你在这里

条文本

菜单条
新型冠状病毒肺炎
肠道菌群组成与SARS-CoV-2疫苗的免疫原性和不良事件相关
  1. 萧振恩1，2，3.，4，
  2. 你们彭5，6，
  3. 林张1，2，4，7，
  4. 莫锦光3.，8，
  5. 石林赵5，6，
  6. 艾米李1，
  7. Jessica YL Ching1，
  8. 刘盈芝4，7，
  9. 帅严4，7，
  10. 陈丽生梦4，
  11. 杰朱5，6，
  12. Chunke陈3.，8，
  13. 冯志强9，
  14. 王健基9，
  15. 许国伟SC1，10，
  16. 陈家良1，2，3.，4，
  17. Hein M Tun5，6
  1. 1医学院医学与治疗学系“，，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  2. 2消化疾病国家重点实验室，医学院消化疾病研究所，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  3. 3.香港大学医学院李嘉诚健康科学研究所，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  4. 4微生物区系I-Center (MagIC)，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  5. 5香港大学巴斯德研究柱，理大医学院，香港大学，香港特别行政区,中国
  6. 6LKS医学院公共卫生学院，香港大学，香港特别行政区,中国
  7. 7医学院麻醉及重症监护学系，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  8. 8医学院赛马会公共卫生及初级护理学院，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  9. 9LKS医学院外科学系，香港大学，香港特别行政区,中国
  10. 10医学院何鸿燊新发传染病中心，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  1. 对应到Hein M Tun博士，香港大学巴斯德研究极点，香港大学医学院公共卫生学院，中国香港特别行政区;heinmtun在{}hku.hk；陈坤龙教授，香港中文大学医学及治疗学系，中国香港特别行政区;fklchan在{}cuhk.edu.hk

摘要

客观的肠道菌群在调节宿主免疫反应中起着关键作用。我们开展了一项前瞻性的观察性研究，以检查已接种灭活疫苗的成年人肠道菌群组成与免疫反应和不良事件的关系(CoronaVac;科兴)或mRNA疫苗(BNT162b2;BioNTech;Comirnaty)。

设计我们对138名COVID-19疫苗接种者(37名冠状病毒疫苗接种者和101名BNT162b2疫苗接种者)在基线和第二剂疫苗接种后1个月收集的粪便样本进行鸟枪基因组测序。采用SARS-CoV-2代理病毒中和试验和刺突受体结合域IgG ELISA检测免疫标记物。

结果我们发现CoronaVac疫苗接受者的免疫应答明显低于BNT162b2疫苗(p<0.05)。双歧杆菌adolescentis在冠状病毒疫苗具有高中和抗体的受试者中持续较高(p=0.023)，他们的基线肠道微生物组在与碳水化合物代谢相关的途径中富集(线性判别分析(LDA)评分>2,p<0.05)。BNT162b2疫苗接种者的中和抗体与鞭毛和菌毛细菌的总丰度呈正相关Roseburia faecis(p = 0.028)。丰富的普氏菌copri和两个Megamonas这表明这些细菌可能在宿主免疫应答中发挥抗炎作用(LDA评分>3,p<0.05)。

结论我们的研究发现了特定的肠道菌群标记物与COVID-19疫苗后改善免疫反应和减少不良事件有关。针对微生物群的干预措施有可能补充COVID-19疫苗的有效性。

  • 免疫反应
  • 新型冠状病毒肺炎
  • 肠道细菌菌群

数据可用性声明

数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。质量控制和人类dna去除的序列数据保存在BioProject PRJEB48269下的欧洲核苷酸档案中。在本研究中生成和/或分析的其他数据集可根据合理要求从相应作者处获得。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一篇开放获取的文章，按照创作共用署名非商业性(CC BY-NC 4.0)许可发布，该许可允许其他人以非商业性的方式发布、混编、改编、构建本作品，并以不同的条款授权他们的衍生作品，前提是原创作品被正确引用，给予适当的荣誉，任何更改都被注明，且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326563

统计数据来自Altmetric.com

    请求的权限

    如果您希望重用这篇文章的任何部分或全部，请使用下面的链接，它将带您访问版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和以多种不同方式重用内容的即时许可。

    本研究的意义

    关于这个问题，我们已经知道了什么?

    • 新冠疫苗的持久性尚不清楚，许多国家正在提供疫苗增强剂。

    • 与接受mRNA疫苗(BNT162b2)的个体相比，接受灭活疫苗(CoronaVac)的个体抗体应答较低。

    • 越来越多的证据表明，肠道菌群在调节对各种疫苗的免疫反应方面起着至关重要的作用。

    新的发现是什么?

    • 我们首次证明，基线肠道菌群组成可以预测对COVID-19疫苗的免疫应答和疫苗相关不良事件。

    • 我们观察到较高的丰度b . adolescentis在CoronaVac高应答者中，这与丰富的碳酸盐代谢途径有关，用于免疫保护。

    • 在超重或肥胖人群中，体重指数与冠状病毒抗体的中和反应呈负相关，特定的基线细菌标志物与较高的免疫反应相关。

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

    • 我们的数据强调，以微生物群为目标的干预措施不仅有可能优化对COVID-19疫苗的免疫反应，而且有可能将疫苗相关不良事件降至最低。

    视频摘要

    免责声明:本视频总结了由BMJ出版集团有限公司(BMJ)发表的一篇科学文章。本视频内容未经同行评审，不构成医疗建议。任何表达的意见仅代表投稿者的个人观点。观众应该意识到，该领域的专业人士可能会有不同的意见。BMJ不赞同任何表达的意见或讨论的建议。观众不应使用视频内容作为任何医疗的基础。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。

    简介

    疫苗接种可引发针对SARS-CoV-2的保护性免疫反应，为遏制COVID-19大流行带来希望。截至2022年1月17日，全球已接种超过93亿剂疫苗1疗效显著。2 - 4最近的观察性研究报告，在接种疫苗的个体中抗体水平稳步下降，这意味着随着时间的推移，突破性感染的风险越来越大5个6但是，影响疫苗免疫原性和持久性的因素仍然知之甚少。来自临床或动物研究的证据表明，肠道菌群的组成和功能在调节接种疫苗的免疫应答中至关重要。7号到9号黏膜或全身菌群暴露形成T和B细胞库，这对调节疫苗接种反应具有重要意义。10 11宿主菌群组成是否影响COVID-19疫苗在人体内的反应尚不清楚。我们对接种过灭活疫苗(CoronaVac;科兴)或mRNA疫苗(BNT162b2;BioNTech;研究疫苗免疫反应和疫苗相关不良事件的肠道菌群决定因素。

    材料与方法

    研究群

    参与者是接受信使rna COVID-19疫苗(BNT162b2;N=101)或COVID-19灭活疫苗(CoronaVac;37名)于2021年4月1日至2021年8月31日期间，在香港中文大学(中大)的威尔斯亲王医院、香港大学(港大)的玛丽皇后医院或社区连续招募，捐献血液和粪便。符合条件的参与者年龄为18岁或以上，无SARS-CoV-2感染史，接种过BNT162b2或冠状病毒疫苗。排除标准包括存在提示急性感染的临床体征和症状，且唾液中SARS-CoV-2逆转录PCR结果阳性，或COVID-19血清学阳性。所有参与者都提供了书面知情同意，并完成了两剂疫苗的接种。

    收集粪便和血液样本

    在基线(第一剂疫苗接种后3天内)和第二剂疫苗接种后1个月时，从参与者中收集DNA防腐剂粪便样本和抗凝剂血液约10毫升。12粪便样本自行采集在家中的DNA保存管中，平均48小时内在室温下转移到实验室，在−80℃保存，直到DNA提取。血液样本在医院诊所收集，并运送到实验室分离血浆，用于血清学测试。

    收集人口和流行病学数据

    使用标准化问卷来获取两剂疫苗后的基本人口统计和不良事件。人口统计数据包括年龄、性别、体重、身高、合并症(高血压、糖尿病、过敏、腹泻、任何其他合并症)、药物治疗(抗生素、激素、免疫调节剂)、益生菌、过去一年的疫苗接种、饮食、酒精摄入量(第一次疫苗接种前2周内)和定期锻炼(剧烈/中度)。体重指数(BMI)≥23 kg/m为亚洲特有分界点，确定为超重或肥胖(OWOB)2．不良事件问卷总结在在线补充表S1．

    血清学测试

    采用SARS-CoV-2代理病毒中和试验(sVNT)和穗状受体结合域(RBD) IgG ELISA检测基线时和第二次接种后1个月收集的血浆抗体水平。sVNT套件来自GenScript, NJ, USA(目录号:L00847-A)，并根据制造商的说明进行了测试。SARS-CoV-2刺突RBD IgG ELISA方法如前所述13日14（在线补充方法)．

    粪便宏基因组测序

    使用Maxwell RSC PureFood GMO和认证试剂盒(Promega, Madison, Wisconsin, USA)从颗粒中提取粪便DNA。使用Nextera DNA Flex文库制备试剂盒(Illumina，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国)对粪便DNA进行文库构建15日16遵照制造商的指示(在线补充方法)．文库测序采用中国香港微生物菌群i -中心的内部测序仪Illumina NovaSeq 6000(250碱基对对端)进行。对序列数据的处理和分析作了充分的阐述在线补充方法．

    统计分析

    初步分析是比较微生物组谱与COVID-19疫苗免疫应答之间的关系。详细的统计分析见在线补充方法．

    结果

    SARS-CoV-2疫苗队列

    在2021年4月1日至2021年8月31日期间，我们招募了138名接种过两剂灭活疫苗(冠状病毒疫苗;n=37)或mRNA疫苗(BNT162b2;n=101)，由中大及港大(图1一个)．参与者年龄18 - 67岁(中位=47岁，IQR为31.2-55.0)，32.6%为男性。38.4%为OWOB(即BMI≥23)(表1)．与BNT162b2疫苗接种者相比，冠状病毒疫苗接种者年龄更大(55.0(冠状病毒)vs 42.0 (BNT162b2);p=0.003)，高血压的比例更高(18.9% (CoronaVac) vs 6.9% (BNT162b2)， p=0.055)。所有参与者接种前血浆SARS-CoV-2 sVNT和刺突RBD IgG ELISA均为阴性。在完成两剂疫苗接种后的1个月，冠状病毒疫苗接种者对SARS-CoV-2的免疫应答明显低于BNT162b2疫苗接种者(sVNT: 57.6% vs 95.2%， p<0.001;抗rbd: 1725.0 vs 8696.0, p<0.001) (表1而且在线补充图1A,B(p<0.001， (在线补充表S2, S3)．此外，在CoronaVac组中，sVNT与BMI呈负相关(BMI;Spearman 's r=−0.385,p=0.018， (在线补充表S4)，男性和女性均显著(r=−0.817,p=0.007和r=−0.403,p=0.033)。

    Study design and changes in beta diversity, alpha diversity and bacterial species from baseline to 1 month after second dose of vaccination. (A) Study design. (B) Beta diversity was significantly different between baseline and 1 month after completion of vaccination (CoronaVac baseline, n=37; BNT162b2 baseline, n=101; CoronaVac 1 month, n=36; BNT162b2 1 month, n=98). P values were given by PERMANOVA and Wilcoxon rank-sum test (two sided), and adjusted for FDR, respectively. (C) Alpha diversity decreased significantly from baseline to 1 month after completion of vaccination for CoronaVac (n=36) and BNT162b2 (n=98). P values were given by paired Wilcoxon rank-sum test (two sided). (D) Differentially abundant species between baseline and 1 month after completion of vaccination for CoronaVac (n=36) and BNT162b2 (n=98). Differentially abundant species were detected using paired Wilcoxon rank-sum test (FDR corrected p<0.05). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. FDR, false discovery rate; NMDS, non-metric multi-dimensional scaling; PERMANOVA, permutational multivariate analysis of variance.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    研究设计和β多样性、α多样性和细菌种类从基线到第二次接种后1个月的变化。(一)研究设计。(B) β多样性在基线和完成疫苗接种后1个月之间有显著差异(冠状病毒基线，n=37;BNT162b2基线，n=101;冠状动脉1个月，n=36;BNT162b2 1个月，n=98)。P值由PERMANOVA和Wilcoxon秩和检验(双侧)给出，并分别根据FDR进行调整。(C)冠状病毒疫苗(n=36)和BNT162b2疫苗(n=98)接种完成后1个月，Alpha多样性显著下降。P值由配对Wilcoxon秩和检验(双侧)给出。(D) CoronaVac (n=36)和BNT162b2 (n=98)接种完成后1个月与基线之间的物种多样性差异。 Differentially abundant species were detected using paired Wilcoxon rank-sum test (FDR corrected p<0.05). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. FDR, false discovery rate; NMDS, non-metric multi-dimensional scaling; PERMANOVA, permutational multivariate analysis of variance.

    查看该表:
    表1

    研究人群的基线特征

    冠状病毒疫苗和BNT162b2疫苗接种者肠道菌群组成

    我们对粪便样本进行了鸟枪宏基因组分析，以确定基线肠道微生物组组成是否与COVID-19疫苗的免疫应答有关。总共对272个粪便样本进行了测序，每个样本平均产生7.7 Gb (33.37 m reads)。我们观察到肠道微生物组组成的显著变化，包括β多样性的变化(图1 b)和alpha多样性的减少(图1 c)在第二剂疫苗接种后1个月，与两疫苗组的基线样本进行比较。这些变化在两个疫苗组之间没有显著差异。基线肠道微生物组与几种共病、接种疫苗前3个月内使用抗生素、定期运动和近期腹泻症状显著相关(在线补充表S5)．在物种层面上，只有拟杆菌caccae发现在冠状病毒疫苗接种者中增加了，而BNT162b2疫苗接种者中两者的丰度都增加了b . caccae而且Alistipes shahii两剂疫苗接种后1个月。另一方面，常见细菌种类的丰度相对下降，包括Adlercreutzia equolifaciens，Asaccharobacter celatus，Blautia obeum，Blautia wexlerae，Dorea formicigenerans，Dorea longicatena，Coprococcus来，前庭神经链球菌，Collinsella aerofaciens,瘤胃球菌属obeumCag 39 (图1 d)在两组疫苗中均可见。放线菌门和厚壁菌门丰度的显著下降可能是由于接种疫苗期间生理功能的改变和剧烈炎症。17重要的是，在研究期间没有参与者报告有明显的饮食变化。在72名随机选择的参与者中，在基线和第二剂疫苗接种后1个月没有记录详细的饮食摄入量的显著变化(p>0.05;o补充表S6)．

    基线肠道微生物组组成预测COVID-19疫苗接种后一个月的免疫应答

    与之前的发现一致，18 19我们的研究表明，sVNT中和抗体与ELISA测定的抗刺突RBD IgG之间高度相关(Spearman’s r=0.85，在CoronaVac中p<0.001;r=0.48, BNT162b2的p<0.001， (在线补充图S1C,D)，因此，我们集中使用sVNT的结果进行分析。库利等据报道，50%的中和保护与20%的恢复期抗体滴度的抗体水平有关。20.sVNT低于50%的人容易再次感染。由于在第二剂疫苗接种后1个月观察到抗体的峰值滴度下降，我们将第二剂疫苗接种后1个月达到的目标滴度设置为50%保护滴度的两倍，对应于60%的sVNT抑制。19在冠状病毒疫苗接种者中，37名sVNT低于60%(低反应者)的人中有21人(56.8%)与sVNT高于60%(高反应者)的人有不同的基线肠道微生物组。我们观察到某些基线肠道菌群物种与COVID-19疫苗的抗体应答相关。特别地，在基线肠道菌群中共鉴定出15种细菌，其中双歧杆菌adolescentis在高反应者中有所增加拟杆菌vulgatus，叫多形拟杆菌而且瘤胃球菌属gnavus在低反应者(图2一个)．b . adolescentis在64.9%的受试者中显示出与CoronaVac组的sVNT%显著相关(表2)．在第二次疫苗接种后1个月，包括b . adolescentis，答:equolifaciens而且答:celatus数量更多，而b . vulgatus在高反应者中含量较少(在线补充图S2A)．使用混合效果建模，21我们已经证明了b . adolescentis持续升高，而b . vulgatus高反应者在第二次注射后1个月的基线持续降低(在线补充表S7)．我们进一步询问了功能通路(在线补充表S8)，发现60% sVNT >的冠状病毒疫苗接种者有更高的碳水化合物代谢相关通路的丰度，并且这些通路的丰度与b . adolescentis（图2一个)．相比之下，低反应者的l -鸟氨酸含量相对较高22生物合成途径，与丰度呈正相关b . vulgatus而且亚种在基线(图2一个)．

    Baseline gut bacterial species and functions associated with high and low responders to vaccines at 1 month after second dose of vaccination. (A) Baseline bacterial species and pathways associated with high responders among CoronaVac vaccinees (n=37) (sVNT of 10-fold diluted plasma >60%). Differential baseline gut bacterial species and pathways were detected by LEfSe. Pairwise correlations between selected bacterial species and pathways markers with FDR corrected p<0.05 were shown. (B) Baseline bacterial species and pathways for highest-tier responders among BNT162b2 vaccinees (n=101) (the first quartile (Q1) of sVNT of 200-fold diluted plasma). sVNT-10: sVNT level of 10-fold diluted plasma; sVNT-200: sVNT level of 200-fold diluted plasma. Differential baseline gut bacterial species and pathways were detected by LEfSe. Pairwise correlations between selected bacterial species and pathways markers with FDR corrected p<0.05 were shown. Full names of differentially abundant pathways between high/low responders in (A,B) are described in online supplemental table S7C), AUROC (95% CI) values of models based on individual biomarkers and a combined model based on all biomarkers for high responders (n=16) vs low responders (n=21) among CoronaVac vaccinees. (D) AUROC (95% CI) values of models based on individual biomarkers and a combined model based on all biomarkers for the highest-tier responders (n=25) vs others (n=76) among BNT162b2 vaccines. each AUROC was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. AUROC, area under the receiver operating characteristic curve; FDR, false discovery rate; LEfSe, linear discriminant analysis effect size; sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    在第二剂疫苗接种后1个月，基线肠道细菌种类和功能与疫苗高应答和低应答相关。(A)冠状病毒疫苗接种者(n=37)中与高反应相关的基线细菌种类和途径(稀释10倍血浆>60%的sVNT)。用LEfSe检测不同基线肠道细菌种类和途径。所选细菌种类与途径标记之间的两两相关性显示，经FDR校正p<0.05。(B) BNT162b2疫苗接种者(n=101)(200倍稀释血浆sVNT的第一四分位数(Q1))中最高级别应答者的基线细菌种类和途径。sVNT-10: 10倍稀释血浆的sVNT水平;sVNT-200:稀释200倍血浆的sVNT水平。用LEfSe检测不同基线肠道细菌种类和途径。所选细菌种类与途径标记之间的两两相关性显示，经FDR校正p<0.05。(A,B)中高/低反应者之间差异丰富通路的全称描述在在线补充表S7C)、基于个体生物标志物的模型和基于所有生物标志物的联合模型的AUROC (95% CI)值，用于冠状病毒疫苗接种者中高反应者(n=16) vs低反应者(n=21)。(D) BNT162b2疫苗中最高反应者(n=25) vs其他反应者(n=76)的基于单个生物标记物的模型和基于所有生物标记物的联合模型的AUROC (95% CI)值。每个AUROC显示为一个橙点和一个显示95% CI的柱状图。AUROC，接收器工作特性曲线下的面积;FDR，错误发现率;LEfSe，线性判别分析效应量;替代病毒中和试验。

    查看该表:
    表2

    所选差异菌种的相对丰度与1个月sVNT%之间的相关性

    sVNT试剂盒使用标准稀释剂有一个检测上限。23研究表明，大多数接种了BNT162b2疫苗的人在接种两剂疫苗1个月后达到了这一检测极限。24只有一名接种了BNT162b2疫苗的受试者sVNT抑制非常低(29.3%)(在线补充图S1A)．参与者超重，有肾移植史，正在使用皮质类固醇和抗高血压治疗。与CoronaVac低应答者相似，BNT162b2低应答者肠道菌群中放线菌的水平持续较低b . adolescentis（在线补充图S3)．为了进一步区分参与者之间的反应，我们使用稀释200倍后的血浆样本进行sVNT，以区分中和抗体水平与BNT162b2 (在线补充图S1B)．然后我们根据BNT162b2队列的sVNT结果定义四分位。基线肠道菌群中的四种特定细菌包括真细菌rectale，Roseburia faecis和两个拟杆菌物种,亚种而且拟杆菌sp OM05-12在sVNT水平最高的25%的反应者中显著增加(图2 b)．除了这些物种的丰富拟杆菌sp OM05-12与sVNT% (表2)．有趣的是，基线肠道菌群中带鞭毛细菌的相对丰度较高与BNT162b2疫苗的较高抗体应答相关。r . faecis根据两种细菌表型数据库，它是肠道细菌运动的主要贡献者之一吗25日26日（在线补充方法)和基因本体注释(GO:0071973， (在线补充图4,5)，与BNT162b2疫苗接种者的sVNT水平呈正相关(图3 a, B)．此外,r . faecis而且大肠rectale它们很可能会产生毛毛(根据GO:0009289， (在线补充图S6)也与BNT162b2疫苗接种者的sVNT水平呈正相关(图3 c)．在这些细菌生物标记物中，有两个拟杆菌在接种BNT162b2疫苗1个月后，最高级别应答者的物种持续富集(在线补充图S2B)．在接种疫苗前收集的最高级别应答者样本中发现了几种menaquinols生物合成的富集途径，但在接种疫苗后没有发现。腺苷途径的丰度降低27核糖核苷酸生物合成及肽聚糖生物合成(图2 b)在基线肠道微生物群中。

    Association of baseline gut bacterial motility and fimbrial gene abundance with neutralising antibody response to CoronaVac and BNT162b2 vaccines at 1 month after second dose of vaccination. (A) Association of baseline gut bacterial motility (based on bacterial relative abundance and bacterial motility phenotype, the Methods section) with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. (B) Association of flagellum-dependent cell motility (GO:0071973) of baseline gut microbiome with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. (C) Association of fimbrial gene abundance (GO:0009289) of baseline gut microbiome with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. CoronaVac (n=37): high-responders, n=16; low responders, n=21. BNT162b2 (n=101) highest tier, n=25; others, n=76. sVNT-10: sVNT level of 10-fold diluted plasma; sVNT-200: sVNT level of 200-fold diluted plasma. Correlation between motility/fimbrial gene abundance and sVNT data was examined using Spearman’s correlation test. Regression lines with 95% CI (grey area) were shown on scatter plots. Comparison between high versus low responder groups/highest tier versus others was made using Wilcoxon’s rank-sum test (two-sided). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    第二剂疫苗接种后1个月，基线肠道细菌活力和菌绒毛基因丰度与冠状病毒疫苗和BNT162b2疫苗中和抗体应答的相关性(A)基线肠道细菌活力(基于细菌相对丰度和细菌活力表型，方法部分)与第二剂疫苗接种后1个月的中和抗体应答的关联。(B)在第二剂疫苗接种后1个月，基线肠道微生物组鞭毛依赖性细胞活力(GO:0071973)与中和抗体反应的关系。(C)第二剂疫苗接种后1个月，基线肠道微生物菌体基因丰度(GO:0009289)与中和抗体应答的相关性。冠状动脉(n=37):高反应者，n=16;低反应者，n=21。BNT162b2 (n=101)最高层，n=25;他人,n = 76。sVNT-10: 10倍稀释血浆的sVNT水平;sVNT-200:稀释200倍血浆的sVNT水平。 Correlation between motility/fimbrial gene abundance and sVNT data was examined using Spearman’s correlation test. Regression lines with 95% CI (grey area) were shown on scatter plots. Comparison between high versus low responder groups/highest tier versus others was made using Wilcoxon’s rank-sum test (two-sided). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. sVNT, surrogate virus neutralisation test.

    Weight status modifies the assocaitions between baseline gut bacterial species and immune response in CoronaVac vaccinees at 1 month after second dose of vaccination. Immune response and ORs to be high responders separated by baseline bacterial abundance within weight strata (A) by Bifidobacterium adolescentis abundance. (B) By Butyricimonas virosa abundance (C) by Adlercreutzia equolifaciens abundance. (D) by Asaccharobacter celatus abundance. sVNT-10: sVNT of 10-fold diluted plasma. Sample size per group was indicated on the figure. Comparisons between subgroups were done using Dunn’s test (one sided) with FDR correction. Model 1: crude model. Model 2: adjusted for age. Reference group: NW with high bacterial abundance. Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. Each OR was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. NW, normal weight; FDR, false discovery rate; OWOB, overweight or obese; sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    在第二剂疫苗接种后1个月，体重状况改变了冠状病毒疫苗接种者基线肠道细菌种类和免疫反应之间的联系。免疫应答和ORs是高应答者，根据体重层内的基线细菌丰度(A)双歧杆菌adolescentis丰富。(B)由Butyricimonas virosaC通过Adlercreutzia equolifaciens丰富。(D)Asaccharobacter celatus丰富。sVNT-10: 10倍稀释血浆的sVNT。每组的样本量见图。各组间比较采用Dunn 's检验(单侧)，FDR校正。模型1:粗模型。型号2:根据年龄调整。参考组:西北部，细菌丰度高。箱线图上的元素:中线、中位数;盒限，上下四分位数;胡须,1.5×差; points, outliers. Each OR was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. NW, normal weight; FDR, false discovery rate; OWOB, overweight or obese; sVNT, surrogate virus neutralisation test.

    我们进一步测试了基于受试者工作特征曲线(AUROC)下面积的上述基线肠道细菌种类标记对每种疫苗的预测能力。预测能力b . adolescentis单(AUROC (95% CI): 0.780(0.624 - 0.935)在预测冠状病毒对冠状病毒的高反应率和低反应率方面高于其他细菌种类(图2 c)，但与联合细菌种标记的AUROC为0.882(0.773 ~ 0.992)无显著差异。对于BNT162b2，在使用7种细菌物种组合的模型中观察到最佳预测能力，AUROC (95% CI): 0.845 (0.761 ~ 0.930) (图2 d)．

    益菌对灭活疫苗免疫应答的影响被BMI修正

    肠道微生物群受到宿主生理状况和生活方式因素的影响。反过来，肠道微生物群协调宿主免疫系统，调节对疫苗的反应。7我们发现sVNT水平与BMI (在线补充表S4而且图4)和冠状病毒组中某些细菌的含量。这一观察结果促使我们进一步研究体重作为细菌-免疫反应关系的效应修饰因子的潜在作用。根据体重水平和基线肠道菌群细菌种类标记物丰度的比较，4种细菌种类与免疫反应的相关性显著受体重的影响。在OWOB人群中，四种细菌生物标志物与免疫应答的正相关关系被削弱。这些物种包括两种短链脂肪酸(SCFA)生产者，b . adolescentis而且Butyricimonas virosa,答:equolifaciens而且答:celatus（图4)．然而，与正常体重的人相比，富含b . adolescentis而且答:celatus如果OWOB患者具有较高的同一种细菌丰度，则低反应风险不显著(模型2:校正后OR 0.27, 95% CI 0.02 ~ 2.51和OR 0.43, 95% CI 0.04 ~ 4.23)。这些结果表明，这些细菌对冠状病毒疫苗免疫应答的有益作用在OWOB人群中减弱。因此，我们进一步鉴定了高BMI人群中的特异性细菌种类。LEfSe分析显示富集的三种细菌包括Ruminococcs扭矩，真细菌ventriosum而且唾液链球菌在冠状病毒高反应者中(在线补充图S7)．

    肠道微生物组组成与疫苗相关不良事件相关

    没有参与者出现导致住院的严重不良事件。与上一份报告一致，28与冠状病毒疫苗相比，BNT162b2疫苗接种者报告不良事件的比例更高。与冠状病毒疫苗接种者相比，更多的BNT162b2疫苗接种者出现注射部位疼痛、疲劳、发热、肌痛、嗜睡、头痛和发冷(表1而且在线补充表S1)．我们假设肠道微生物组组成可能与接种疫苗引起的不良事件有关。在BNT162b2疫苗接种者中，在第一剂疫苗接种后报告任何不良反应的参与者观察到的细菌物种丰富度显著降低(p=0.011) (在线补充图S8)．为了评估特定的基线细菌种类是否与疫苗相关不良事件相关，我们围绕中体聚类进行了划分，29该研究将冠状病毒疫苗接种者的肠道微生物组组成最佳地归类为两个不同的组(在线补充图9A-C)，两剂疫苗接种后不良事件比例不同(在线补充表S9)．与之前对亚洲人口的研究一致，30 -两种截然不同的肠道菌群主要可以通过的水平来区分拟杆菌而且普氏菌．冠状病毒疫苗接种后不良事件较少的聚类具有较高的丰度普氏菌copri和两个Megamonas物种(m . funiformis而且m . hypermegale)在他们的基线肠道微生物组中(在线补充图S9D)．同样，基线肠道菌群由p . copri和两个MegamonasBNT162b2疫苗接种者不良事件较少(在线补充图s9E-H)，表明这些物种可能在两组疫苗中都发挥抗炎作用。有趣的是，第一剂疫苗接种后的疲劳症状与BNT162b2疫苗接种者较高的sVNT抑制相关，但与冠状病毒疫苗接种者较低的抑制相关(在线补充表S10,S11)．

    讨论

    据我们所知，这是第一项表明基线肠道菌群组成反映COVID-19疫苗免疫原性和不良事件的人体研究。我们发现不同的基线细菌种类与较高的疫苗应答相关。具体来说，一种免疫调节细菌的存在，b . adolescentis，与较高的冠状病毒中和抗体相关，这表明这种细菌可能作为佐剂，潜在地克服灭活疫苗的免疫力下降。有趣的是，大量的p . copri和两个Megamonas在灭活疫苗和mRNA疫苗接种后，不良事件较少的参与者的肠道微生物组中发现了更丰富的物种。

    临床研究数据8动物模型33 34研究表明，肠道菌群组成在调节免疫应答对疫苗的应答中起着至关重要的作用，但肠道菌群在不同人群中调节免疫应答对不同疫苗的机制尚不清楚。一种潜在的机制是通过提供自然佐剂来增强对接种疫苗的反应。7常用的疫苗佐剂可以通过模式识别受体(如TLRs或nod样受体)直接或间接激活树突状细胞等抗原呈递细胞。35肠道菌群产生的鞭毛蛋白和肽聚糖可作为疫苗的天然佐剂，可被PRRs感知。7例如，tlr5介导的鞭毛蛋白传感已被证明是对流感疫苗的最佳抗体应答所必需的。34此外，细菌菌毛黏附蛋白部分可通过TLR4诱导先天免疫系统，36这是一种免疫激活蛋白，被认为是mRNA疫苗的有效佐剂。37一贯地，具有鞭毛和菌毛的细菌相对丰度较高(大肠rectale而且r . faecis)与mRNA疫苗较高的抗体应答相关。微生物群衍生的SCFAs增强B细胞代谢和基因表达，以支持最佳的内稳态和病原体特异性抗体反应。38大肠rectale而且r . faecis它们产生丁酸可能部分解释了最高级别的BNT162b2应答者免疫原性升高的原因。这些细菌可能通过免疫调节TLR激动剂作为佐剂在疫苗免疫原性中发挥有益作用。随着抗体水平的下降，39微生物来源的鞭毛/纤毛或SCFAs是否有助于维持COVID-19的长期免疫效力值得进一步研究。

    与先前的报告一致，支持免疫调节特性b . adolescentis，40e . retale而且r . faecis，41我们观察到丰富的b . adolescentis冠状病毒高反应者和增加的丰度E. retale, R. faecis, B. theaiotaomicron而且拟杆菌．sp OM05-12在BNT162b2最高级反应者。此外，丰富的b . adolescentis在一名具有低sVNT水平的BNT162b2疫苗接种者中被发现。对婴儿的研究表明，双歧杆菌的丰度与CD4有关+T细胞反应和增加抗体对几种疫苗的反应。42 43最近的一项研究还报告说，疫苗诱导的T细胞反应显示出对SARS-CoV-2变体的广泛交叉反应性。44因此，肠道微生物相关的T细胞反应不仅有利于疫苗的免疫原性，而且也有利于对多种变异的交叉保护。除了更丰富的b . adolescentis我们还观察到CoronaVac高反应者丰富的碳水化合物代谢途径。碳水化合物在适当刺激免疫反应方面起着至关重要的作用，45因此联想b . adolescentis较高的抗体应答可以解释为碳水化合物驱动的免疫增强效应。这些数据表明，这些有益细菌丰度较高的疫苗接种者可能有最佳的免疫反应和潜在的更强的保护。

    肥胖通常与对免疫系统的不利影响有关。最近的一项研究报告称，在接种了BNT162b2疫苗的男性中，SARS-CoV-2刺突蛋白抗体滴度与BMI呈负相关。46在此，我们观察到基于sVNT抑制百分比的免疫反应与BMI和某些细菌的丰度相关(青芽孢杆菌、病毒芽孢杆菌、等olifaciens和celatus)在冠状病毒疫苗接种者中。这些结果表明，这些细菌对冠状病毒疫苗免疫应答的有益作用受体重的影响。我们确定了基线肠道菌群物种(r .扭矩，大肠ventriosum而且唾液链球菌)与高反应者有关。

    肠道菌群具有较高丰度的p . copri而且Megamonas两种疫苗的不良事件较少，可能是通过它们的抗炎功能介导的。更高的患病率p . copri在非西化人群中也有报道。47p . copri也增强了类法尼沙X受体信号48 49通过调节胆汁酸代谢。在Megamonas物种,米．Funiformis可将葡萄糖发酵成乙酸酯和丙酸50 51哪些对免疫内稳态有益呢m . hypermegale能够调节调节性T细胞和17型辅助性T细胞(Th17)之间的平衡。52

    虽然BNT162b2疫苗诱导超过90%的中和抗体反应，但据报道，在第二次疫苗接种后3-10周内，在infection-naïve个体中派克抗体水平下降。53第二剂mRNA疫苗后1个月的spike抗体和中和抗体水平也与疫苗疗效呈正相关。54对第二剂疫苗接种后1个月以上的肠道菌群概况和抗体应答的纵向评估将进一步阐明肠道菌群如何影响免疫原性和疫苗应答的长期持久性。

    在一项前瞻性研究中，我们发现基线肠道菌群与COVID-19疫苗的免疫原性和不良事件显著相关。这些新发现有可能促进以微生物群为目标的干预措施，以优化疫苗免疫反应和增强保护持久性。

    数据可用性声明

    数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。质量控制和人类dna去除的序列数据保存在BioProject PRJEB48269下的欧洲核苷酸档案中。在本研究中生成和/或分析的其他数据集可根据合理要求从相应作者处获得。

    伦理语句

    病人同意发表

    伦理批准

    该研究获香港中文大学-新界东联网临床研究伦理委员会(中大- ntec联合CREC)(2021.260)及香港大学/医院管理局香港西联网(HKU/HA HKW) (UW 21-203)批准。该研究是根据赫尔辛基宣言(1975)和良好临床实践进行的。

    致谢

    我们感谢所有参与者为我们的研究提供标本和投入时间;中大及港大医院的护理人员及临床研究支援办公室。感谢Chun Pan张，Ananya Prasad, Crystal YC Wong, Uuriinsaran Purevsuren, Yao Huang, Chengyu Liu and Yao Zeng, Effie YT Lau和Alan LC Chu的样品收集;Arthur Chung, Wenye Xu, Shilan Wang和Hui Zhan负责宏基因组测序;陈玉琳、朱海燕、韦嘉富、安琪达及吴淑莹负责招募及样本收集工作;温妮·林做饮食分析;和安妮·赵医生采集血液。重组RBD蛋白由斯克里普斯研究所的Ian A Wilson教授和孟Yuan博士作为礼物提供。这些计算是使用香港大学资讯科技服务处提供的研究计算设施进行的。Chris KP Mok是新加坡南洋理工大学李光前医学院的访问科学家。 Hein M Tun is an Adjunct Professor at School of Public Health, Nanjing Medical University, China.

    参考文献

    1. ↵
      世界卫生组织．可用:https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019(访问2022年1月17日]。
    2. ↵
      1. Voysey米，
      2. 克莱门斯囊，
      3. MadhiSA，等
      ．针对SARS-CoV-2的ChAdOx1 nCoV-19疫苗(AZD1222)的安全性和有效性:对巴西、南非和英国四项随机对照试验的中期分析．《柳叶刀》2021；397：99- - - - - -111．doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (20) 32661 - 1pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33306989
      OpenUrl CrossRef PubMed
    3. ↵
      1. hara一个，
      2. UndurragaEA，
      3. 冈萨雷斯C，等
      ．一种灭活疫苗在智利的有效性．N英语J医学2021；385：875- - - - - -84．doi: 10.1056 / NEJMoa2107715pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34233097
      OpenUrl CrossRef PubMed
    4. ↵
      1. 哈斯EJ，
      2. AnguloFJ，
      3. 麦克劳林JM，等
      ．mRNA BNT162b2疫苗对以色列全国疫苗接种运动后SARS-CoV-2感染和COVID-19病例、住院和死亡的影响和有效性:一项使用国家监测数据的观察性研究．《柳叶刀》2021；397：1819- - - - - -29．doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (21) 00947 - 8pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33964222
      OpenUrl CrossRef PubMed
    5. ↵
      1. naabP，
      2. Tserell，
      3. KangroK，等
      ．6个月后BNT162b2疫苗抗体应答的动态:一项纵向前瞻性研究．《柳叶刀》健康杂志2021；10：100208．doi: 10.1016 / j.lanepe.2021.100208pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34514454
      OpenUrl PubMed
    6. ↵
      1. SkowronskiDM，
      2. De serreG，
      3. 托马斯。SJ
      ．BNT162b2 mRNA Covid-19疫苗的安全性和有效性．N英语J医学2021；384：1576- - - - - -8．doi: 10.1056 / NEJMc2036242pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33596348
      OpenUrl CrossRef PubMed
    7. ↵
      1. 林恩DJ，
      2. 本森SC，
      3. 林恩妈，等
      ．微生物群对疫苗免疫反应的调节:影响和潜在机制．Nat Rev免疫12022；22：33- - - - - -46．doi: 10.1038 / s41577 - 021 - 00554 - 7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34002068
      OpenUrl CrossRef PubMed
    8. ↵
      1. 哈根T，
      2. Cortese米，
      3. RouphaelN，等
      ．抗生素驱动的肠道微生物群紊乱改变了人类对疫苗的免疫力．细胞2019；178：e1313：1313- - - - - -28．doi: 10.1016 / j.cell.2019.08.010pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31491384
      OpenUrl CrossRef PubMed
    9. ↵
      1. 德容SE，
      2. 奥林一个，
      3. PulendranB
      ．微生物群对人类免疫接种的影响．细胞宿主微生物2020；28：169- - - - - -79．doi: 10.1016 / j.chom.2020.06.014pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32791110
      OpenUrl CrossRef PubMed
    10. ↵
      1. 新JS，
      2. 迪桑BLP，
      3. FucileCF，等
      ．新生儿暴露于共生细菌衍生的抗原指导多糖特异性B-1 B细胞库的发展．免疫力2020；53：e176：172- - - - - -86．doi: 10.1016 / j.immuni.2020.06.006pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32610078
      OpenUrl CrossRef PubMed
    11. ↵
      1. Bi问，
      2. 吴Y，
      3. 梅年代，等
      ．中国深圳391例患者及其1286名密切接触者的COVID-19流行病学和传播:一项回顾性队列研究．柳叶刀感染病2020；20.：911- - - - - -9．doi: 10.1016 / s1473 - 3099 (20) 30287 - 5pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32353347
      OpenUrl CrossRef PubMed
    12. ↵
      1. 首歌SJ，
      2. 阿米尔一个，
      3. 麦特卡尔夫莱托，等
      ．保存方法在粪便微生物组稳定性方面存在差异，影响了野外研究的适用性．mSystems2016；1：e00021- - - - - -16．doi: 10.1128 / mSystems.00021-16pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27822526
      OpenUrl CrossRef PubMed
    13. ↵
      1. 佩拉类风湿性关节炎，
      2. MokCK，
      3. 曾荫权OTY，等
      ．2020年3月对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的血清学检测．欧元Surveill2020；25：200042．1560 - 7917. - es.2020.25.16.2000421 doi: 10.2807 /
    14. ↵
      1. 佩拉RAPM，
      2. KoR，
      3. 曾荫权OTY，等
      ．评价一种用于检测人、犬、猫和仓鼠血清中抗体的SARS-CoV-2替代病毒中和试验．临床微生物学杂志2021；59：e02504- - - - - -20.．doi: 10.1128 / JCM.02504-20pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33139421
      OpenUrl PubMed
    15. ↵
      1. 左T，
      2. 张F，
      3. 他GCY，等
      ．COVID-19患者住院期间肠道菌群的变化．胃肠病学2020；159：944- - - - - -55．doi: 10.1053 / j.gastro.2020.05.048pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32442562
      OpenUrl CrossRef PubMed
    16. ↵
      1. 杨紫琼即，
      2. 左T，
      3. 他GC-Y，等
      ．肠道菌群组成反映了COVID-19患者的疾病严重程度和功能障碍免疫反应．肠道2021；70：698- - - - - -706．doi: 10.1136 / gutjnl - 2020 - 323020pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33431578
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    17. ↵
      1. Ciabattini一个，
      2. OlivieriR，
      3. LazzeriE，等
      ．微生物群在疫苗免疫应答调节中的作用．前面Microbiol2019；10：1305．doi: 10.3389 / fmicb.2019.01305pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31333592
      OpenUrl PubMed
    18. ↵
      1. 棕褐色连续波，
      2. 贾WN，
      3. 秦X，等
      ．基于抗体介导的阻断ace2 -刺突蛋白-蛋白相互作用的SARS-CoV-2代理病毒中和试验．生物科技Nat》2020；38：1073- - - - - -8．doi: 10.1038 / s41587 - 020 - 0631 - zpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32704169
      OpenUrl CrossRef PubMed
    19. ↵
      1. 刘嗯，
      2. 回族DS，
      3. 曾荫权不，等
      ．感染后SARS-CoV-2中和抗体反应的长期持续情况和保护时间的估计．EClinicalMedicine2021；41：101174．doi: 10.1016 / j.eclinm.2021.101174pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34746725
      OpenUrl PubMed
    20. ↵
      1. 库利DS，
      2. 克罗默D，
      3. Reynaldi一个，等
      ．中和抗体水平可高度预测对有症状的SARS-CoV-2感染的免疫保护．Nat地中海2021；27：1205- - - - - -11．doi: 10.1038 / s41591 - 021 - 01377 - 8pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34002089
      OpenUrl CrossRef PubMed
    21. ↵
      1. 张X，
      2. 易N
      ．NBZIMM:负二项和零膨胀混合模型，应用于微生物组/宏基因组数据分析．BMC生物信息学2020；21：488．doi: 10.1186 / s12859 - 020 - 03803 - zpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33126862
      OpenUrl PubMed
    22. ↵
      1. DrogeW，
      2. MannelD，
      3. 福尔克W，等
      ．l -鸟氨酸对T淋巴细胞活化的抑制作用．J Immunol1985；134：3379- - - - - -83．pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3920317
      OpenUrl 摘要
    23. ↵
      1. MokCKP，
      2. 科恩CA，
      3. 程短信，等
      ．BNT162b2和冠状病毒COVID - 19疫苗在香港的免疫原性比较．Respirology．doi: 10.1111 / resp.14191
    24. ↵
      1. 特纳JS，
      2. O ' halloran晶澳，
      3. KalaidinaE，等
      ．SARS-CoV-2 mRNA疫苗诱导持续的人生发中心反应．自然2021；596：109- - - - - -13．doi: 10.1038 / s41586 - 021 - 03738 - 2pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34182569
      OpenUrl CrossRef PubMed
    25. ↵
      1. Mukhejee年代，
      2. StamatisD，
      3. 伯奇J
      ．数据来自:基因组在线数据库(金)v.8:概述和更新。基因组在线数据库．可用:https://gold.jgi.doe.gov/downloads(访问9月22日]。
    26. ↵
      1. GuittarJ，
      2. 阴影一个，
      3. LitchmanE
      ．数据来源:基于性状的婴儿肠道微生物群落的聚集和演替。Figshare．可用:https://figshare.com/articles/dataset/International_Journal_of_Systematic_and_Evolutionary_Microbiology_IJSEM_phenotypic_database/4272392(访问2016年12月7日。]。
    27. ↵
      1. Galvan-Pena年代，
      2. 利昂J，
      3. ChowdharyK，等
      ．Treg的严重扰动与COVID-19的严重程度相关．美国国家科学研究院2021；118：37．doi: 10.1073 / pnas.2111315118pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34433692
      OpenUrl PubMed
    28. ↵
      1. LimWW，
      2. 麦l，
      3. 梁通用汽车，等
      ．新型冠状病毒病mRNA和灭活疫苗的免疫原性比较．柳叶刀的微生物2021；2：e423．doi: 10.1016 / s2666 - 5247 (21) 00177 - 4pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34308395
      OpenUrl PubMed
    29. ↵
      1. 桶嗯，
      2. 彭Y，
      3. 程ydF4y2BaB，等
      ．种族与食物致敏的关系是由出生后第一年的肠道菌群发育介导的．胃肠病学2021；161：94- - - - - -106．doi: 10.1053 / j.gastro.2021.03.016pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33741316
      OpenUrl CrossRef PubMed
    30. ↵
      1. 莱维R，
      2. 魔法师在，
      3. 伯爵JC，等
      ．纵向分析揭示了肠道微生物群中主导生态状态之间的过渡障碍．美国国家科学研究院2020；117：13839- - - - - -45．doi: 10.1073 / pnas.1922498117pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32471946
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    31. ↵
      1. 王ydF4y2BaY，
      2. 王F，
      3. 元J，等
      ．膳食脂肪对肠道菌群和粪便代谢物的影响及其与心脏代谢危险因素的关系:一项6个月随机对照喂养试验．肠道2019；68：1417- - - - - -29．doi: 10.1136 / gutjnl - 2018 - 317609pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30782617
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    32. ↵
      1. 吴GD，
      2. 程ydF4y2BaJ，
      3. 霍夫曼C，等
      ．将长期饮食模式与肠道微生物肠道型联系起来．科学2011；334：105- - - - - -8．doi: 10.1126 / science.1208344pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21885731
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    33. ↵
      1. 林恩妈，
      2. 鼓所发出之声DJ，
      3. ChooJM，等
      ．早期生命抗生素驱动的生物失调导致小鼠的疫苗免疫反应失调．细胞宿主微生物2018；23：e655：653- - - - - -60．doi: 10.1016 / j.chom.2018.04.009pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29746836
      OpenUrl CrossRef PubMed
    34. ↵
      1. 哦生理改变，
      2. 文德兰花R，
      3. ChassaingB，等
      ．tlr5介导的肠道菌群感知对于季节性流感疫苗的抗体应答是必要的．免疫力2014；41：478- - - - - -92．doi: 10.1016 / j.immuni.2014.08.009pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25220212
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    35. ↵
      1. PulendranB，
      2. * *我P，
      3. 欧哈根DT
      ．疫苗佐剂科学的新概念．Nat Rev药物发现2021；20.：454- - - - - -75．doi: 10.1038 / s41573 - 021 - 00163 - ypmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33824489
      OpenUrl CrossRef PubMed
    36. ↵
      1. AshkarAA，
      2. Mossman吉隆坡，
      3. 库姆斯汉堡王，等
      ．1型菌毛的FimH粘附蛋白是先天抗菌反应的有效诱导剂，需要TLR4和1型干扰素信号传导．公共科学图书馆Pathog2008；4：e1000233．doi: 10.1371 / journal.ppat.1000233pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19057665
      OpenUrl PubMed
    37. ↵
      1. 当然喽N，
      2. 霍根乔丹，
      3. 行李搬运工人弗兰克-威廉姆斯，等
      ．mRNA疫苗——疫苗学的新时代．Nat Rev药物发现2018；17：261- - - - - -79．doi: 10.1038 / nrd.2017.243pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29326426
      OpenUrl CrossRef PubMed
    38. ↵
      1. 金米，
      2. 郄Y，
      3. 公园J，等
      ．肠道微生物代谢物促进宿主抗体反应．细胞宿主微生物2016；20.：202- - - - - -14．doi: 10.1016 / j.chom.2016.07.001pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27476413
      OpenUrl CrossRef PubMed
    39. ↵
      1. TartofSY，
      2. SlezakJM，
      3. 费舍尔H，等
      ．信使rna BNT162b2疫苗在美国大型综合卫生系统中6个月的有效性:一项回顾性队列研究．《柳叶刀》2021；398：1407- - - - - -16．doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (21) 02183 - 8pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34619098
      OpenUrl CrossRef PubMed
    40. ↵
      1. Huda锰，
      2. 刘易斯Z，
      3. Kalanetra公里，等
      ．婴儿粪便菌群与疫苗反应．儿科2014；134：e362- - - - - -72．doi: 10.1542 / peds.2013 - 3937pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25002669
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    41. ↵
      1. 箍ž基于“增大化现实”技术米，
      2. Mourits副总裁，
      3. KoekenVACM，等
      ．肠道菌群对bcg诱导的训练免疫的影响．基因组医学杂志2021；22：275．doi: 10.1186 / s13059 - 021 - 02482 - 0pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34551799
      OpenUrl PubMed
    42. ↵
      1. 赵T，
      2. 李J，
      3. 傅Y，等
      ．肠道菌群对脊髓灰质炎疫苗黏膜IgA抗体应答的影响．NPJ疫苗2020；5：47．doi: 10.1038 / s41541 - 020 - 0194 - 5pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32566258
      OpenUrl PubMed
    43. ↵
      1. Huda锰，
      2. 艾哈迈德SM，
      3. 阿拉姆乔丹，等
      ．婴儿早期双歧杆菌丰度与2岁时疫苗应答．儿科2019；143：e20181489．doi: 10.1542 / peds.2018 - 1489pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30674610
      OpenUrl PubMed
    44. ↵
      1. GeersD，
      2. ShamierMC，
      3. Bogers年代，等
      ．在COVID-19恢复期捐赠者和疫苗接受者中，值得关注的SARS-CoV-2变体部分逃脱了体液反应，但没有逃脱T细胞反应．Sci Immunol2021；6：59．doi: 10.1126 / sciimmunol.abj1750
    45. ↵
      1. PifferiC，
      2. 富恩特斯R，
      3. Fernandez-Tejada一个，
      4. Tejada房颤
      ．天然和合成碳水化合物疫苗佐剂及其作用机制．Nat Rev化学2021；5：197- - - - - -216．doi: 10.1038 / s41570 - 020 - 00244 - 3pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33521324
      OpenUrl CrossRef PubMed
    46. ↵
      1. ShoheiY，
      2. 哲也米，
      3. 明仁天皇T
      ．日本2435名医护人员接种BNT162b2疫苗后体重指数和SARS-CoV-2抗体滴度的性别差异．medRxiv2021．
    47. ↵
      1. 邰蒂一个，
      2. 黄KD，
      3. AsnicarF，等
      ．copri普雷沃氏菌复合体由四个不同的分支组成，在西化人群中代表性不足．细胞宿主微生物2019；26：e667：666- - - - - -79．doi: 10.1016 / j.chom.2019.08.018pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31607556
      OpenUrl CrossRef PubMed
    48. ↵
      1. 凯旋歌N，
      2. Le躺一个，
      3. BrialF，等
      ．胃切除的非肥胖糖尿病Goto-Kakizaki大鼠的优势肠道copri普氏菌通过增强FXR信号通路改善葡萄糖稳态．Diabetologia2020；63：1223- - - - - -35．doi: 10.1007 / s00125 - 020 - 05122 - 7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32173762
      OpenUrl CrossRef PubMed
    49. ↵
      1. 赫尔曼DAA，
      2. Milona一个，
      3. 范ErpecumKJ，等
      ．FXR的抗炎和代谢作用:对分子机制的洞察．生物化学生物物理学报2012；1821：1443- - - - - -52．doi: 10.1016 / j.bbalip.2012.07.004pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22820415
      OpenUrl CrossRef PubMed
    50. ↵
      1. 张X，
      2. 沈D，
      3. 方Z，等
      ．人肠道菌群的变化揭示了葡萄糖不耐受的进展．《公共科学图书馆•综合》2013；8：e71108．doi: 10.1371 / journal.pone.0071108pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24013136
      OpenUrl PubMed
    51. ↵
      1. SakonH，
      2. NagaiF，
      3. Morotomi米，等
      ．从人类粪便中分离的小病毒Sutterella parvirubra sp. 11和大单胞菌funiformis sp. 11．系统进化微生物学2008；58：970- - - - - -5．doi: 10.1099 / ijs.0.65456-0pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18398204
      OpenUrl CrossRef PubMed
    52. ↵
      1. 清水正孝J，
      2. 日本久保田公司T，
      3. 高田E，等
      ．在白塞病患者中，肠内巨巨单胞菌和丁酸弧菌的相对丰度降低，可能与代谢物改变引起的T细胞畸变有关(210个字符)．中国Rheumatol2019；38：1437- - - - - -45．doi: 10.1007 / s10067 - 018 - 04419 - 8pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30628011
      OpenUrl CrossRef PubMed
    53. ↵
      1. Shrotri米，
      2. NavaratnamAMD，
      3. 阮V，等
      ．第二剂BNT162b2或ChAdOx1后，刺突抗体减弱．《柳叶刀》2021；398：385- - - - - -7．doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (21) 01642 - 1pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34274038
      OpenUrl CrossRef PubMed
    54. ↵
      1. 吉尔伯特PB，
      2. Montefiori直流，
      3. 麦克德莫特AB
      ．mRNA-1273型COVID-19疫苗疗效临床试验免疫相关分析．科学2022；375：eab3435．doi: 10.1126 / science.abm3425pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34812653
      OpenUrl PubMed

    补充材料

    • 补充数据

      这个网络仅文件已由BMJ出版集团从作者提供的电子文件生产(s)，并没有编辑的内容。

    脚注

    • 推特@Siew_C_Ng， @YePeng21， @linzhang8385， @hk_kennethwong， @FrancisKLChan， @thetunlab

    • SCN、YP和LZ贡献相等。

    • 贡献者SCN、LZ、CKPM、FKLC和HMT对研究进行构思和设计。CKPM和CC进行了血清学检测和分析。AYL, SZ, YP, SY和DLSC招募参与者，JYLC执行临床方案。HMT、YP、SZ和JZ进行了生物信息和统计分析。SCN, YP, LZ, CKPM, FKLC和HMT在所有合著者的输入下撰写了手稿。HMT是本研究和出版的担保人。

    • 资金该项目得到卫生和医学研究基金委托研究补助金(COVID193002) (FKLC)的支持;香港大学及研究资助局研究影响基金(R7033-18)及韩国国家研究基金(NRF)由韩国政府资助的启动研究补助金(NRF- 2018m3a9h4055203) (KPM)。

    • 相互竞争的利益香港中文大学及香港大学已就这项由SCN、FKLC及HMT为发明者的研究提出临时专利申请(美国专利申请编号:63/273,088)。FKLC和SCN是GenieBiome有限公司的科学联合创始人和董事会成员。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。