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  • 遗传变异在叔修改酒精肝硬化的肝细胞癌的风险:从全基因组病例对照研究的结果

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肝脏病学
原始研究
基因变异的叔修改酒精肝硬化的肝细胞癌的风险:从全基因组病例对照研究的结果
  1. Stephan Buch1,2,
  2. 哈米什Innes3,4,
  3. 菲利普·路德维格鲁茨5,
  4. Hans Dieter Nischalke5,
  5. Jens U马夸特6,
  6. Janett费舍尔7,
  7. 卡尔维斯8,
  8. 乔纳斯Rosendahl9,
  9. 阿斯特丽德马罗特10,11,
  10. Marcin Krawczyk12,13,
  11. 马库斯·卡斯珀12,
  12. 弗兰克拉默特12,
  13. Florian注视者14,
  14. 阿恩特沃格尔15,
  15. Silke Marhenke15,
  16. 约翰·冯·Felden16,
  17. 罗西尼沙玛17,
  18. 斯蒂芬·拉胡尔·阿特金森17,
  19. 安德鲁McQuillin18,
  20. 雅各Nattermann5,
  21. 克莱门斯Schafmayer19,
  22. 安德烈因特网20.,
  23. 基督教斯特拉斯堡5,
  24. Rietschel玛塞拉21,
  25. 海蒂•阿尔特曼22,
  26. Stefan生气22,
  27. 维拉Raghavan Thangapandi2,22,
  28. 马里奥Brosch2,22,
  29. 卡罗琳Lackner23,
  30. 鲁道夫·E斯陶贝尔24,
  31. 阿里Canbay25,
  32. 亚历山大链接26,
  33. 托马斯Reiberger27,
  34. 这张Mandorfer27,
  35. Georg Semmler27,
  36. Bernhard史肯27,
  37. 基督教Datz28,
  38. 斯特凡诺罗密欧29日,30.,
  39. 斯特凡诺Ginanni Corradini31日,
  40. 威廉吕西安·欧文32,
  41. 乔安妮·R Morling33,
  42. 因陀罗尼尔•古哈34,
  43. 埃莉诺·巴恩斯35,
  44. M Azim安萨里36,
  45. 乔斯林Quistrebert36,
  46. 卢卡·瓦伦蒂37,
  47. 穆勒Sascha一38,
  48. 玛莎伊冯·摩根39,
  49. 让杜福尔40,
  50. Jonel Trebicka41,
  51. 托马斯·伯格42,
  52. 皮埃尔Deltenre10,11,
  53. 塞巴斯蒂安•穆勒43,
  54. Jochen Hampe2,22,
  55. Felix Stickel44,45
  1. 1医学系的我,德累斯顿大学医院,德累斯顿、德国
  2. 2再生疗法中心德累斯顿(CRTD),德累斯顿技术大学(TU德累斯顿),德累斯顿、德国
  3. 3健康和生命科学学院,格拉斯哥喀里多尼亚大学健康和生命科学,格拉斯哥、英国
  4. 4NIHR诺丁汉生物医学研究中心,诺丁汉大学医院NHS信托,诺丁汉、英国
  5. 5内科,波恩大学,波恩、德国
  6. 6医学系的我,Luebeck人类医学大学,吕贝克、德国
  7. 7胃肠病学和风湿病,部分肝脏病学,莱比锡大学,莱比锡、德国
  8. 8内科,Krankenhaus萨勒姆,海德堡、德国
  9. 9美国胃肠病学,大学医院的哈雷,哈雷、德国
  10. 10胃肠病学和肝脏病学,沃德人大学医疗中心,洛桑、瑞士
  11. 11胃肠病学和肝脏病学,楚UCL防爆型,德卢万大学catholique,Louvain-la-Neuve、比利时
  12. 12医学系二世,萨尔州大学医学中心,萨尔州大学,萨尔布吕肯、德国
  13. 13肝脏代谢疾病的实验室,一般,和肝脏移植手术,临床前研究中心,华沙医科大学的,华沙、波兰
  14. 14临床毒理学、Klinikum雷希特测量,慕尼黑工业大学,慕尼黑、德国
  15. 15美国胃肠病学、肝病和内分泌学,汉诺威医学院,汉诺威、德国
  16. 16内科,汉堡大学医学中心,汉堡、德国
  17. 17哈默史密斯医院校园,帝国理工学院,伦敦、英国
  18. 18《分子精神病学实验室,伦敦大学学院,伦敦、英国
  19. 19普通外科学系,罗斯托克大学医学中心,罗斯托克、德国
  20. 20.临床分子生物学研究所,基尔大学,基尔、德国
  21. 21部门的遗传流行病学,中央精神卫生研究所,医学院曼海姆,海德堡大学,海德堡、德国
  22. 22医学系的我,德累斯顿大学医院,德累斯顿、德国
  23. 23病理研究所,格拉茨大学,格拉茨、奥地利
  24. 24内科,格拉茨大学,格拉茨、奥地利
  25. 25内科,Ruhr-Universitat波鸿,波鸿、德国
  26. 26美国胃肠病学、肝病和传染病,奥托·冯·Guericke马格德堡大学,马格德堡、德国
  27. 27胃肠病学和肝脏病学、分工内科III,维也纳医科大学,维恩、奥地利
  28. 28内科,总医院Oberndorf,帕拉塞尔苏斯医科大学萨尔斯堡,萨尔斯堡、奥地利
  29. 29日分子和临床医学,哥德堡大学医学研究所,萨尔格学院•瓦伦堡实验室,哥德堡、瑞典
  30. 30.临床营养学单位,医疗和外科学系,大希腊Catanzaro大学,Catanzaro、意大利
  31. 31日胃肠病学分工、平移和精密医学,罗马La Sapienza大学,罗马、意大利
  32. 32微生物学,诺丁汉大学,诺丁汉、英国
  33. 33流行病学和公共健康部门,诺丁汉大学,诺丁汉、英国
  34. 34诺丁汉消化疾病NIHR生物医学研究单位,大学医院,诺丁汉、英国
  35. 35纳菲尔德医学系的,牛津大学,牛津大学、英国
  36. 36Peter Medawar病原体研究构建纳菲尔德医学系和牛津NIHR生物医学研究中心,牛津大学,牛津大学、英国
  37. 37内科和代谢疾病,基金会IRCCS Ca的奶奶Ospedale马焦雷亲自到,米兰、意大利
  38. 38外科学系,Hirslanden Klinik Beau-Site,伯尔尼、瑞士
  39. 39医学、分工皇家自由校园,伦敦大学学院研究所肝脏和消化系统健康,伦敦、英国
  40. 40生物医学研究部门,伯尔尼大学,伯尔尼、瑞士
  41. 41肠胃病、肝脏、内分泌学和临床Infectiology,明斯特大学,明斯特、德国
  42. 42肝脏病学,医学系的二世,莱比锡大学医学中心,莱比锡大学,莱比锡、德国
  43. 43萨勒姆医疗中心胃肠病学和肝脏病学,海德堡大学,海德堡、德国
  44. 44Gatroenterology和肝脏病学,苏黎世大学,苏黎世、瑞士
  45. 45Hirslanden Klinik Beau-Site,伯尔尼、瑞士
  1. 对应到斯蒂芬博士Buch,医学系的我,德累斯顿大学医院,德累斯顿01307年,德国;Stephan.buch在{}uniklinikum-dresden.de

文摘

客观的肝细胞癌(HCC)经常发展酒精肝硬化患者以每年高达2.5%的风险。一些宿主遗传危险因素已确定但不占多数的方差。本研究旨在确定小说发展的易感性位点在酒精相关肝硬化患者肝癌。

设计酒精肝硬化和肝癌患者(例:n = 1214)和控制没有HCC (n = 1866),招募了来自德国、奥地利、瑞士、意大利和英国,包含在一个两阶段的全基因组关联研究使用病例对照设计。验证群1520人滥用酒精,但没有证据表明肝脏疾病包括与酒精滥用控制可能的关联影响。基因分型结果进行使用InfiniumGlobal筛选数组(V.24v2 Illumina公司)和OmniExpress数组(V.24v1-0a Illumina公司)。

结果联想rs738409变体PNPLA3和rs58542926TM6SF2之前与肝细胞癌的风险增加有关酒精肝硬化患者被证实在全基因组的意义。一种新的轨迹rs2242652 (A)叔(端粒酶逆转录酶)也与肝细胞癌的风险降低有关,荟萃分析相结合,在全基因组意义(p = 6.41×10−9,或者= 0.61 (95% CI 0.52 - 0.70)。校正后,这个保护协会依然显著性、年龄、身体质量指数和2型糖尿病(p = 7.94×10−5,或者= 0.63 (95% CI 0.50 - 0.79)。运输rs2242652 (A)叔增加白细胞端粒长度(p = 2.12×10−44)。

结论本研究确定了rs2242652叔作为一个小说酒精肝硬化患者肝癌的保护性因素。

  • 肝细胞癌
  • 遗传多态性

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2022 - 327196

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    已知在这个问题上是什么?

    • 肝细胞癌(HCC)是最常见的原发恶性肿瘤的肝、负责~全球每年0.8人死亡。大多数酒精肝患者发展建立酒精性肝硬化(弧)。

    • 老年人,男性,肥胖和2型糖尿病的风险因素HCC与电弧的发展。

    • 只有三个基因位点-PNPLA3,TM6SF2和WNT3A-WNT9A——与酒精相关的肝细胞癌的发展,有关在全基因组意义,迄今为止。其他风险位点有可能存在。

    有什么新发现吗?

    • 在我们确定rs2242652生殖系变体叔作为一个新的肝癌易感性位点电弧的发展。

    • 具体来说,rs2242652一个等位基因与肝细胞癌的风险降低电弧的发展。

    • rs2242652在运输叔与发展中面临的风险无关。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 探索叔变异的功能意义可能提供重要的见解在电弧的人肝细胞癌的发病机制。

    • 患者的遗传分析电弧可能通知HCC筛查项目。

    介绍

    肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤在世界范围内,负责~每年080万人死亡。1全球肝癌发病率正在上升,到2025年可能会超过每年100万例。2酒精肝病(ArLD)是肝癌的主要根本原因在欧洲和北美。3 4大多数情况下酒精相关的肝细胞癌患者发展建立肝硬化。队列研究表明,肝癌的累积发病率每年接近2.5%的酒精性肝硬化(电弧)患者参加专业护理中心。3 4临床危险因素对肝癌的发展人与弧包括老年人,男性,2型糖尿病和肥胖2个5——只有一小部分解释总变异的肝细胞癌发生。6 7

    近年来,兴趣都集中在解剖肝细胞癌的潜在宿主基因通过候选基因关联研究。在研究进行到目前为止,基因座的基因编码patatin-like磷脂酶域包含3 (PNPLA3;rs738409)和跨膜6总科成员2 (TM6SF2;rs58542926)强劲确认增加患肝癌的风险在弧,8虽然位点,rs72613567: TA hydroxysteroid 17 beta脱氢酶(13HSD17B13在载脂蛋白E (C)和rs429358:APOE),发现减弱风险。9 - 11这些基因参与脂类的产品营业额和处理,这也不奇怪,同一基因座调节肝细胞癌的风险发展非酒精脂肪肝患者(NAFLD)。12

    与肝细胞癌的风险相关的变体目前确定为弧只占一小部分的遗传风险,建议额外的基因调节器的存在。7 8同时,遗传风险基因座承认迄今为止不认为关键hepatocarcinogenesis相关基因。13识别这些额外的、潜在的遗传调节器hepatocarcinogenesis需要大的全基因组关联研究(gwas)的情况下被定义为人们与弧与弧与HCC和控制人没有HCC的证据。这些定义是至关重要的,使风险位点的检测与分子直接链接到hepatocarcinogenesis本身,而不是酒精脂肪变性的发展,炎症或纤维化。

    在ArLD欧洲GWAS的肝癌,而不符合这个设计,最近由Trepo等。14他们的发现分析比较775例肝细胞癌病例与F3或F4纤维化(80%)对1332年non-HCC控制与F3或F4纤维化(94%),全基因组重要协会rs708113之间被确认:T等位基因位点附近的WNT3A-WNT9A和减少发展中酒精肝细胞癌的风险。14

    他的研究的目的是进行GWAS HCC患者的背景下,弧组成的1066例病例和844例对照使用病例对照设计。

    方法

    病人群

    德国/瑞士奥地利酒精组(发现队列)

    诊断电弧建立了基于历史的长期、持续饮酒至少40 g /天在女性和男性60克/天,与肝组织的组织学检查;或兼容的历史、临床、实验室、放射和内镜特征。患者被排除在外,如果他们有任何其他可能引起的肝损伤,特别是如果他们阳性乙肝表面抗原(HBsAg), anti-hepatitis C免疫球蛋白(anti-hepatitis C病毒(HCV)免疫球蛋白),抗核抗体(滴定度>接触)或抗线粒体抗体(滴定度> 1),血清铁蛋白水平升高的转铁蛋白饱和度> 50%,血清血浆铜蓝蛋白的< 20 mg / dL (0.2 g / dL),血清alpha -抗胰蛋白酶的< 70 mg / dL(13µmol / L)或病态肥胖。肝癌的诊断是在肿瘤组织的组织学检查或基于标准应用于图像获得了使用多相CT或动态对比增强磁共振成像15日16(在线补充方法)。

    英国酒精组(复制队列1)

    英国生物库(UKB)深度是一个大规模的生物医学数据库包含的前瞻性研究基因和健康信息约一百万中年个人从英国招募了2006 - 2010年。17参与者一直在深深表型和英国都与医院住院病人,癌症和死亡率注册。一个嵌套病例对照数据集(n = 860)创建使用这个资源。与住院病例定义为参与者10弧国际疾病分类(ICD10: K70.3),和一个肝癌诊断(ICD10: C22.0或ICD9:155.0)。控制参与者的住院弧但是没有记录的肝细胞癌的诊断。分析局限于英国白人血统的参与者。这些嵌套病例对照数据池的306名患者招募在皇家自由医院肝脏病学中心伦敦弧有或没有经病理组织切片证实肝细胞癌,如前所述18(在线补充方法B)。

    德国和意大利酒队列(复制队列2)

    复制队列包括238名患者弧与肝细胞癌(42)从波恩大学的弧与肝细胞癌(36)患者和72大学的米兰。

    验证组

    酒精滥用史的患者(我),但没有证据显示出现了明显的酒精肝损伤是从德国精神单位招募(n = 1080)19日20德国海德堡和肝脏病学中心(n = 99)和伦敦,英国(n = 341)18(C在线补充方法)。

    基因分型和归责

    发现一群

    使用基因组DNA进行pcr从外周血中提取样品如前所述。18GWAS(阶段1)包括1910例与弧基因分型InfiniumGlobal筛选数组(V.24v2 Illumina公司)(表1)(在线补充方法D)。基因型进行归责与单体型Minimac4参考财团参考面板(HRC r1.1)21使用密歇根归责服务器22(在线补充方法E)。

    把这个表:
    表1

    概述研究的人群中发现和复制军团

    复制和验证样本

    伦敦皇家自由医院的病人和德国使用OmniExpress阵列基因分型(24 v1-0a Illumina公司)。12复制(阶段2)包括1170名患者弧(表1)。病人从意大利基因分型在InfiniumGlobal筛选数组(24 v2, Illumina公司)(在线补充方法D)。为每个队列的基因型数据估算HRC引用(在线补充方法E)。估算基因型的数据来自606名患者从UKB获得资源。23

    统计分析

    GWAS分析

    协会为7 946 762变异进行了分析使用叮铃声V.2.024后与等位基因剂量获得归咎(归罪信息得分> 0.3,小的等位基因频率> 1%)。λλ通货膨胀因素GC1.085未经调整的GWAS的分析表明微妙的人口分层。来解释观察到的通货膨胀,前20名主成分(pc) LD-pruned数据集计算和遗传祖先的15大pc作为协变量的回归模型。25修正后的λGC是1.03。两个发现GWAS分析:GWAS 1(主要分析GWAS):只包括前15个人电脑协变量的回归模型。p值阈值铅单核苷酸多态性(snp)复制后续将p < 5×10−6允许基因座与暗示协会被包括在复制阶段。GWAS 2 (GWAS敏感性分析):包括性别、年龄和顶部15个人电脑作为协变量;前15名独立位点在后续阶段2。

    位点的发现和注释

    独立基因风险变异位点和铅(p < 5×10−6)来自FUMA (V.1.3.1)26基于GWAS汇总统计,如前所述。27的轨迹被定义为独立必须分开其他位点至少500 kb的基因距离;一流的snp被认为可能导致标记。

    动力分析

    预期的功率来确定一个真正的SNP和肝癌发展弧之间的联系使用天然气电力计算器计算。28与小单核苷酸多态性等位基因的频率>估计在49% 20% 1.5等位基因的相对风险,增加81%的相对风险1.6,p值阈值的5×10−8(在线补充表1)。

    复制分析

    在阶段2中,选中的snp是独立样本中验证英国、德国和意大利。一些具体β估计标准误差进一步分析使用固定效应分析。证明复制所需的标准有两个:(1)p < 5.55×10−3(对应于p < 0.05为九个测试Bonferroni调整后主要分析);或者p < 3.33×10−3(对应于p < 0.05 Bonferroni调整后15测试灵敏度分析)(2)之间的等位基因的影响方向和一致性发现和复制样品(在线补充方法F)。

    额外的复制分析

    小说之间的关系风险位点和HCC /肝癌也评估使用:(1)公开统计数据总结最近的酒精肝GWAS Trepo等14;(2)数据从两个大的以人群为基础的群组(Finngen和生物日本)和(3)数据从一个英国群与丙肝肝硬化患者(STOP-HCV) (在线补充方法F)。

    与其他癌症协会(基因多效性)

    此外,我们评估如果小说风险位点与选择有关癌症与肝脏UKB和FinnGen以人群为基础的群组。每个癌症表型是由ICD编码在住院,死亡记录和癌症登记记录。此外,人类GWAS的NHGRI-EBI目录搜索小说协会风险位点与癌症表型(在线补充方法F)。

    荟萃分析GWAS

    一个固定效应分析局限于标记出现在所有的数据集(n = 5 552 382)都使用金属29日:(1)使用总研究样本(n = 3080)的发现阶段,(2)确定的综合效应大小复制位点在阶段1和2的数据集。

    eQTL分析

    在小说位点变异检测cis-eQTL对基因表达的影响:(1)肝组织(n = 266)使用数据库的项目(GTEx)发布V8 Genotype-Tissue表达式30.和(2)遗传损伤24 (n = 376)的使用数据库eQTLGen财团。31日

    SNP遗传分析

    表型方差解释为添加剂的比例共同全基因组的遗传效应显著的单核苷酸多态性(h²单核苷酸多态性:SNP遗传)限制极大似然估计使用基因组亲缘矩阵分析GCTA中实现32(在线补充方法G)。

    与HCC-related表型

    复制位点进行了测试在总UKB协会两个HCC-related表型:白细胞端粒长度33和肝脏脂肪含量。34白细胞端粒长度可供474 074名参与者UKB(字段ID: 22191),而肝脏脂肪含量是8315年用于成像substudy参与者(字段ID: 22436) (在线补充方法H)。

    病人和公众参与

    没有病人和公众参与本研究的设计和实施。

    结果

    GWAS的位点和验证

    后归责总共7 946 762个变异加> 0.01测试与肝细胞癌1066例与弧和肝细胞癌和844控制弧,但没有证据表明肝细胞癌(表1)。

    在全基因组协会与HCC观察意义(p < 5×10−8)两个独立的基因组位点即PNPLA3和TM6SF2(表2;图1一个,在线补充图1)。最强的信号在rs2294915位于PNPLA3(p = 6.21×10−15),编码1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase。这个标记SNP rs2294915位于基因内区8的PNPLA3在强大的连锁不平衡(LD) (r2= 0.92)的功能变体rs738409 C > G p。I148M的第3外显子PNPLA3这产生了一个类似的p价值在发现阶段(p = 7.23×10−15或(95% CI) = 1.71 (1.49 - 1.96))。

    Genome-wide association study (Discovery GWAS) results. Principal findings of genetic analyses. (A): Manhattan plot of genome-wide association results for alcohol-related hepatocellular carcinoma (HCC) in the primary discovery cohort. P values (−log10) are shown for SNPs that passed quality control. The genome-wide significance threshold (5×10−8) is shown as a black line. The threshold for replication follow-up (p<5×10−6) is shown as a dashed line. Gene names for replicating loci (table 2) are shown. Variants with significance p<5×10−8 are highlighted in red, those with p<5×10−6 are highlighted in green. (B) Locus plot for HCC risk locus PNPLA3. The −log10 (p values, meta-analysis of discovery and replication samples) are plotted against SNP genomic position based on NCBI Build 37, with the names and location of nearest genes shown at the bottom. The variant with the lowest p value (lead variant) in the discovery analysis in the region is marked by a purple diamond. SNPs are coloured to reflect correlation with the most significant SNP, with red denoting the highest LD (r2 >0.8) with the lead SNP. The top association signal is located in exon 3 of PNPLA3. Estimated recombination rates from the 1000 Genomes Project (hg19, EUR population) are plotted in blue to reflect the local LD structure. (C) Locus plot for HCC risk locus TM6SF2. The top association signal is located in exon 6 of TM6SF2. (D) Locus plot for HCC risk locus TERT. Fine-mapping analysis of the TERT association signals. Annotated LD-Blocks are clusters of strong pairwise LD SNPs and reflect the LD pattern in the Discovery GWAS cohort. The lead association signal is located in intron 4 of the TERT gene (annotated on the reverse strand), located in LD block B-3 spanning from intron 4 to intron 2 of TERT. NCBI, National Center for Biotechnology Information; SNP, single-nucleotide polymorphism.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    全基因组关联研究(GWAS)发现的结果。主要发现的遗传分析。(一):曼哈顿的全基因组关联结果酒精肝细胞癌(HCC)的主要发现队列。P值(−log10)所示的单核苷酸多态性通过质量控制。全基因组意义阈值(5×10−8)显示为黑色的线。复制后续的门槛(p < 5×10−6)显示为虚线。复制位点基因名称(表2)所示。变异与意义p < 5×10−8用红色突出显示,那些p < 5×10吗−6用绿色突出显示。(B)对肝细胞癌的风险位点轨迹图PNPLA3。−log10 (p值,荟萃分析发现和复制的样品)策划反对SNP基因位置基于NCBI构建37岁的名称和位置最近的基因显示在底部。最低的变体p值(铅变体)分析发现在该地区被一个紫色的钻石。SNP是彩色,以反映相关性最显著的SNP,红色表示最高的LD与铅SNP (r2 > 0.8)。前协会位于外显子3的信号PNPLA3。估计从1000人基因工程重组率(hg19,欧元人口)绘制蓝色,以反映当地的LD结构。(C)对肝细胞癌的风险位点轨迹图TM6SF2。前协会信号位于外显子6TM6SF2。(D)对肝细胞癌的风险位点轨迹图叔。精细定位的分析叔协会的信号。注释LD-Blocks集群强大的成对LD snp和反映了LD模式发现GWAS队列。领导协会位于内含子4的信号叔在反向链基因(注释),位于LD阻止酮生成基因内区4基因内区2叔。NCBI,国家生物技术信息中心;SNP(单核苷酸多态性。

    把这个表:
    表2

    协会领导的结果标记区域进入验证阶段的小学和GWAS的敏感性分析

    与肝癌相关的其他信号在全基因组意义rs58489806,位于第1内含子MAU2(p = 1.49×10−9)编码MAU2姐妹染色单体凝聚力的因素;49个额外的全基因组映射到这个明显snp位点。rs58489806变体在强烈的LD (r2rs58542926 p = 0.80)编码的变体。E167K在TM6SF2轨迹(编码跨膜6总科成员2)(p = 2.81×10−9或(95% CI) = 1.94(1.56 - 2.42))在发现阶段。

    在阶段2中,九个铅snp肝癌相关基因座在独立验证军团从英国、德国和意大利在固定效应分析(表1;在线补充表2 - 4)。除了rs2294915PNPLA3(p = 6.19×10−6)和rs58489806TM6SF2 / MAU2(p = 5.22×10−4),疾病协会是次要的等位基因的复制rs2242652: (p = 1.07×10−3)叔(端粒酶逆转录酶)(表2)。在所有阶段1和阶段2的结合分析样本,rs2242652协会:叔与酒精相关肝细胞癌获得全基因组意义(p = 6.41×10−9或(95% CI) = 0.61 (0.52 - 0.72) (表2)。与运输相关的保护作用叔rs2242652:修正后依然显著的性别、年龄、身体质量指数(BMI)、2型糖尿病和遗传祖先的前15个人电脑,但没有达到全基因组意义(p = 7.94×10−5;或(95% CI) = 0.63 (0.50 - 0.79) (在线补充表5)反映了权力的丧失与失踪的BMI和糖尿病的大量相关数据的分析(表1)。

    灵敏度分析的全基因组分析另外调整的性别和年龄还显示全基因组重要协会与肝细胞癌两个独立的基因位点PNPLA3和TM6SF2与肝细胞癌和协会的启发性的证据叔(p = 9.28×10−6)。(表2;在线补充图2和图3)。的前15名相关的位点,只有变体PNPLA3,TM6SF2和叔复制(表2)。

    阶段1和2的组合GWAS荟萃分析的主要数据集和敏感性分析证实了全基因组重要协会在rs738409与肝细胞癌基因位点PNPLA3,rs58542926TM6SF2和rs2242652叔。轨迹却没有额外的风险获得全基因组意义p < 5.0×10−8(在线补充表6)。森林情节显示基因位点之间的关系PNPLA3 TM6SF2,叔和肝细胞癌所示在线补充数据4 - 6。区域协会这三个位点的情节所示图1 b-1d而在在线补充数据7 - 9。

    之前报道协会肝癌中弧的变体HSD17B13rs72613567:助教(p = 8.95×10−3;= 0.81(95%可信区间0.69到0.95)APOErs429358: C (p = 5.44×10−3;或= 0.74 (95% CI 0.60 - 0.91)名义上明显在这项研究中,但没有实现全基因组意义发现队列(在线补充表5和7)。相比之下,最近报道rs708113之间的联系:T附近WNT3A不是确认(在线补充表5和7)。例如,其他前所述肝癌风险位点DEPDC5在与丙肝肝细胞癌35或STAT4和hla dq36没有显著相关性与架构相关肝细胞癌的研究(在线补充表7)。

    等位基因和基因型的关联叔是非常重要的,在单变量分析,比较肝细胞癌与弧(P等位基因的= 2.81×10−11P基因型的2.32×10−10)和肝细胞癌为弧与酒精滥用与酒精滥用但不使用阶段1和2组合基因型数量数据集(在线补充表8;图2)。肝细胞的保护作用是在纯合子的载体叔rs2242652:一个(或= 0.41 (95% CI 0.25 - 0.67))比杂合的航空公司(或= 0.61 (95% CI 0.51 - 0.72))。相比之下,变异PNPLA3和TM6SF2与弧和架构相关肝细胞癌(有很大的关联在线补充表9和10所示,图2)。

    Association between novel (TERT) and confirmed loci (PNPLA3, TM6SF2) with HCC and cirrhosis phenotypes. ORs and 95% CIs for the susceptibility loci for alcohol-related HCC and alcohol-related cirrhosis (ArC) in comparison to alcohol misusers without cirrhosis (AM). The comparison HCC vs ArC displays allelic ORs of combined stage 1 and 2 samples (meta-analysis), derived from allele dosage data, adjusted for age, sex, BMI, type 2 diabetes status and top 15 principal components of genetic ancestry. *The comparison HCC versus AM and ArC versus AM display unadjusted allelic ORs derived from 2×2 contingency tables of allele counts observed in the total cohort, provided in online supplemental tables 2–4. BMI, body mass index; HCC, hepatocellular carcinoma.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    小说之间的联系(叔)和确认位点(PNPLA3,TM6SF2)与肝细胞癌和肝硬化表型。独联体易感性位点的口服补液盐和95%酒精肝,酒精性肝硬化(电弧)相比,酒精misusers没有肝硬化(AM)。比较肝细胞癌与弧显示等位口服补液盐组合阶段1和2的样品(荟萃分析),源自等位基因剂量数据,调整年龄、性别、体重指数、2型糖尿病遗传祖先的地位和前15名主成分。*比较肝细胞癌和我以及电弧和口服补液盐是显示未经调整的等位基因来源于2×2应急表观察到的等位基因数在总群,提供的在线补充表2 - 4。体重指数、体重指数;肝癌,肝细胞癌。

    精细定位的叔轨迹

    在阶段1和阶段2的主元分析样本,最强大的协会信号获得小rs2242652等位基因:一个(p = 6.40×10−09年;或= 0.61 (95% CI 0.52 - 0.72)),尽管在rs10069690替代等位基因:T同样相关(p = 5.19×10−08年,或者= 0.66 (95% CI 0.57 - 0.77))。变体都位于内含子的4叔相关(r2= 0.70;在线补充表11)。LD结构的分析叔轨迹表明,协会信号跨越一个狭窄的范围从内含子2的基因内区6叔在这儿称为LD块酮区域(在线补充表11和图7)。条件分析等位基因剂量rs2242652:或rs10069690: T在每个rs2242652确诊的20个snp酮地区领先轨迹(在线补充表11和12所示)。的确,没有其他的酮块内的变异,包括rs10069690 rs2242652后与肝癌相关的调节(在线补充表11)。

    复制的叔变体与HCC的协会

    rs2242652之间的重要关联观察:在与丙肝患者肝硬化和肝细胞癌(p = 0.047;或= 0.72 (95% CI 0.53 - 0.99)和基于人群的FinnGen, UKB和生物日本军团(表3,在线补充图10和表13)。

    把这个表:
    表3

    复制叔变异在酒精和慢性与丙肝肝硬化患者和以人群为基础的群组

    协会叔变异与non-liver癌症

    之间的关联叔rs2242652:十大最常见的癌症是探索在UKB FinnGen (FG)群(在线补充图10)。显著的关联与膀胱癌观察(FG: p = 6.10×106= 0.83 (95% CI 0.67 - 0.90)), UKB: p = 5.82×10−7= 0.84 (95% CI 0.79 - 0.90)),和前列腺癌(FG: p = 5.11×10−11= 0.87 (95% CI 0.84 - 0.90)), UKB: p = 6.16×10−16;或= 0.86 (95% CI 0.83 - 0.89)),而弱关联是观察肺癌和皮肤癌。前列腺癌和膀胱癌的效果大小小于HCC /原发性肝癌在这些队列(UKB:肝细胞癌:p = 0.028;或= 0.80 (95% CI 0.66 - 0.89), FG:原发性肝癌:p = 0.009;或= 0.81 (95% CI 0.69 - 0.95))。这些效应大小大致符合那些在人类gwas的NHGRI-EBI目录(在线补充表14)。

    添加剂的影响风险变异

    弧的患者的比例,发现和验证认可,增加了肝细胞癌与累积运输风险增加等位基因rs738409: GPNPLA3rs58542926: TTM6SF2和rs2242652: G叔(在线补充图11)。发现队列,酒精肝细胞癌或为2.12 (95% CI 1.76 - 2.56)的病人携带三到四个风险等位基因,和5.24 (95% CI 2.82 - 9.77)的病人携带五到六风险等位基因(在线补充表15)。在英国复制队列,马车的口服补液盐三到四个风险等位基因和五到六风险等位基因更高为3.25 (95% CI 1.84 - 5.73)和17.8 (95% CI 6.38 - 49.6),分别为(在线补充图12和表15)。

    与白细胞端粒长度和UKB肝脏脂肪含量

    小导致变异的等位基因叔rs2242652: (p = 2.12×10−44)能显著增加LTL rs10069690: T在强劲LD (p = 4.08×10铅变体−84)(在线补充表16)。额外的变异位于测试间隔,即与LTL rs7726159,显示更强协会(p = 1.16×10−219)尽管弱LD rs2242652 (r2= 0.354)(在线补充表11)。肝癌的主要协会信号和LTL都位于LD块酮地区,但强度直接相关的协会(没有被观察到在线补充图13和表11)。导致变异PNPLA3和TM6SF2与LTL-rs738409没有显著相关(p = 0.458)和rs58542926 (p = 0.475),但与肝脏脂肪含量显示显著的关联即。rs738409 (p = 3.39×10−61),rs58542926 (p = 5.94×10−45),分别为(在线补充表16);rs2242652在叔与肝脏脂肪含量没有显著相关(p = 0.144)。

    eQTL分析

    运输rs2242652:一个是与表达增加有关叔血液中白细胞(p = 1.39×10−5)(在线补充表11)。然而,没有发现重大eQTLs rs2242652肝脏使用GTEx数据库或其他组织。30.

    SNP遗传分析

    遗传比例弧- HCC解释为添加剂全基因组单核苷酸多态性表达为h2是29.6%的观察量表(GWAS队列)和20.4%或25.7%的负债规模假设患病率1%或2.5%,分别为(网上补充表2020)。表型变异的比例由于潜在的遗传变异PNPLA3/TM6SF2/叔LD地区,表示为h2观察到的,是7.5%的规模和负债规模的4.2%或5.3%,假设相同的患病率(在线补充表17)。总数的比例SNP遗传由于方差分量1 (PNPLA3/TM6SF2/叔变体)25.5%,模型1,调整了15个人电脑,22.2%,模型2调整性别、年龄和15个人电脑。调整后的方差分量1铅rs738409变体PNPLA3/ rs58542926TM6SF2/ rs2242652叔h2减少到0.000001%,表明遗传方差分量的风险1完全被确定的三个变体。

    讨论

    在这项研究中,确定了在全基因组关联意义肝癌之间的弧和先前公认的变体PNPLA3和TM6SF2,和在一个变体叔(端粒酶逆转录酶)5号染色体上没有以前与该表型相关。结合在一起,这三个基因座可以解释25%的总SNP遗传在HCC患者的弧。

    主机与酒精有关的遗传风险因素的识别肝癌已基本进行利用候选基因的方法。候选基因无一不选择,因为他们的协会与酒精肝损伤的进展和积极的变异rs738409的健壮的关联PNPLA3,和rs58542926TM6SF2已确定。8 9这些变异修改肝脏脂肪含量和信号,但它们如何影响机制导致肿瘤起始或提升在很大程度上是未知的。37 38在这项研究中,肝细胞癌之间的关联风险增加弧和rs738409PNPLA3和rs58542926TM6SF2被证实,在全基因组的意义。

    重大rs72613567之间的关联也被确认HSD17B13和rs429358APOE和一个减少在电弧发展肝细胞癌的风险。9 - 11在这项研究中,这些保护协会证实,但未能达到检测全基因组显著性水平(在线补充表5)。

    进一步了解肝癌的遗传景观的上下文中ArLD最近由Trepo提供等14进行了肝癌的发现GWAS人的频谱ArLD French-Belgian合作。类似的研究中,他们证实了全基因组显著关联风险增加发展中酒精肝细胞癌和变异PNPLA3 TM6SF2。此外,他们发现了一个同样重要的协会与rs708113WNT3A-WNT9A1号染色体q42地区,与发展酒精相关的肝细胞癌的风险降低。这种变体的存在与免疫细胞浸润增加有关的肿瘤组织和β-连环蛋白基因突变的频率较低(CTNNB1),常常先于肝癌发生。39rs708113的保护作用并没有观察到肝细胞癌患者在慢性丙肝病毒感染或非酒精性脂肪肝。14

    在这项研究中,rs708113WNT3A-WNT9A地区没有明显与肝癌的发展有关,可能反映出两者之间的群体组成的差异研究虽然都由欧洲血统的参与者。支持这一假设的人口多样性,在某种程度上,由于在法国-比利时军团rs58542926大小的影响TM6SF2超过了rs738409PNPLA3已最强的单一遗传风险位点ArLD在以前的候选基因关联研究。40

    本研究的关键发现是一个风险位点的识别叔与脂质营业额,炎症或纤维发生,但似乎对肝细胞癌的发展产生了深远的影响。41和其他癌症一样,肝癌发生时健康的肝细胞获得在特定调节细胞分裂的基因突变。在肝细胞癌,叔最常见的突变基因,突变(主要是在启动子区域)出现在60%的肿瘤。42这明显的合理性借给遗传多态性之间的协会在本研究报告叔和酒精肝。类似的生殖系和体细胞变异之间的关系被确认为其他癌症类型。43端粒的生物学调控仍在瓦解,仍然不完全理解。叔编码酶的催化亚基(hTERT)端粒酶,端粒维持,DNA片段发现染色体末端的重复。在大多数细胞端粒逐步缩短细胞不断分裂,这最终以触发细胞停止分裂或凋亡。端粒缩短的端粒酶抵消通过添加重复DNA小片段的染色体在细胞分裂周期的结束。44在大多数肿瘤细胞端粒酶也异常活跃。45叔表达水平明显影响端粒酶活性在不同的细胞和组织。46先前的研究表明,老年人,男性性别和肝硬化(所有经典的肝细胞癌的风险因素)在肝组织与较短的端粒长度相关。47因此,这项研究表明rs2242652:减少肝癌的风险,同时增加端粒长度,是定向整合以前的工作。从机械的角度来看,这可能是较短的端粒让细胞更容易受到司机突变的基因,从而加速hepatocarcinogenesis。47然而重要的是要指出,rs2242652和肝细胞癌之间的联系可能不是完全介导仅通过端粒长度。的确,对于变异叔,我们发现没有良好的相关性与端粒长度和强度的强度与肝细胞癌。因此,rs2242652不仅仅是作为代理端粒长度。有关这一点的是,作为非规范的一部分功能叔同时也规定了WNT /β-catenin通路。48 49这个信号通路是建议在饮酒导致的纤维发生中发挥作用和hepatocarcinogenesis,。14个50然而,关于饮酒导致的肝纤维化和肝硬化的风险,我们的数据明确显示与rs2242652没有联系叔。

    也有一些支持在这个研究结果在以前的出版物。在GWAS由Trepo等14rs2242652:在叔与肝细胞癌的风险降低,但还是不如在这项研究中,没有达到统计学意义(p = 0.179;或= 0.89 (95% CI 0.75 - 1.06))。然而,rs10069690运输:T叔——最近的可用代理rs2242652-was肝癌发展的风险显著降低(p = 0.036;或= 0.84 (95% CI 0.71 - 0.99))。之间的重要联系rs2242652:叔与肝脏和肝内胆管癌以人群为基础的FinnGen组和肝细胞癌生物日本组另外证实本研究的发现。在汉族病例对照研究涉及473名肝癌患者和564名健康志愿者,在两个单独的出版物报道(黄等、张等51 52),还确定了变量之间的关联叔和肝细胞癌的发展;rs2242652运输:在叔与肝细胞癌的风险降低有关开发(或= 0.70,95%可信区间0.55到0.90,p = 0.004),就像rs10069690运输:T(或= 0.75,95%可信区间0.59到0.96,p = 0.021)。慢性丙肝病毒感染患者被排除在本研究之外,但目前尚不清楚HCC患者潜在的慢性肝病,如果是这样,它的病因学。

    大量的肝细胞癌的风险位点在发展中肝癌病人在慢性丙肝病毒35和慢性乙肝病毒,36但与架构相关肝细胞癌在这项研究的相关显著。然而,有证据表明,变异叔可能使肝细胞癌在其他类型的慢性肝病。因此,一个重要的关联rs2242652:肝癌的发病风险降低了与丙肝肝硬化患者在本研究STOP-HCV的再分析53数据。另外,在一个小研究越南盾等54表明运输共同在rs10069690 T等位基因与增加患肝癌的风险在慢性病毒性肝炎(或= 2.78,95%可信区间1.62到4.78,p = 0.00014)。因此,rs2242652和肝细胞癌之间的联系可能会超出其与弧之间的关系。进一步的工作是保证评估如果类似的协会也适用于非酒精性脂肪肝患者。先前的研究表明,罕见的损失函数在种系突变叔丰富NAFLD-HCC患者相对于controls-however,的具体关联rs2242652轨迹在这个病人组是未知的。55

    叔rs2242652还涉及开发其他癌症的易感但协会的方向似乎不同癌症类型(在线补充表14)。在这项研究中,rs2242652:能显著减少开发膀胱癌和前列腺癌的风险在UKB FinnGen军团。Kote-Jarai等56发现运输叔rs2242652::降低患前列腺癌的风险和增加叔表达已报改善生存,在前列腺癌。进一步的大型研究涉及广泛的人群显然是必要的。

    本研究有许多优点,包括:(1)使用两级GWAS的方法;(2)大,精心挑选和控制样本集中在肝细胞癌患者建立电弧;(3)注意排除混杂并存病;(4)统一的欧洲血统的白人参与者;(5)rs2242652的保护作用:肝细胞癌已被证实在日本和中国的人口,这可能适用于东亚人口,和(6)尽管研究局限,通过设计,在背景弧HCC患者群与丙肝患者肝癌的generalisability还包括评估我们的发现到其他目的。研究也有一些局限性:(1)它是回顾性分析,因此潜在的重要信息如一生酒精历史,糖尿病和肥胖没有通常的信息;(2)它有相对较低的功率检测真实疾病协会与较小尺度效应(或< 1.4),在GWAS分析所需的水平的意义,和(3)只有少数的肝癌病例组织学确认分子诊断所以组织标本的分析目前还不清楚。

    总之,这项研究确定叔rs2242652:作为肝癌发展的新型遗传因素在弧和确认的重要性PNPLA3和TM6SF2作为肝癌的风险因素在这个人口。而肝细胞癌之间的关联和rs2242652:叔是健壮的,运输这个保护等位基因的功能的影响尚不清楚。运输rs2242652:能显著增加白细胞端粒长度,但它的影响的数据叔在肝组织中转录并不可用。因此,本协会的功能的影响需要进一步研究在这个特定的上下文的影响叔转录,端粒长度和恶性肿瘤的风险仍然是有争议的。57

    数据可用性声明

    合理的请求数据。

    伦理语句

    病人同意出版

    伦理批准

    本研究涉及人类参与者,通过伦理委员会的名称:德累斯顿技术大学Ethikkommission (TU德累斯顿)伦理名ID: EK 594122019伦理委员会的名称:Kantonale Ethikkommision伯尔尼,瑞士(KEK)伦理名ID: 062/11。参与者给知情同意参与这项研究之前的部分。

    确认

    作者要感谢所有的参与者,研究人员,临床医师和行政员工贡献的研究。

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    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

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    脚注

    • 某人和嗨是共同第一作者。

    • PD, SM, JH和FS是联合的资深作者。

    • 推特@StephanB76, @lucavalenti75

    • 某人,嗨,同样起到了推波助澜的作用。

    • PD, SM, JH和FS同样起到了推波助澜的作用。

    • 调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。作者的名字,Sascha穆勒,已纠正。

    • 贡献者某人,嗨,进行生物信息学分析,分析数据,解释结果和写的手稿;嗨给了概念性的建议;锁相环、淬火、障碍物、摩根富林明KHW, JR,可,MC, FL、铁、AV, SM, JvF, RS, SRA,点,约管理收集样本,表现型和管理数据,参与讨论,解释结果;CS协调和监督收集样本,表现型执行,担任科学顾问;房颤了概念性的建议,批判性回顾了手稿;CS,先生,哈,党卫军协调、管理收集样本,进行表型出现;VRT、MB、CL, RES, AC,艾尔,TR,毫米,GS, BS, CD, SR,国网公司," WLI, JRM,荷兰国际集团(ING), EB, MAA,金桥,收集样本,表现型和管理数据,参与讨论,解释结果;LV,山姆,JF-D JT、结核病、MYM获得样本,给了概念性的建议,参与讨论,解释结果,稿件的编辑;PD, SM, JH, FS构思实验和分析设计、监督、解释结果,撰写并回顾了手稿。FS是本研究的担保人。

    • 资金这项工作是支持由LiSyMKrebs (DEEP-HCC)网络由德国联邦教育和研究(BMBF) JH (BMBF格兰特031号l0258a)。JT是支持的德国研究基金会(DFG)项目ID 403224013 - SFB 1382 (A09),由德国联邦教育和研究(BMBF) DEEP-HCC项目和黑森高等教育、研究和艺术(HMWK)启用和ACLF-I集群项目。这工作是进一步支持由瑞士国家基金(SNF没有。310030 _169196)和瑞士酒精研究基金会(SSA) FS。淬火和美国所支持的资助德意志Krebshilfe (70112169)。嗨病毒性肝炎奖学金支持医学研究基金会(C0825)。JM是由英国医学研究理事会(MC_UU_12014/1)和医学研究基金会(C0365)。海尔哥哥是由英国医学研究委员会资助,牛津NIHR生物医学研究中心,是一个NIHR高级调查员。STOP-HCV研究是由医学研究理事会的资助英国(格兰特先生/ K01532X / 1)。这项工作也提供支持的研究由英国癌症研究中心(C30358 / A29725)。 See:https://www.oxcode.ox.ac.uk/research-showcase/liver-cancer。艾尔基金支持的欧洲委员会通过“欧洲区域发展基金”(EFRE)以及区域经济科学和数字化的萨克森-安哈尔特州的“老自治”(AiA)研究小组对“LiLife”项目(项目ID: z / 2018/11/95324)。MICROB-PREDICT(项目ID 825694),决定(847949年项目ID),星系(668031年项目ID), LIVERHOPE(731875年项目ID),和IHMCSA(项目ID 964590)项目收到了来自欧盟的地平线2020研究和创新计划。本研究进行了使用英国生物库资源:申请号:8764。本研究进一步支持了德累斯顿生物资源(https://www.nct-dresden.de/forschung/core-units/biobank-dresden.html)。

    • 免责声明手稿只反映了作者的观点,和欧盟委员会(European Commission)不负责任何使用可能是由它所包含的信息。资助者没有影响研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

    • 相互竞争的利益JT已经收到了说话和/或从Versantis咨询费,戈尔,拜耳,Alexion, Norgine Grifols, CSL贝林。

    • 病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。