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肠道常驻巨噬细胞在宿主防御的前线在胃肠道内的粘膜屏障,一直扮演着重要的角色在应对食物抗原和细菌能够穿透粘膜屏障。然而,最近的单细胞核糖核酸测序技术的进步表明,常驻巨噬细胞在肠道功能专门执行特定的角色在他们占领的利基,导致空前的理解这些细胞的异质性和潜在的生物功能。本文旨在整合这些新奇的发现与长期存在的知识,提供一个更新概述我们对巨噬细胞功能的理解在胃肠道和推测特定子集的作用在体内平衡的背景下和疾病。
- neural-immune交互
- 巨噬细胞
- 免疫学
- 神经病变
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关键信息
肠巨噬细胞池是一个异构多样化和功能专业化巨噬细胞子集。
专业肠巨噬细胞似乎接收信号从周围的细胞亚群,一个概念或称为巨噬细胞。
Neuron-associated巨噬细胞是至关重要的生存和恒定性控制胃肠蠕动和肠道分泌肠神经元。
血液vessel-associated巨噬细胞确保血管的完整性和调节血管通透性。
专门的巨噬细胞位于子集与肠道隐窝和派尔集合淋巴结补丁。
介绍
第一个研究巨噬细胞显示这些细胞清除并吞噬的强大能力,他们迅速确定为细胞宿主防御和组织自稳态的关键。巨噬细胞数量逐渐发现在大多数组织中,这些细胞被称为“家庭主妇”,细胞的目的是清除凋亡细胞和保护宿主免受病原体的入侵。在肠道,最巨噬细胞为特征的人口居住在固有层,点缀在绒毛,在首相位置吞噬和清除病原体和饮食抗原,破坏肠道屏障。不断接触腔的内容和共生微生物接触所产生的慢性炎症,促进固有层巨噬细胞的快速周转,需要不断补充血液中的单核细胞循环。在其他器官巨噬细胞被证明推导主要如果不完全,从自我维持的巨噬细胞移植胚胎组织,肠的类似研究表明巨噬细胞播种embryonically已经被传入的单核细胞在3周左右的年龄,而肠内的巨噬细胞池完全依赖补给循环单核细胞。1多年来,这个法则适用,肠巨噬细胞也常被作为“本体论例外”,作为唯一tissue-resident专门从循环单核细胞巨噬细胞产生。使用fate-mapping技术,我们也和其他证明肠道港口自我维持的巨噬细胞,存在于特定的肠壁内的解剖位置。这些巨噬细胞与周围细胞和交互执行特定功能,建议他们收到来自周围环境的线索,一个概念或称为巨噬细胞“利基”。在这里,我们将讨论最近的小说《他乡的见解的角色这些专门的巨噬细胞的数量和推测这些子集可能与胃肠道疾病。
肠道常驻巨噬细胞的起源
自1878年第一次描述由诺贝尔奖得主Elie Metchnikoff,随后的研究发现,组织常驻巨噬细胞在不同器官形态和功能相似的特征,这表明它们共享一个共同的祖先。这导致单核吞噬细胞系统的引入(MPS)在1970年代,它假定所有组织常驻巨噬细胞来源于单核细胞迁移到周围组织血液循环,他们接受进一步分化。2 3然而,fate-mapping技术的出现和异种共生实验很大程度上精这一假设。现在清楚的是,大多数组织常驻巨噬细胞的数量在很大程度上,如果不是全部,从前体播种embryonically和能够self-maintain组织。4 - 6常驻巨噬细胞只能取代循环造血的单核细胞在特定条件下,如损耗或消失。因此,巨噬细胞池在不同的组织构成异构人口与胚胎的不同贡献的巨噬细胞和造血的起源(图1)。巨噬细胞在中枢神经系统代表了一个极端的本体论,因为它们几乎完全来源于胚胎祖细胞,引起成年巨噬细胞池self-maintains循环单核细胞在成年没有贡献,脉络丛巨噬细胞的异常。7在其他器官,如皮肤、心脏、胰腺和肝脏,胚胎前体和循环单核细胞产生常驻巨噬细胞池,虽然单核细胞往往会增加的贡献。8 - 12
个体发生的组织常驻巨噬细胞。大多数器官含有一个异构骨髓中巨噬细胞和巨噬细胞产生胚胎祖细胞;然而,在大脑中,居民人口巨噬细胞(小胶质细胞)仅仅来自祖细胞的增殖播种的胚胎。值得注意的是,一分之二的胚胎波表示在这个图中,为简单起见。在肠内,绝大多数的巨噬细胞来源于骨髓,然而,一个小的人口巨噬细胞来源于胚胎祖细胞和能够self-maintain成年。这些自我维持的巨噬细胞数量殖民特定利基市场接近血管在黏膜下层和肠神经元。其他巨噬细胞数量,位于绒毛和周围的粘膜血管网络,完全来自起源于骨髓的前兆。改编自Ginhoux Guilliams, 2016。13
胚胎巨噬细胞的前身是播种在出生之前,来源于卵黄囊erythro-myeloid祖细胞(emp)或胎肝前体细胞。在小鼠胚胎造血作用发生在三个连续波和始于E7.0(胚胎生命的第七天)原始波在卵黄囊,产生成红血球细胞、巨核细胞和巨噬细胞。13 - 16值得注意的是,小胶质细胞是唯一已知人口巨噬细胞直接来自原始骨髓祖细胞中出现E8.0前的卵黄囊。17 18一旦在E8.5建立血液循环,第二波emp迁移从胎儿肝脏卵黄囊,EMP-derived胎儿单核细胞会产生tissue-resident巨噬细胞。19从E10.5,第三个和最后一个波开始,引起胎儿造血干细胞终身生血作用,最终种子在E17.5骨髓。20.然而,每一波的具体贡献不同的成熟巨噬细胞池胚胎前体的成人受到激烈辩论;然而,并不是所有的转录因子参与已确定。在肠道固有层内,初步研究显示,尽管小肠是播种的胚胎前体E8.5开始,这些细胞不会持续到成年,取而代之的是传入的骨骨髓来源的单核细胞在断奶的时间。1然而最近,利用小鼠fate-mapping模型,我们和其他能够表明,肠道和其他器官一样,胚胎祖细胞引起巨噬细胞能够self-maintain的一个子集,持续到成年。21日22这些长寿,自我维持的巨噬细胞占据良好定义的细分市场内肠道壁,尤其是粘膜下及肌间神经丛、肠隐窝和脉管系统(图1)。
在人类中,也有越来越多的证据指向一个类似的个体发生混合组织常驻巨噬细胞。研究sex-mismatched器官移植使寿命评估/自我维护donor-derived tissue-resident循环单核细胞巨噬细胞及其补给的接受者。在某些器官,如真皮、donor-derived组织常驻巨噬细胞迅速取代循环单核细胞的主机上,而在其他器官,如肺和心脏,donor-derived组织常驻巨噬细胞持续通过当地人口的增殖,不补充。第23 - 25类似的移植研究肠Bujko和他的同事们优雅显示巨噬细胞取代子集以不同速度通过循环细胞,表明类似的本体论也在人类肠道中存在异质性。26成熟,这些研究表明,在人体组织常驻巨噬细胞池可以通过循环补充细胞,但这也有可能是自我维持的居民人口的巨噬细胞。进一步证据的自我维持的常驻巨噬细胞来源于几个报告先天性单核细胞减少症患者tissue-resident巨噬细胞在不同器官的数量没有影响。27 28这些发现支持了假设也在人类身上,常驻巨噬细胞能够开发和维护缺乏单核细胞,可能是通过自我维护。符合小鼠研究结果,本研究显示这些长寿的巨噬细胞子集往往占据特定的利基市场和可能功能有别于传入的同行。
巨噬细胞的利基
小众需求
虽然巨噬细胞研究了超过一个世纪,RNA RNA序列和单细胞测序的进步最近才发现高度分化的巨噬细胞数量,了解导致巨噬细胞的概念的引入。近年来,有研究发现人群如免疫调节neuron-associated肺巨噬细胞,collagen-degrading Lyve1+巨噬细胞与血管有关,lipid-associated巨噬细胞在脂肪组织,调节脂肪细胞的大小和代谢体内平衡和许多更多。29-31这些巨噬细胞占据不同的解剖位置和执行独特的功能子集,这表明巨噬细胞周围的细胞参与指导印记功能特定的利基(图2)。此外,当循环造血细胞起源分化成tissue-resident巨噬细胞,他们获得一个相似的表型,功能专业化,通常,能力self-maintain胚胎居民同行。32巨噬细胞功能适应的概念他们居住的利基意味着结合营养因素的存在,信号分子和生理脚手架目前在一个特定的组织,能够影响这个精确的函数和巨噬细胞表型。33反过来,有可能采用的巨噬细胞的表型是利益,或甚至可能是至关重要的,印记利基,正如上面的例子所示。
当地信号影响巨噬细胞表型。当地的细胞环境产生信号能够激活组织常驻巨噬细胞内的特定转录概况,赋予一个niche-specific巨噬细胞表型和功能。在大脑中,神经元产生IL34,生长因子所需的生存和巨噬细胞的增殖。此外,神经元产生TGFβ,这已被证明诱导microglia-specific基因的表达。在脾脏红髓巨噬细胞清除通过吞噬衰老的红细胞(erythrophagocytosis)。的吞噬红细胞释放介质上调转录因子包括美籍西班牙人和GATA2,导致增加铁回收,进一步erythrophagocytosis。肺泡巨噬细胞在肺与肺泡上皮细胞通过CD200-CD200R交互。上皮细胞也CSF2的关键来源,生长因子肺泡巨噬细胞生存所必需的。此外,嗜碱粒细胞产生多种信号分子对肺泡巨噬细胞的转录特征至关重要。最后,枯氏细胞在肝脏需要多个信号分子产生的肝星状细胞移植枯氏特异性基因,包括Clec4f。 Furthermore, hepatocytes seem to be necessary for the upregulation of Id3, another Kupffer cell-specific gene, however, the mechanism through which this signalling occurs is unknown. Kupffer cell panel adapted from Bonnardel等55CSF1,集落刺激因子1;IL34白介素34;TGFβ,转化生长因子β。
巨噬细胞依靠持续的营养供应等因素集落刺激因子1 (CSF1或- CSF), CSF 2 (CSF2或粒细胞macrophage-CSF)和白介素(IL) -34的开发和维护,并表达相应的受体Csf1r或Csf2r。34-39Csf1r需要开发、增殖、生存和招聘的组织常驻巨噬细胞在大多数器官,而缺Csf2r主要影响肺巨噬细胞。40-43肠巨噬细胞表达Csf1r和依靠CSF1不同水平,CSF1op / op老鼠现在几乎完全丧失了巨噬细胞在肌外,只有减少巨噬细胞在固有层。44-46在肠内,卡哈尔(ICC)的神经元和间质细胞产生CSF1维持人口巨噬细胞内的肌层外。45 47然而,尽管Csf1r-expressing巨噬细胞存在固有层内,去除Csf1r封锁,CSF1生产到目前为止只有被身份不明的报道细胞位于肠道隐窝的底部,最有可能Paneth细胞,上皮细胞位于胃幽门腺的基础。46 48-50
额外的信号分子可能参与niche-specific指令的巨噬细胞,如图所示为转化生长因子β(TGFb)小胶质细胞和结肠的巨噬细胞,TGFb和骨形态发生蛋白7 (BMP7)粘膜朗格汉斯细胞和TGFb, BMP9和desmosterol肝脏枯氏细胞。51-55进一步编程也可能导致巨噬细胞吞噬作用的特定代谢产物。这个过程发生在脾脏红髓巨噬细胞,这在吞噬衰老的红细胞血红素和移植转录因子Spi-C,控制iron-recycling巨噬细胞(图2)。56因此,印记领域内的特定功能可以通过分泌发生由于细胞间相互作用分子,或吞没的代谢物激活转录编程。
利基可访问性和利基的可用性
殖民统治的一个特定的利基在很大程度上取决于利基可访问性和可用性,调节循环的贡献细胞利基。57利基可访问性是由一个障碍的存在以及是否阻碍的通过循环细胞的利基。小胶质细胞,例如,被孤立的血液通过血脑屏障,是胚胎起源的独特,而脾、腹膜巨噬细胞和肝脏,从血液更容易获取,得到逐步提高输入通过循环细胞随着年龄(图3)。58利基的可用性,另一方面,取决于是否有空缺可以殖民,由于新生组织生长,例如,或损失的居民由于炎症细胞(图3)。最后,由循环细胞移植是受到来自当地居民自我维持的巨噬细胞的存在的竞争,能够增殖、分化为应对当地的信号,并占领利基。在大多数组织中,在没有炎症的情况下,维护当地tissue-resident巨噬细胞池发生通过自我维护。然而,炎症会导致失去常驻巨噬细胞和呈现利基访问血液单核细胞移植。它可以诱导单核细胞的快速和大量招聘,引发的趋化因子的释放。这些单核细胞必须首先分化成巨噬细胞,在他们与居民增殖细胞争夺可用的利基。炎症的作用在促进单核细胞的移植可能的原因巨噬细胞在小肠固有层轻易取代循环细胞,而同行深处肠道壁不容易更换,我们将会讨论进一步的细节在以下段落。固有层不断暴露在肠道内腔的内容和微生物群,已提出了构成永久的“生理”或“控制”来源炎症。59同样,在单核细胞的器官移植随着年龄的递增,慢性炎症可能与衰老有关(inflamm-ageing)或代谢压力,除了潜在损失居民自我更新能力的细胞,可能驱动浸润的单核细胞。60 61
可访问性和可用性的巨噬细胞。殖民的细胞或巨噬细胞利基的自我维护居民的单核细胞分化成巨噬细胞取决于利基可访问性和利基的可用性。利基的可访问性:在大脑中,血脑屏障内皮细胞、周和星形胶质细胞(图中未显示)阻碍单核细胞的外出,因此,维护组织常驻巨噬细胞(小胶质细胞)发生仅仅通过当地扩散。在脾脏等器官,没有血管障碍,单核细胞可以很容易地离开血液,区分内巨噬细胞组织。利基的可用性:巨噬细胞利基可能出现由于组织生长,导致当地巨噬细胞的增殖,然后占领利基。如果一个巨噬细胞利基可用由于巨噬细胞炎症和损失(这里用虚线表示),可能存在移植分化的单核细胞巨噬细胞。,这是合理的巨噬细胞数量的规定可能取决于可用CSF1的水平,已被证明能够促进巨噬细胞维护和扩散。CSF1,集落刺激因子1。
常驻巨噬细胞增殖时一个利基可用意味着巨噬细胞具有的能力失去同行。此外,tissue-resident巨噬细胞往往表现出一种规律和分布在组织内,这表明他们可以检测,并可能被邻近的细胞。62 63这有点让人联想到群体感应现象,系统细菌用来调节人口密度。巨噬细胞群体感应的机制是未知的,但是,可用性营养因素可能参与其中。57实际上,低水平的CSF1巨噬细胞生存所必需的,而高水平能够诱导巨噬细胞增殖。64 - 66巨噬细胞,表达Csf1r的主要细胞类型,可用CSF1消费,从而保持低CSF1水平,从而抑制巨噬细胞增殖。在常驻巨噬细胞的损失,不会泯灭CSF1导致CSF1水平上升,从而释放巨噬细胞增殖(图3)。此外,CSF1也可以调节单核细胞补充,增加CSF1导致循环单核细胞减少症,通过诱导和招聘的单核细胞组织主题趋化因子受体2 (CCR2)配体。64 66 67
功能异质性niche-specific巨噬细胞在健康和疾病
巨噬细胞可以找到整个胃肠道,他们占领不同的细分市场和执行多种功能。最丰富的人口是由固有层巨噬细胞,巨噬细胞驻留在绒毛。固有层巨噬细胞是至关重要的宿主防御和肠道恒定性和通过循环细胞需要不断补给。此外,我们最近表明,肠道壁的深处,有几个能够self-maintain巨噬细胞的数量,和部分来自体细胞播种embryonically。21日22为了证明这一点,我们利用小鼠fate-mapping模型,使不可逆Cx3cr1的标签+细胞在它莫西芬的时间管理。使用这种方法,我们能够证明肠巨噬细胞的一个子集,标签在4 - 6周的年纪,保留标签甚至35周后他莫昔芬管理。21此外,通过使用它莫西芬怀孕的大坝,我们能够证明人口胚胎内的巨噬细胞的持续到成年。这些结果清楚地表明,肠道的子集内巨噬细胞能够self-maintain组织,并从循环单核细胞不需要补给。有趣的是,当研究自我维持的巨噬细胞在小肠的解剖位置,我们观察到这些细胞占据特定区域内肠道壁,远离腔,并在靠近肠神经元和血管外,黏膜下层和肌层和Paneth细胞。使用单细胞RNA序列,我们表明,这些种群在转录截然不同,表明他们从周围的细胞得到印记。可见,除了短暂的固有层巨噬细胞,专门的巨噬细胞减少营业额和自我维持的子集,占领肠道内的特定利基市场(表1)。在下面的文章中,我们将讨论这些不同的功能不同子集,推测它们可能与胃肠道疾病。
固有层巨噬细胞:经典视图
最丰富的和人口特征充分巨噬细胞在胃肠道内驻留在肠粘膜绒毛。固有层巨噬细胞定位在第一道防线对细菌和食物抗原破坏肠道屏障,因此之间保持微妙的平衡的重要病原体防御和口服耐受(图4)。固有层巨噬细胞是高度吞噬;然而,在摄入食物抗原或无害的共生的细菌,他们不释放促炎介质或一氧化氮,从而防止其他免疫细胞的涌入(看起来可以诱导附带损害)和维护组织恒定性。68 - 70此外,固有层巨噬细胞参与口头通过困抗原CD103的表示宽容+树突细胞,然后迁移到肠系膜淋巴结诱导调节性T细胞抗原。71 - 73相反,肠内FoxP3扩张+调节性T细胞,参与口服耐受饮食抗原,依赖于il - 10。固有层巨噬细胞产生il - 10的微生物群的存在。然而,口服macrophage-derived il - 10是可有可无的宽容和调节性T细胞的维护,而调节性T细胞本身产生的il - 10对口服耐受至关重要。74 - 76这些发现,除了矛盾的报告关于Cx3cr1-expressing巨噬细胞的重要性建立口腔宽容,表明了我们对巨噬细胞可能参与口腔公差是不完整的,需要进一步调查。Cx3cr1高巨噬细胞也可能参与抗原呈现细胞腔的抽样,因为这些细胞通过上皮细胞树突预测扩展到捕获抗原在腔内。77 78树突的投影是由乳酸和丙酮酸,增强两种常见微生物代谢产物,通过GPR31 Cx3cr1高巨噬细胞。79年最后,固有层巨噬细胞吞噬有助于保持上皮完整性的肠上皮细胞凋亡,这是说明了Csf1缺乏的老鼠,这显示受损上皮分化和更新。80 81有趣的是,RNA单细胞测序最近的一项研究发现了一个新颖的人口CD121b +巨噬细胞位于绒毛的技巧,从而接近上皮细胞的凋亡细胞和肠道微生物。82年符合这一发现,这在无菌鼠人口大大减少,进一步支持肠道菌群的作用在塑造肠巨噬细胞的表型。
固有层巨噬细胞在老鼠和人类:经典视图。的巨噬细胞位于固有层需要一个高水平的补给循环单核细胞,在外出的血液迅速接受一系列的良好定义的步骤(即单核巨噬细胞“瀑布”)分化成巨噬细胞。这个过程在鼠标一直得到广泛的研究,然而,研究表明类似的过程也存在人类固有层内。完全成熟的固有层巨噬细胞在宿主防御和原型主要作用是负责细菌的吞噬作用和饮食抗原突破黏膜屏障。在摄入,固有层巨噬细胞表达下调促炎细胞因子的表达和介质,从而促进口腔宽容。固有层巨噬细胞也被卷入口服耐受的发展,因为他们已被证明存在困树突状细胞抗原,然后迁移到肠系膜淋巴结诱导调节性T细胞抗原。抗原调节性T细胞迁移到肠道,他们的扩张是由固有层巨噬细胞产生的il - 10和调节性T细胞本身。il - 10,白介素10。
将讨论在接下来的段落,有令人信服的证据存在的固有层内的专门市场,比如crypt-associated巨噬细胞。然而,它是一个有争议的话题是否位于绒毛的巨噬细胞的人口(和致力于主机防御和吞噬作用),真正代表一个差异化的细分市场。虽然这些细胞呈现一定程度的功能专业化,巨噬细胞在固有层的游泳池需要高水平的补给来源于单核细胞的骨。异种共生循环供者细胞和骨髓嵌合体实验表明,将容易灌输肠道壁,导致固有层内巨噬细胞池。1 - 4一旦组织内,新招募的单核细胞迅速进行差异化采取成熟巨噬细胞表型通过一系列明确的中间阶段,这一过程也被称为单核巨噬细胞瀑布(图4)。1 83在这个过程中,这取决于转录因子Nr4a1新招募的细胞迅速获得主要组织相容性复合体(MHC) II型(MHCII)表达,表达下调Ly6C和溢出基因,最后,上调Cx3cr1收购成熟的巨噬细胞表型。51 62 68 83成熟的Cx3cr1的收购高MHCII高Ly6C- - - - - -表型发生在5 - 6天,是平行的重要基因表达的变化,最明显的是基因参与吞噬,补体和il - 10基因。51新招募巨噬细胞,然而,仍然不同转录从居民同行移植后12天,随着时间的推移和可能继续接受进一步分化。有趣的是,道细胞分化的动力似乎小和大肠之间的分歧,这表明环境因素,如微生物、印迹的巨噬细胞细胞可能有针对性。84年monocyte-to-macrophage‘瀑布’也被描述在人类肠道粘膜,CD14嗨CCR2+CD11C嗨单核细胞通过中间过渡种群,CD14成熟罗CCR2- - - - - -CD11C罗巨噬细胞(图4)。26日68 85然而,与小鼠肠巨噬细胞成熟人类单核细胞表达下调CX3CR1分化成巨噬细胞。85年
固有层的高流动率和依赖循环单核细胞巨噬细胞在反对固有层构成一个利基。然而,固有层巨噬细胞可能仅仅需要如此高的补充和替代由于接触所产生的永久的“生理”炎症共生的微生物群和饮食抗原。支持这一假设的事实自己固有层巨噬细胞移植单核细胞化学引诱物,如CCL7 CCL8和CCL12从单核细胞分化。51 59这持续炎症压力可能推动巨噬细胞过早死亡,除了提供招聘的炎症刺激的细胞。符合这一假说,固有层的补充循环单核细胞巨噬细胞的速度慢得多发生在无菌或antibiotic-treated老鼠。86年22日1然而,几乎没有证据支持这一概念,有自我维持的巨噬细胞在固有层池。小鼠缺乏CCR2,控制Ly6C嗨从骨髓单核细胞出口,和小鼠的单核细胞减少,固有层巨噬细胞明显减少。68 87 88此外,热损伤,本地Cx3cr1上+巨噬细胞损伤周围的站点不扩散与损害站点被CCR2补充+单核细胞,然后分化成Cx3cr1+巨噬细胞。62年补充损伤部位的单核细胞也发生在antibiotic-treated老鼠,虽然以较慢的速度,进一步支持了这种观点,即炎症刺激所产生的微生物群的存在有利于单核细胞移植,和固有层不得港居民细胞能够自我维护。然而,实验采用固有层巨噬细胞耗竭,紧随其后的是标签单核细胞的过继转移,表明monocyte-derived巨噬细胞在固有层可以增殖在利基。89年尽管这些实验进行了一个可以说是人工设置,他们证明monocyte-derived巨噬细胞能够增殖和殖民的利基,如果利基是空的。,这是合理的自我维持的巨噬细胞本身可能不足以保证主机在粘膜防御屏障,和只有一个连续供应新分化的巨噬细胞能够保护固有层免受细菌的入侵。
Neuron-associated巨噬细胞
胃肠道接收外部输入的交感神经和副交感神经纤维,它与内在肠神经元肠道功能协调,包括平滑肌收缩性肠道分泌物和血液流动。90年在肠道,肠道神经元组织成丛,主要的肠肌和粘膜下丛,分别位于圆形和纵肌肌外,和相对于肌外腔的一侧。使用fate-mapping模型,我们确定的数量不再neuron-associated巨噬细胞神经元生存的关键在肠肌和粘膜下神经丛(图5)。21
Neuron-associated巨噬细胞。Neuron-associated巨噬细胞位于靠近肠神经元内的黏膜下神经丛和肌间神经丛,位于深处肠道壁。Neuron-associated巨噬细胞在很大程度上是自我维持的,和接收输入循环细胞。神经元的肌间神经丛维持巨噬细胞通过生产CSF-1人口,这对巨噬细胞的生存是必要的。此外,乙酰胆碱释放肠神经元可以调节巨噬细胞的表型在肠道炎症。相反,巨噬细胞内肌外产生BMP2,蠕动的关键。neuron-associated巨噬细胞的选择性耗尽导致失去肠神经元在肠肌和粘膜下丛,导致受损的肠道收缩性和阴离子分泌受损。乙酰胆碱,乙酰胆碱;aBMP2,骨形成蛋白2;CSF-1,集落刺激因子1。
粘膜下neuron-associated巨噬细胞
粘膜下神经丛,也称为粘膜下丛,位于圆形肌肉和黏膜之间的粘膜下层的地区。紧密结合的神经元黏膜下神经丛,人口巨噬细胞,主要是自我维持的,超过90%的细胞位于这个利基来源于巨噬细胞存在,和标记,在出生时。粘膜下neuron-associated巨噬细胞占据一个利基,相对远离肠道流明,食物抗原和细菌,因此特点是一个独特的转录组和营业额与固有层巨噬细胞。单细胞RNA序列的自我维持的巨噬细胞显示分组人口的巨噬细胞移植neuron-associated基因,并可以局部粘膜下神经丛通过原位杂交。21这些neuron-associated巨噬细胞移植已报告基因在小胶质细胞丰富,包括Fcrls,Mef2a,Hexb和Gpr34,这表明他们从神经信号接收的印记,为小胶质细胞在大脑中发生。符合这个概念,一个类似的印记的“microglia-like”签名最近报道neuron-associated巨噬细胞在周围神经分布到全身。91年王等研究巨噬细胞相关的背根神经节,迷走神经的神经,皮下筋膜神经和坐骨神经和找到一个核心的microglia-like表达式签名,特点是基因等Tmem119,P2ry12,Siglech,Trem2和Olfml3。91年然而,最近的一项研究分析坐骨神经相关巨噬细胞发现这些细胞是更类似于border-associated巨噬细胞,代表人口巨噬细胞在大脑中不同于小胶质细胞。92年此外,小胶质细胞表达独特的转录因子Sall1,这不是在其他tissue-resident巨噬细胞表达,表明小胶质细胞能够带来的不同的胚胎起源特定转录资料不能完全完成组织常驻巨噬细胞位于靠近神经纤维。93 94可见,个体发生在定义转录的身份,除了进一步由当地印记,niche-specific信号。
Neuron-associated黏膜下神经丛内巨噬细胞对神经元的存活至关重要,作为黏膜下的选择性耗尽导致细胞凋亡神经元由Caspase-3,和neuron-evoked受损肠道阴离子分泌(图5)。21肠道阴离子分泌对腔的流体和推进至关重要的肠道的内容,和黏膜下神经元的功能障碍可能构成延迟运输慢传输性便秘。事实上,黏膜下神经元的损失被描述在慢传输性便秘患者。95 96鉴于最近发现neuron-associated巨噬细胞,这些细胞上没有数据慢传输性便秘的上下文中。然而,这些值得进一步探索的最新进展与延迟运输在胃肠道疾病的潜在作用。
肌层neuron-associated巨噬细胞
类似neuron-associated人口巨噬细胞位于肌外,紧密结合的肠肌间神经丛的神经元。使用一个标签Cx3cr1 fate-mapping模型+巨噬细胞在3周的年龄,我们表明,超过80%的巨噬细胞的肌间神经丛保留标签35周后,表明此利基接收输入循环单核细胞,主要是自我维持的细胞的胚胎起源。21事实上,单核细胞只能检测到非常低的水平在肌外稳态条件。97 98然而,在自我更新的选择性耗尽巨噬细胞,肌间神经丛添满了骨骨髓来源的巨噬细胞。21最有可能是这些传入的细胞获得neuron-associated表型印由神经信号。事实上,大部分长寿的RNA序列,自我维持的巨噬细胞和新招募巨噬细胞显示一些差异表达基因,表明传入细胞由利基,并能有效地印采用neuron-associated表型。21目前还不清楚哪种分子信号产生的肠肌层的神经元负责neuron-associated巨噬细胞表型的印记;然而,它已经表明,神经元CSF-1的来源,这对巨噬细胞的生存是至关重要的。99年此外,在炎症的环境中,我们表明,迷走神经刺激通过激活胆碱能降低肠道炎症肠神经元靠近巨噬细胞表达α7烟碱乙酰胆碱受体。100 101这些发现被一再接受腹部手术的患者中,使用5-HT4伤寒肠神经元胆碱能受体激动剂激活的prucalopride降低炎性反应和提高临床康复。One hundred.这些研究表明,神经信号能够极化巨噬细胞表型和炎症反应,这一发现进一步支持最近的工作在侵染诱导炎症,巨噬细胞的肌间神经丛被证明对β2-adrenergic信号通过一个精氨酸酶1-polyamine神经通路,从而限制肠神经元的损失。102年综上所述,这些研究结果清楚地表明,神经元可以印一个特定表型细分市场内的巨噬细胞存在,而且,为了应对炎症或感染,神经信号能够指导巨噬细胞,保护神经元网络。
Neuron-associated巨噬细胞的肌间神经丛对肠肌层的神经元的生存至关重要,作为他们的损耗导致Caspase-3-mediated细胞凋亡和损失超过50%的神经元的肌间神经丛,顺向蠕动和长期受损肠道运输(图5)。21此外,巨噬细胞相关神经元的肌间神经丛已经被证明产生BMP2,这对蠕动的规定是至关重要的。99年最后,在Csf1op / op小鼠巨噬细胞已经完全消失,肌间神经丛是混乱和神经元密度增加,表明巨噬细胞也参与塑造肠神经系统的连通性。45总的来说,这些发现表明,neuron-associated巨噬细胞是至关重要的维护神经肌间神经丛和人口可能发挥关键作用在胃肠道疾病的特点是改变或延迟肠胃伴随着神经退化,如发生在糖尿病或老化。这些慢性病的患病率增加的西方社会强调迫切需要治疗的选择,和neuron-associated巨噬细胞可能代表一个新颖的和令人兴奋的目标。
在糖尿病神经病变发生在多达50%的病人,会影响胃肠道,导致呕吐,便秘,腹泻,最值得注意的是,胃轻瘫。103 - 106胃排空延迟是由于胃nitrergic神经元和损失可以在病人和患糖尿病的动物模型。107 - 111然而,神经衰弱的糖尿病并不局限于胃,数量在胆碱能神经元nitrergic和总也减少了结肠肌间神经丛的糖尿病动物模型。112年同样,在糖尿病患者中,细胞死亡和损失的结肠肠肌收缩和抑制反应受损的神经元与顺向曾被观察到。113年而巨噬细胞在糖尿病神经病变结肠的作用没有被探索,众所周知,巨噬细胞在糖尿病胃轻瘫起到至关重要的作用。在动物模型中,CD206的损失+巨噬细胞在胃肌层外与神经元一氧化氮synthase-expressing神经元的损失,增加氧化应激和促炎细胞因子水平,延缓胃排空的发展。114 115根据这些发现,CD206+巨噬细胞减少糖尿病胃轻瘫患者的胃腔,这一发现与刑事法庭的损失。107年发现在小鼠糖尿病胃轻瘫,巨噬细胞炎症基因的表达水平较高,包括il - 6和伊诺比如,低水平的抗炎基因HO-1,__arg1和Fizz1。116年在没有完整的肌层巨噬细胞,如Csf1op / op老鼠,老鼠不开发胃轻瘫后诱导糖尿病和糖尿病后巨噬细胞诱导的补充导致胃排空延迟和ICC损伤的发展。116 117这些数据表明,巨噬细胞分化是糖尿病胃轻瘫的发展核心。一方面,CD206的损失+巨噬细胞是工具性ICC伤害和长期糖尿病胃轻瘫的缺失与高水平的CD206和HO-1。另一方面,缺乏小鼠巨噬细胞不受胃轻瘫。118年,这是合理的损失的神经保护人口巨噬细胞可能驱动神经病变在胃里,尽管目前尚不清楚CD206+巨噬细胞人口上面描述的对应于一个neuron-associated人口。neuron-associated巨噬细胞是否丢失或采用表型的改变仍有待研究;然而,研究结果支持假设的糖尿病,胃肌层外利基改变,无法印neurosupportive巨噬细胞的表型。糖尿病的影响巨噬细胞定位和信号分子参与,这个日期未知,并值得进一步研究,因为他们代表一个有趣的和有前途的治疗目标干预糖尿病胃轻瘫的上下文中。
vessel-associated血巨噬细胞
脉管系统代表了高度专业化细分的一个额外的例子,和vasculature-associated心中巨噬细胞已确定,脂肪组织和真皮。119 120巨噬细胞相关的血管暴露在微粒材料流动的血液,可能因此作为免疫哨兵在接口之间的器官和身体的其它部分。也在肠内,几个专业描述了血管相关巨噬细胞的数量。虽然这些人群有着共同的特性,但是目前尚不清楚这些攻击是否代表一个单一的人口数量还是不同的亚种群存在肠内。在接下来的段落中,我们将总结最新发现血液vessel-associated肠巨噬细胞的数量。
最近,我们描述了一个专业的自我维持的巨噬细胞在固有层密切相关的血管丛,在大的静脉和动脉引起粘膜毛细血管床(图6)。21这些巨噬细胞呈现出不同的转录组,揭示了单细胞RNA序列,和上调基因参与血管生成,如Ecm,Tnfaip2,Anpep,Hif1a,Mmp2和Mmp14除了候选人创标志e Adamdec1。自我维持的血液枯竭vessel-associated巨噬细胞导致VE-cadherin的损失+血管和增加血管渗漏(图6)。21这些发现表明,血管相关巨噬细胞对血管的完整性至关重要,可能是关键在预防血液传播腔的微生物。根据这些发现,似是而非,血液vessel-associated巨噬细胞导致最近描述gut-vascular障碍,障碍类似于血脑屏障,也就是说,防止肠道微生物传播的关键肝脏和血液中。121 122
血液vessel-associated巨噬细胞。各种血管相关巨噬细胞的数量已确定在小肠。粘膜血管周的绒毛中巨噬细胞来源于单核细胞和血管周围形成一个互相交叉的网络。抗生素治疗减少了人口的粘膜血管周的巨噬细胞,从而损害血管周的网络,导致细菌易位的肝脏和脾脏。此外,CD169人口+巨噬细胞似乎是相关的血管和淋巴管,遥远的从上皮边境,被确认。虽然这个群体的个体发生仍有待定义,这些巨噬细胞被证明是结肠炎的关键在起始阶段,其中upregulation转录因子乘加导致upregulation CCL8和招聘的单核细胞。相反,在结肠炎的后期,这些巨噬细胞表达下调加CCL8,导致upregulation Nrf2-dependent基因有利于炎症的决议。最后,我们发现了一个自我维持的人口巨噬细胞相关的血管丛位于底部的绒毛。这些巨噬细胞是调节血管的完整性,作为他们的选择性耗尽导致血管和增加血管渗漏损失。
有趣的是,最近的一项研究发现巨噬细胞与绒毛内的血管密切相关。62年使用先进的体内成像技术,本田等表明这些粘膜血管周的巨噬细胞微循环,周围形成一个互相交叉网络,在缺乏微生物群这些细胞收回,留下大部分的循环了。此外,这种收缩的结果证明是增加肠道病原体的传播系统网站,表明这些巨噬细胞采取行动支持和保护肠道绒毛内血管障碍(图6)。血管周的粘膜循环单核细胞和巨噬细胞来源于他们的分化是依赖于转录因子Nr4a1和微生物群的存在。这是合理的,这些细胞功能专业化由于靠近血管,在类似的方式自我维持的血液vessel-associated黏膜下层的人口;然而,他们需要一个高流动率由于其解剖位置和持续的接触腔的内容。符合这一假说,这些细胞显示延迟营业额antibiotic-treated老鼠。
除了自我维持的血液vessel-associated巨噬细胞和上述粘膜血管周的巨噬细胞,另一个专业,CD169+巨噬细胞人口紧密结合的血管和淋巴管小肠被描述。CD169 sialoadhesin,巨噬细胞表达的是人口局部之间的边界循环流体在各种组织和器官,特别是脾,淋巴结被膜下的和髓窦,并在小肠的长度中央乳糜管和淋巴管底部的绒毛。123 124值得注意的是,CD169+巨噬细胞最初描述有关肠隐窝,然而,越来越多的证据指向这些细胞血管的亲密联系,因此,这种人口已经包含在这一段。82 124然而,它可能是CD169+巨噬细胞还联想到肠道隐窝,后者可能代表一个独特的人口。
CD169+巨噬细胞捕获微粒材料包括凋亡细胞、病毒和免疫复合物,与宽容的发展循环抗原。124 125因此可能CD169的接触+巨噬细胞的循环流体驱动特定函数的印记。然而,目前尚不清楚在小肠这人口代表一个不同的巨噬细胞人口上述自我维持的人口,因为这些细胞没有被转录的定义。此外,当循环单核细胞能够灌输CD169的池中+巨噬细胞,目前尚不清楚胚胎祖细胞产生这种人口,以及这些细胞是否能够self-maintain。123年进一步的研究无疑是保证个体发生和转录组的肠道CD169+巨噬细胞;然而,已经提供了令人信服的证据表明这些细胞的功能专业化,他们在小鼠结肠炎模型中起到至关重要的作用。123年
肠道CD169+巨噬细胞已被证明是至关重要的在促进单核细胞的渗透通过CCL8表达式在结肠炎实验模型,依赖于CD169机制+巨噬细胞转录因子加(图6)。123 125除了调节CCL8表达式,加似乎也抑制cytoprotective基因下游的抗氧化的转录因子Nrf2,这表明它作为一个管理CD169表型的分子开关+巨噬细胞。125年在老鼠中,选择性CD169枯竭+巨噬细胞或anti-CCL8治疗,改善疾病进展,表明CCL8-mediated单核细胞招聘中央在启动粘膜炎症。123年最初的促炎反应后,CD169+巨噬细胞随后表达下调加表达,导致累进upregulationNrf2端依赖CCL8在分辨率差别基因,对这些炎症。因此,加表情似乎CD169的功能和表型反应+巨噬细胞环境线索,进一步说明巨噬细胞的可塑性适应利基和周围的环境因素。未来的研究应该阐明信号调节加表达CD169+巨噬细胞,如何针对这一信号通路在结肠炎治疗干预。此外,目前尚不清楚是否存在于人类人口大致相当,和一个类似的机制是否存在炎症性肠病(IBD)。
增加我们对角色的理解是至关重要的血vessel-associated巨噬细胞在维持肠道血管的完整性,可能因为这群与肠道血管屏障功能障碍为特征的疾病和细菌易位。可以检测到高水平的endotoxaemia IBD和肝硬化的患者,建议在这些疾病,肠道血管屏障受损。126 - 128老鼠已经表明,粘膜血管周的巨噬细胞网络的建立依赖于微生物群的存在,和抗生素治疗小鼠显示血管粘附降低血管周的巨噬细胞和增加系统性细菌传播,导致减少生存和受损血管治疗结肠炎的上下文中。62年有趣的是,在结肠炎,antibiotic-treated老鼠表现出分化的单核细胞巨噬细胞受损而未经处理的控制。停滞的不成熟单核细胞在IBD患者广泛被描述,这些新发现揭示微生物群的作用在促进单核细胞的分化粘膜血管周的巨噬细胞,除了提供一个机制,通过这个机制受损的巨噬细胞分化可能促进endotoxaemia结肠炎。68 129 - 131此外,发现微生物群由粘膜血管周的巨噬细胞对血管的保护是至关重要的,防止系统性传播肠道病原体,变得高度相关,当考虑到儿科病人更容易金黄色葡萄球菌后殖民的抗生素。62 132揭示微生物群的机制有助于调节巨噬细胞表型和功能将会利用这些新奇的发现和治疗的关键目标血管相关巨噬细胞在炎症性肠病。
同样在肝脏疾病,肠道微生物群和细菌易位的发病机制中扮演重要角色不含酒精或metabolic-associated脂肪肝(NAFLD)和肝病。在非酒精性脂肪肝患者和高脂肪饮食(HFD)小鼠模型,肠道血管屏障功能障碍已被观察到,导致增加细菌易位系统网站。122 133HFD驱动血液vessel-associated巨噬细胞功能障碍是否还未可知,但是,它已经被证明可以促进结肠炎性巨噬细胞的积累,这表明炎症可能会影响当地的巨噬细胞表型印记。134年进一步的研究应该关注HFD的影响在特定的肠道内巨噬细胞的数量,作为治疗干预措施预防细菌传播可能减少系统性的轻度炎症和代谢endotoxaemia的关键。
额外的巨噬细胞肠内的利基市场
Crypt-associated巨噬细胞
肠道隐窝是一个高度专业化的环境,窝藏肠上皮再生干细胞,Paneth细胞抗菌防御和食用的杯状细胞。巨噬细胞还支持这种独特的利基,最近的研究揭示人口CSF1R-dependent巨噬细胞隐窝上皮紧密联系在一起。46消耗这些巨噬细胞导致Lgr5就减少+肠道干细胞和分化异常Paneth细胞和杯状细胞密度。此外,单细胞RNA序列显示人口的自我维持的巨噬细胞表达典型Paneth细胞标记,如Itln1和Defa,建议这些巨噬细胞之间的物理相互作用和Paneth细胞。21Paneth细胞产生抗菌化合物,如α-defensins和溶菌酶,除了Wnt3,这对于Lgr5就至关重要+肠道干细胞的维护。135年抗菌产品由Paneth分泌在肠道上皮细胞防止细菌易位,并减少溶菌酶释放观察crypt-associated损失巨噬细胞可以促进肠道失调和肠道扩张大肠杆菌。136年有趣的是,已报告Paneth细胞产生CSF-1,可能Paneth细胞维持当地的巨噬细胞神经元子集在类似的方式在肌间神经丛。48未来的研究应重点关注解体巨噬细胞之间的通信,肠道干细胞和Paneth细胞,巨噬细胞识别的分子机制提供了阀杆和Paneth细胞体内平衡的关键,除了定义crypt-associated巨噬细胞是否代表了巨噬细胞的转录截然不同的子集。在一个实验性结肠炎模型,结果表明,巨噬细胞的再生受损上皮至关重要。的确,在再生反应,有一个upregulation巨噬细胞激活的基因如趋化因子,趋化因子配体和干扰素反应基因在地下室利基。137年巨噬细胞被证明扩展过程直接接触在地下基地,结肠上皮干细胞和没有巨噬细胞,上皮增生受损。137年同样,在Trem2上皮损伤的小鼠模型+巨噬细胞被证明通过il - 4和IL-13促进伤口愈合。138年
crypt-associated巨噬细胞利基尚未明确的;然而,考虑到关键作用的巨噬细胞在促进伤口愈合和上皮再生,这些细胞可能是重要的在结肠发育异常的背景下和癌。事实上,伤口愈合特异表达和上皮再生,促进结肠直肠癌。139年
派尔集合淋巴结patch-associated巨噬细胞
一个独特的人口巨噬细胞可以找到位于派尔集合淋巴结补丁。它已经表明,派尔集合淋巴结patch-associated巨噬细胞来源于CCR2+单核细胞和无法表达典型的巨噬细胞标记,如CD64 F4/80 CD206。140年相反,Tim4+和Tim4- - - - - -CD4+巨噬细胞内定义的子集被淋巴集结。派尔集合淋巴结patch-associated巨噬细胞已被证明有效的吞噬粒子和凋亡细胞,和现在的抗菌和抗病毒基因签名。140年符合这些发现,RNA单细胞测序揭示人口巨噬细胞移植B细胞的基因,包括CD79a,CD79b和Ms4a1,进一步支持了假设派尔集合淋巴结patch-associated巨噬细胞凋亡细胞的清除中发挥重要作用。21
结束语
而肠巨噬细胞长期以来被认为是肠粘膜的管家,它变得明显,这些细胞进行大量的附加功能至关重要,正确的功能和胃肠道的恒定性。证明还在肠内,巨噬细胞能够self-maintain和子集不仅来自循环单核细胞,为差异化和专业化的巨噬细胞的子集。此外,细胞周围的概念,能够影响特定功能的常驻巨噬细胞(巨噬细胞利基)进一步强调了巨噬细胞的功能可塑性,并打开的可能性的存在额外的肠道内巨噬细胞领域尚未被描述。我们只有触及表面的真正的多样性和肠巨噬细胞的重要性,和未来几年将大修我们对这些细胞的作用的理解肠道恒定性和疾病。
伦理语句
病人同意出版
确认
我们想要感谢迈克尔·卡米尔的阅读和纠正手稿和提供深刻的和建设性的反馈。
引用
脚注
调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。出处和同行评议声明已经包括在内。
贡献者MFV和GB写和编辑的手稿。
资金MFV由11 c2219n FWO博士奖学金。GB是由伦理委员会高级授予833816 - neumacs数量。
相互竞争的利益没有宣布。
病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。