14这个归责不应用于时间失败,只是应用于失败的比率。患者失访下单一疗法在中间时间没有考虑临床失败。相反,在组合的治疗,患者失访被定义为在临床失败。
结果
病人的特点
九十名患者(平均年龄:39.5岁;性别比例M / F: 0.95;48 CD)包含在这个随机试验,每组45 (表1和图2)。疾病的平均持续时间为3.5年,63%的患者先前治疗免疫抑制药物。四十个病人转向IFX ADA和50。包容,ATA, ATI的平均浓度,分别55 ng / mL和80 ng / mL使用非耐化验和36例(40%)患者提出了非常高的反麻醉品的抗体(≥100 ng / mL)。两组患者(单一疗法对治疗)的组合是非常相似的所有参数记录在这项研究。五2年随访期间患者失访:一组组合的治疗和四组单药治疗。
这项研究的流程图。
在后续临床失败因为随机
感应在14周后,没有病人临床失败。临床失败后,利率是组显著的高于单药治疗(生存率较p < 0.001 (HR = 6.29 (95% CI 2.98 - 13.26)) (图3)。结果是类似无论anti-TNF (IFX或ADA)使用后开关(图4)在单一疗法(ADA vs IFX;p = 0.46)或治疗相结合(ADA +阿扎vs IFX +阿扎;p = 0.39)。联合治疗显著降低临床失败的利率相比单一疗法(ADA +阿扎:HR = 0.11 (95% CI 0.02 - 0.47);p = 0.003和IFX +阿扎:HR = 0.22 (95% CI 0.09 - 0.52);p < 0.001)。进化没有临床失败是明显不同的两组患者之间从15个月(p = 0.04),但在6个月和12个月没有明显不同(分别为p = 0.6, p = 0.2)。在6个月,患者没有临床失败的百分比分别为89%和79%在治疗和单一疗法的组合,分别(p = 0.6)。这些百分比分别为80%和64% (p = 0.2), 1年77%和38% (p = 0.01)在18个月的77%和22% (p < 0.001), 2年。
进化没有临床失败。
根据治疗进化没有临床失败。艾达,adalimumab;阿扎,咪唑硫嘌呤;IFX,英夫利昔单抗。
使用Cox回归模型和多元分析,两个因素与进化没有有关临床失败:联合治疗(HR = 6.29 (95% CI 2.98 - 13.26);p < 0.001)和缺乏在后续的临床前药代动力学失败失败定义使用非耐试验(HR = 8.32 (95% CI 3.69 - 16.45);p < 0.001)。相反,类型的疾病或anti-TNF包含之前,前免疫抑制剂使用的反麻醉品的抗体滴定度第一anti-TNF(≥或˂100 ng / mL)和C反应蛋白(CRP)水平与临床失败并不显著相关(表2)。
药代动力学随机在随访期间以来的失败
使用非耐药代动力学的分析和定义失败检测不到槽水平的药物(察觉或TLA TLI)高的抗体(ATI或ATA≥20 ng / mL)
发展不利的药物动力学是组显著的高于单药治疗(生存率较p < 0.001 (HR = 8.05 (95% CI 3.91 - 16.58)) (图5)。结果是类似无论anti-TNF (IFX或ADA)后,开关用于单一疗法(ADA vs IFX;p = 0.35)或治疗相结合(ADA +阿扎vs IFX +阿扎;p = 0.70) (图6)。结合药代动力学治疗显著降低利率的失败而ADA单一疗法(ADA +阿扎:HR = 0.12 (95% CI 0.03 - 0.40);p < 0.001, IFX +阿扎:HR = 0.16 (95% CI 0.06 - 0.37);p < 0.001)。进化失败没有药代动力学明显不同的两组患者之间从12个月(p = 0.04),但在6个月没有明显不同(p = 0.12)。在6个月,患者无药代动力学失败的百分比分别为90%和75%的组合治疗和治疗,分别(p = 0.7)。这些百分比分别为78%和60% (p = 0.25), 1年78%和42% (p = 0.02)在18个月的78%和22% (p < 0.001), 2年。在18 - 24个月,80%和87%的患者在临床失败第二anti-TNF发展不利的药物动力学。
使用非耐分析进化没有不利的药物动力学。
使用非耐进化没有不利的药物动力学试验根据治疗。艾达,adalimumab;阿扎,咪唑硫嘌呤;IFX,英夫利昔单抗。
使用Cox回归模型,只有治疗显著相关的因子组合没有药代动力学的进化失败(p < 0.001) (表3)。类型的疾病或anti-TNF包含之前,先前的免疫抑制剂使用或CRP水平没有显著相关进化失败没有药代动力学。
进行灵敏度分析患者非常高(≥100 ng / mL)或滴定度较低(< 100 ng / mL)的反麻醉品的第一抗体anti-TNF包容。后的免疫原性自由生存包含相似的患者非常高或低的抗体滴定度第一anti-TNF (p = 0.14;HR = 1.52 (95% CI 0.86 - 2.67)) (在线补充图1)。
使用drug-tolerant测定和药代动力学的定义失败时积极的反麻醉品的抗体被隔离(> 2μg /毫升情商)
发展anti-TNF抗体药物使用drug-tolerant化验组显著的高于单药治疗(生存率较p < 0.001 (HR = 3.37 (95% CI 1.94 - 5.86)) (图7)。结果是类似无论anti-TNF (IFX或ADA)后,开关用于单一疗法(ADA vs IFX;p = 0.77)和组合治疗的ADA +阿扎(HR = 0.61 (95% CI 0.30 - 1.24);p = 0.17) (图8)。结合治疗IFX +阿扎显著降低药代动力学失败的利率相比,ADA单一疗法(HR = 0.18 (95% CI 0.08 - 0.41);p < 0.001) (图8)。进化失败没有药代动力学明显不同的四组病人从15个月(p = 0.04),但在6个月和12个月没有明显不同(p = 0.32, p = 0.12)。最后,9%的患者出现抗体。
进化没有使用drug-tolerant不利的药物动力学分析。
使用drug-tolerant进化没有不利的药物动力学试验根据治疗。艾达,adalimumab;阿扎,咪唑硫嘌呤;IFX,英夫利昔单抗。
检测抗体anti-TNF药物在6个月使用drug-tolerant分析预测免疫失败定义为非试验(没有可检测抗体药物和高)的敏感性为57.1%,特异性为92.7%,阳性和阴性预测值的90.3%和64.4%。的在线辅助图2报道时间使用非免疫原性故障分析根据抗体的检测使用一个drug-tolerant试验6个月。与临床之间的关系失败和免疫原性试验使用一个非double-positive状态((与积极的抗体检测药物)发现通过结合两个化验)的结果没有明显与临床失败(HR = 1.3 (95% CI 0.3 - 6.8);p = 0.51)。换句话说,所有的病人,只有一个除外(ADA治疗),检测不到药物和抗体测定任何两个化验经验丰富的临床失败。
讨论
在这个随机研究旨在比较两个免疫介导性损失的回应策略优化anti-TNF代理,我们表明,临床和药代动力学演化明显更有利与阿扎切换到第二个anti-TNF后与一个开关没有阿扎在2年(≈80% vs 20%)。只有使用联合治疗显著anti-TNF开关后与有利的结果。
我们缓解率开关后单方在2年(20%)可能乍一看矛盾的其他队列数据报告后更有利的缓解率变化到另一个独自anti-TNF代理。在回顾工作,Afif等15切换后报道临床反应率近92%的IBD免疫介导的药代动力学失败患者中位随访时间为50周。同样,在IBD患者的前瞻性研究ADA疗法,我们表明,开关无免疫抑制药物IFX ADA优化immunogenic-failed病人与临床缓解率近80%在1年。16然而,没有研究报道较长的数据纵向监测和第二anti-TNF的药代动力学演化进行了分析。在最近的未来的工作,我们已经表明,药代动力学资料的第一anti-TNF失去响应的影响第二anti-TNF药物动力学和2年的临床反应。6百分之八十五的IBD患者免疫失败发达后反麻醉品的抗体变化到另一个anti-TNF代理,他们与治疗失败2年。在目前的随机研究中,我们表明,在1年64%的病人转向单一疗法在临床缓解,60%的患者没有发展不利的药物动力学,一个特性可能最终会叠加在研究切换到另一个anti-TNF孤单。此外,时间损失由于免疫原性故障的反应时间(超过15个月)。因此,尽管我们的研究不允许分析切换后联合治疗的最佳时间,后期出现的免疫失败的单方恳求联合治疗的持续时间至少2年。此外,免疫介导的药代动力学的发展故障发生后第二行anti-TNF比后发生的第一道anti-TNF以来90%的患者ATI在第一行的IFX这样做在12个月的治疗,据杉等。7
我们还显示,联合治疗更有效地减少临床失败比单一治疗无论anti-TNF开关使用。虽然大多数研究表明免疫抑制剂药物的价值与IFX降低免疫原性的风险,8日17更矛盾的ADA的数据。安格的研究等,18作者并没有显示,联合治疗显著降低ADA (ATA)抗体的出现,与裤子的研究8显示免疫抑制剂药物的一个重要保护作用对ATA的外观。当我们分析了免疫原性试验失败与非结合治疗更有效的降低这种风险IFX和艾达。然而,当我们使用drug-tolerant试验之前用于安格的研究等,协会IFX +阿扎明显比协会ADA +阿扎更有效,这是只有数值优于单一疗法。因此,不和谐的结果可能至少部分相关分析用于监控反麻醉品的抗体(相同drug-tolerant安格试验的情况等18和目前的研究对裤子的另一个drug-tolerant试验研究8)。在我们的研究中结合两个化验的结果(药物和药物敏感宽容),31岁的90名患者被发现产生反麻醉品的抗体存在anti-TNF(即“double-positive状态”)在6个月和26人(84%)成为“反麻醉品的抗体阳性/药物负面”在随后的血清测量。这些结果明显高于那些安格报道等16只有33%的病人成为ATA积极/药物消极,但后续的中位数明显缩短(44周)比只在我们的研究中,他们分析了ADA治疗。此外,在与临床之间的关系定义的失败和免疫原性试验在我们的研究中,通过使用一个非double-positive状态没有明显与临床失败(HR = 1.3 (95% CI 0.3 - 6.8);p = 0.51)。这些结果按照杉等18和事后分析槽浓度适应英夫利昔单抗治疗(TAXIT)试验。19然而,我们表明,这些抗体孤立使用drug-tolerant分析预测免疫失败定义为非试验(没有可检测抗体药物和高)高的阳性预测值(90.3%)。
我们使用全剂量的阿扎,没有评估6-thioguanine核苷酸(6-TGNs)的水平。我们不能因此得出低剂量是否能足以避免不利的进化后切换。在以前的工作中,我们已经表明,一半剂量的阿扎能够在IFX预防不利的药物动力学的发展。20.同样,Yarur等21表明,水平6-TGN < 125 pmoles / 10吗8细胞足以防止immunogenicity-based IFX下失败。艾达,没有研究表明,低水平的6-TGN降低免疫原性的风险。在最近的一项研究中,thiopurines给治疗6-TGN水平结合ADA比开始更有效thiopurine-based联合治疗患者中ADA单一疗法诱导和维持长期的CD。22同样的,我们无法知道使用甲氨蝶呤是否会导致相同的结果在这个想法。然而,在免疫介导的反应,患者的阿扎或甲氨蝶呤可以扭转这种免疫原性的失败。9日23
结果将是相同的是否在免疫介导性衰竭患者但没有治疗优化仍有待确定,剂量优化只提供可持续的响应率不到20%的情况下。16日24的免疫抑制药物可降低反麻醉品的抗体水平,增加槽anti-TNF的水平,但所需的时间达到临床改善长(近6个月)。10包含我们的病人患有活动性疾病,杜绝提出他们只增加免疫抑制药物。
我们的研究有一些局限性。这是一个开放的研究比较两种治疗方法不使用安慰剂在anti-TNF单一疗法的怀里。然而,我们使用目标标记临床失败定义为粪便证明钙卫蛋白在CD内窥镜检查并且在加州大学。此外,随机后,药代动力学测量进行盲目没有知识的临床数据,只在研究结束时返回。我们不能评估优化的影响第二anti-TNF以来治疗失败的案例研究没有设计分析明确这一点。我们的研究没有报告任何主要情况在随机单药治疗或联合治疗。这些有利的结果不同意许多研究显示主要情况说明anti-TNF开关后从20%到30%不等。8 18日24然而,在我们的研究中,病人提出第一个anti-TNF不在的情况说明。我们的研究随机只有90名患者,充分证实了我们的统计假设。此外,我们选择在统计分析比较两种策略,最糟糕的假设证实联合治疗的优越性尽管如此不利的假设。
的损失下的响应anti-TNF anti-TNF的优化剂量和检测水平和高反麻醉品的抗体,切换到另一个anti-TNF结合阿扎比一个开关没有阿扎的临床和药代动力学演化和比较宽容。免疫介导的失去响应第一anti-TNF阿扎第二anti-TNF应该结合使用。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
脚注
贡献者XR, SP, GD, PV A-EB, GB, SN和高炉进行研究;LP-B XR, SP,美国东部时间和高炉设计研究。SP、GD和NW分析数据。XR、GB、锡、LP-B J-MP, SP和男朋友写的论文。所有作者批准了最终版本的手稿。
资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。
相互竞争的利益XR是默沙东的演讲者,Abbvie武田和参与默沙东公司的顾问委员会成员,武田,詹森和辉瑞。SP是议长Theradiag和默沙东公司。美国显示出演讲者,MSD Abbvie。GB,伯杰,Phelip Vedrines Duru。Abbvie LP-B收到默克的谢礼,詹森,基因泰克,三菱,显示出,Norgine, Tillots, Vifor, Hospira /辉瑞,Celltrion,武田,Biogaran, Boerhinger-Ingelheim,莉莉,HAC-Pharma,指数制药,安进,新兴制药GmbH, Celgene公司,Lycera和三星Bioepis生原体。SN MSD议长,Hospira HAC制药和参与Hospira的顾问委员会成员。男朋友是Hospira议长,Abbvie和默沙东公司。
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