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大环内酯类和其他胃动素兴奋剂之后是什么?
免费的
  1. J的策略
  1. T。彼得斯
  1. 内科，消化内科
  2. 比利时加斯吉斯堡大学医院
  3. 及肠胃病研究中心
  4. 鲁汶大学，鲁汶，比利时
  5. 肠胃病研究中心
  6. 鲁汶大学，鲁汶，比利时
  1. J的策略。Jan.Tack在{}med.kuleuven.ac.be

http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.3.317

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    胃排空延迟通常被认为是功能性消化不良和糖尿病性胃轻瘫症状的主要病理生理机制。研究表明，高达50%的功能性消化不良患者和高达75%的1型糖尿病患者的胃固体排空率显著延迟。1，2促动力学药物，包括胃复安、多潘立酮和西沙必利，传统上用于提高胃排空率和改善这些患者的症状。然而，它们的促动力学作用是适度的，症状反应往往很差。1

    动力化合物的发展

    鉴于治疗这些患者的选择有限，报告了红霉素的强胃动力作用3.受到了热烈的欢迎。红霉素的这种惊人效果与它作为胃动素受体激动剂的能力有关，4开发了几种缺乏抗生素活性的胃动素激动剂，包括ABT-229。然而，ABT-229的临床试验结果在症状改善方面明显令人失望。在一项大型双盲安慰剂对照研究中，612名功能性消化不良患者被分配给安慰剂，或1.25、2.5、5.0或10 mg ABT-229，症状没有改善。相反，餐后饱腹感出现了相反的剂量反应，ABT-229明显阻止了有益的安慰剂效应。5类似的，正如本期报道的肠道由Talley等在美国，一项针对270名糖尿病患者的类似设计的研究发现，这一副作用增加了消化不良症状的严重程度395）.6这使得作者得出结论，莫替利斯对治疗胃轻瘫没有帮助，加速胃排空显然不是正确的治疗靶点。这些是影响深远的结论，可能没有根据。几个因素可能导致了这两项研究的负面结果。

    胃排空延迟的相关性

    大量研究已经证实，不超过三分之一的功能性消化不良患者存在胃排空延迟7号到9号这与餐后饱腹感、呕吐和恶心的症状有关。7，9尽管系统性研究较少，但在糖尿病患者中，消化不良症状和胃轻瘫之间的关系似乎至少是不一致的。2在两组患者中，由于胃排空延迟的患病率相对较低，ABT-229未能在未选择的患者中提供症状缓解。然而，即使只分析了胃排空延迟的亚组患者，也没有得到症状上的好处。5，6

    ABT-229药理学的相关性

    作者假设在II期试验中，尽管在治疗期结束时没有提供胃排空率的重复测量，但促动力学活性不会随着时间的推移而丢失。文献提供了强烈的迹象表明，ABT-229可能在长期治疗中失去效力。在一项动物研究中，一个月的ABT-229治疗引起ABT-229和胃动素的完全过敏反应，显然是由胃动素受体的严重下调引起的。10ABT-229的血浆半衰期估计为20小时，这可能有助于受体下调。在一项涉及9名健康志愿者的研究中，评估了连续两餐4毫克和16毫克剂量对胃肠运动和胃排空的影响。这项研究证实了对第一顿饭排空的影响，但第一顿饭四小时后的第二顿同样的饭排空没有受到影响。胃窦收缩幅度和次数在第一餐后增加，但在第二餐后没有增加。11然而，在第二顿饭的时候，血浆中ABT-229的水平仍然升高，没有任何促动力学作用，证实了快速过敏反应的发生。11因此，速反应是一个真正的问题，它可能导致治疗后四周的治疗效益的缺失，尽管这不能解释恶化的安慰剂。

    其他病理生理机制的相关性

    最近的研究进一步证明，功能性消化不良是一种异质性疾病，其中不同的潜在病理生理障碍与特定的症状模式相关。如上所述，高达33%的患者出现胃排空延迟，与餐后饱腹感、恶心和呕吐有关。7，940%的患者发现胃对进餐的适应能力受损，与早期饱腹感和体重减轻有关。1235%的患者对胃膨胀过敏，与胃脘痛、过度打嗝和体重减轻相关。13在糖尿病患者中，调节功能受损和对胃膨胀的敏感性增加也有报道。14，15许多观察表明，莫替利酮原动力学可能对胃适应一顿饭和对胃膨胀的敏感性有不利影响。

    给药红霉素引起胃近端张力和阶段性收缩活动的显著增加。16，17紧张性和阶段性收缩都伴随着胃近端活跃壁张力的增加，这在胃的机械敏感性中起着至关重要的作用。17，18在健康的受试者中，可以感觉到胃近端自发的阶段性收缩。红霉素增加了这些收缩的强度和频率，导致明显增加的感知收缩。17在给药红霉素期间，受试者在相同的膨胀体积或压力下报告了明显更高的感知分数，从而模拟了对胃膨胀的过敏。17此外，给药胃动素或红霉素可减少餐后引起的胃近端松弛，15，19从而模仿了吃饭时的不适应能力。虽然ABT-229没有类似的具体数据，但可以想象的是，这两种机制都促成了治疗期间消化不良症状的恶化。

    未来的发展方向

    鉴于潜在病理生理机制的异质性，似乎任何形式的治疗都不可能对所有消化不良患者都有利。理论上，调节能力受损的患者应该从诱导胃近端松弛的药物中获益，而对胃膨胀过敏的患者应该从抑制内脏感知或降低胃壁张力的药物中获益。针对这些假设的研究目前正在进行中。

    ABT-229的临床研究结果令人失望，这可能会让人得出这样的结论:胃动素激动剂对治疗功能性或糖尿病性消化不良和胃排空延迟患者的症状没有治疗意义。然而，与药物和研究设计相关的几个因素可能导致了阴性结果。目前尚不清楚速敏反应在胃排空延迟患者的治疗失败中发挥了何种程度的作用，以及该问题是否影响所有的motilides。半衰期短的莫替利特类药物诱发过敏反应的可能性较小。另一点要记住的是胃动素和胃动素的作用机制。药理研究毫无疑问地表明，胃动素受体在神经和平滑肌上都有表达，神经效应似乎发生在较低浓度。20.，21这些受体是否真的不同还有待证实，但最近克隆的人类胃动素受体22可以在分子水平上进行表征。在兔十二指肠中，ABT-229激活平滑肌胃动素受体，而在胃窦中，ABT-229同时作用于神经和肌肉受体。20.在临床试验中使用的剂量中，如果人类的情况类似，很可能会诱发平滑肌和神经的影响。值得注意的是，红霉素对人眼底的作用是直接对平滑肌的作用16而低剂量红霉素对胃窦的作用是神经介导的。21这两种作用可能有助于加速胃排空，但对眼底的影响可能影响调节、敏感性和消化不良症状。17具有不同选择性剖面的动化剂，可能具有较小的促动力学效应，可能对眼底无影响。

    其他几种促动力药物目前正在开发或研究中。当选择促动力药物用于临床应用时，应考虑速反应问题以及对近端胃的影响。促动力剂并不一定会像5-羟色胺那样损害餐后引起的胃近端弛豫4受体激动剂/ 5 -3.受体拮抗剂西沙必利被证明能增强胃对一餐的适应能力。23胆囊收缩素A受体拮抗剂抑制了胃对食物的适应能力，以及较新的促动力剂如选择性5-羟色胺的作用4胃近端的激动剂替加沙律或毒菌碱自身受体抑制剂Z-338仍有待评估。24 - 26日ABT-229临床研究的局限性不允许加速胃排空不是一个有效的治疗靶点的结论。这一假设的最终证明或推翻需要在胃排空延迟患者中进行一项研究，该研究评估了与排空延迟相关的症状(饱腹感、恶心和呕吐)，并在治疗期结束时的重复胃排空研究中证明了促动力学的有效性。目前，在缺乏增强调节或降低胃机械敏感性的特定药物的情况下，prokinetics可能仍然是我们对功能性或糖尿病性消化不良患者的主要治疗选择。

    参考文献

    1. ↵
      1. Talley新泽西
      （1995）功能性消化不良——应以生理障碍为治疗目标吗?食品药典9：107- - - - - -115．
      OpenUrl PubMed
    2. ↵
      1. 霍洛维茨米，
      2. wishardJM，
      3. 琼斯吉隆坡，
      4. et al。
      （1996）糖尿病患者胃排空:综述。Diabet地中海13(补充5)：S16- - - - - -S22．
      OpenUrl PubMed 科学网
    3. ↵
      1. 詹森J，
      2. 此人TL，
      3. VantrappenG，
      4. et al。
      （1987）红霉素改善糖尿病胃轻瘫患者胃排空的初步研究。N英语J医学322：1028- - - - - -1031．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    4. ↵
      1. 此人TL，
      2. MatthijsG，
      3. Depoortere我，
      4. et al。
      （1989）红霉素是一种胃动素受体激动剂。Am J physics257：G470- - - - - -G474．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    5. ↵
      1. Talley新泽西，
      2. Verlinden米，
      3. 斯内普W，
      4. et al。
      （2000）胃动素受体激动剂(ABT-229)不能缓解胃排空延迟患者的功能性消化不良症状:一项随机双盲安慰剂对照试验食品药典14：1653- - - - - -1661．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    6. ↵
      1. Talley新泽西，
      2. Verlinden米，
      3. GeenenDJ，
      4. et al。
      （2001）胃动素受体激动剂(ABT-229)对1型糖尿病患者上消化道症状的影响:一项随机、双盲、安慰剂对照试验肠道49：395- - - - - -401．
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    7. ↵
      1. StanghelliniV，
      2. TosettiC，
      3. Paternico一个，
      4. et al。
      （1996）功能性消化不良患者胃固体排空延迟的危险指标。胃肠病学110：1036- - - - - -1042．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    8. ↵
      1. 梅斯双相障碍，
      2. GhoosYF，
      3. Hiele心肌梗死，
      4. et al。
      （1997）非溃疡性消化不良患者胃固体排空率。挖掘科学42：1158- - - - - -1162．
      OpenUrl CrossRef PubMed
    9. ↵
      Sarnelli G, Caenepeel P, Geypens B，et al。功能性消化不良中与固体和液体胃排空障碍有关的症状。2001(提交)。
    10. ↵
      1. Depoortere我，
      2. Verlinden米，
      3. ThijsT，
      4. et al。
      （1999）motilde ABT-229选择性下调不同组织的胃动素受体。胃动素受体亚型的证据。胃肠病学116：A1061．
      OpenUrl
    11. ↵
      1. Verhagen妈，
      2. Samsom米，
      3. 梅斯B，
      4. et al。
      （1997）新型莫替利酮ABT-229对健康志愿者胃排空和餐后十二指肠蠕动的影响。食品药典11：1077- - - - - -1086．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    12. ↵
      1. 策略J，
      2. PiessevauxH，
      3. CoulieB，
      4. et al。
      （1998）功能性消化不良中胃调节功能受损的作用。胃肠病学115：1346- - - - - -1352．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    13. ↵
      1. 策略J，
      2. CaenepeelP，
      3. >B，
      4. et al。
      （2001）对胃膨胀的过敏与功能性消化不良的症状相关。胃肠病学，(印刷中)。
    14. ↵
      1. Undeland卡，
      2. 他T，
      3. Aanderud年代，
      4. et al。
      （1997）糖尿病迷走神经病变患者餐后胃容积反应降低。Neurogastroenterol Motil9：19- - - - - -24．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    15. ↵
      1. Samsom米，
      2. 盔的一种遗传算法，
      3. 鲁洛夫•JM，
      4. et al。
      （1995）I型糖尿病患者胃近端和消化不良症状的顺应性挖掘科学40：2037- - - - - -2042．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    16. ↵
      1. Bruley des Varannes年代，
      2. 一部分V，
      3. Ropert一个，
      4. et al。
      （1995）红霉素增强人空腹和餐后胃近端张力。胃肠病学109：32- - - - - -39．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    17. ↵
      1. PiessevauxH，
      2. 策略J，
      3. 威尔默一个，
      4. et al。
      （2001）人类近端胃壁张力变化的感知。肠道49：203- - - - - -208．
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    18. ↵
      1. DistruttiE，
      2. AzpirozF，
      3. Soldevilla一个，
      4. et al。
      （1999）胃壁张力决定胃胀的感觉。胃肠病学116：1035- - - - - -1042．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    19. ↵
      1. 策略J，
      2. 此人T，
      3. VosR，
      4. et al。
      （1999）胃动素对人进餐饱腹感的影响。Neurogastroenterol Motil11：294．
      OpenUrl
    20. ↵
      1. 范典藏G，
      2. Depoortere我，
      3. ThijsT，
      4. et al。
      （1998）在兔胃窦中，motilide ABT-229的神经源性和肌源性作用是通过胃动素受体介导的。Neurogastroenterol Motil10：106．
      OpenUrl
    21. ↵
      1. CoulieB，
      2. 策略J，
      3. 此人T，
      4. et al。
      （1998）红霉素对人胃窦运动作用的两种不同途径的参与。肠道43：395- - - - - -400．
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    22. ↵
      1. FeighnerSD，
      2. 棕褐色CP，
      3. 麦基乐，
      4. et al。
      （1999）胃动素受体在人类胃肠系统中被发现。科学284：2184- - - - - -2188．
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    23. ↵
      1. 策略J，
      2. BroekaertD，
      3. CoulieB，
      4. et al。
      （1998）西沙必利对胃张力和胃胀感的影响。食品药典12：761- - - - - -766．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    24. ↵
      1. 斯科特LJ，
      2. 佩里厘米
      （1999）Tegaserod。药物58：491- - - - - -496．
      OpenUrl PubMed
    25. ↵
      1. 要F，
      2. Bruley Des Varannes年代，
      3. ScarpignatoC，
      4. et al。
      （1998）内源性胆囊收缩素对人餐后下食管括约肌功能和基底肌张力的影响。Am J physics275：G1266- - - - - -G1273．
      OpenUrl PubMed 科学网
    26. ↵
      1. 只是T，
      2. NawataH，
      3. 伊藤Y
      （2000）Z-338是一种新合成的羧酰胺衍生物，通过增强兴奋性神经传递来刺激胃运动。J平滑肌保留率36：69- - - - - -81．
      OpenUrl CrossRef PubMed

    脚注

    • 主要文章表达的是作者的观点，而不是编辑和编委会的观点。2022世界杯决赛32强

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