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介绍药物治疗上消化道出血一直难以评估,因为临床终点是罕见的和受到其他因素的影响。
的目标是评估是否血液在胃内窥镜反映出血的严重程度,预测临床结果,并可以通过治疗改变代理。
方法我们研究了连续414年招生怀疑上消化道出血。用兰索拉唑患者随机接受60毫克紧随其后30毫克每天四次,氨甲环酸2 g 1 g每天四次,两药物或安慰剂为四天,直到放电或临床终点。逻辑回归分析用于确定预测内窥镜改变和临床结果,并调查的影响药物治疗对血液在胃里。
结果414疑似上消化道出血患者,379例内窥镜。上消化道出血在316年被证实。16和16个死于30天内需要手术索引入学。试验处理可评价的228名患者在每个协议的基础上。血液在胃里被发现的数量反映初始风险,与重大协会高风险分类(优势比为3.7(95%置信区间1.5 - -9.4)跟踪v没有/跟踪)、年龄(1.5(1.1 - -1.9)每十年),和初始脉冲(1.02(1.00 - -1.04)/打),和预测出血(9.2(4.6 - -18.7))和手术(8.2 (2.9 - -22.9))。其他皮肤红斑在这些方面不那么重要。的血液在胃内窥镜用兰索拉唑既大大减少了(0.22(0.07 - -0.63)),氨甲环酸(0.27(0.09 - -0.81)),尽管没有协同作用的证据。
结论血液在胃里反映了急性上消化道出血患者的临床特点,减少了用兰索拉唑治疗和氨甲环酸。
- 上消化道出血
- 溃疡
- 质子泵抑制剂
- 酸抑制
- 氨甲环酸
- 纤维蛋白溶解
- lansoprazole
略语
- 非甾体抗炎药
- 非甾体抗炎药物
来自Altmetric.com的统计
上消化道出血是最常见的原因为紧急住院一个肠胃问题。1,2它有一个高死亡率和几乎没有证据表明这是下降。结果,上消化道出血仍在英国每年导致约5000人死亡。尽管使用激光内镜治疗、注射或加热器探针可以减少出血和需要手术在临床试验中,3,4他们的成功取决于操作者的技巧外,不得影响结果在临床实践中试验设置。5
简单地服用药物治疗,因此提高上消化道出血的结果将是一个重要的发展。治疗评估包括酸抑制减少消化系统活动6 - 9和氨甲环酸抑制纤维蛋白溶解。6,10有大量的个人试验但是未能建立最终这两种方法的有效性,尽管荟萃分析表明弱H的有益影响2受体拮抗剂9氨甲环酸,10和一些研究报道受益于奥美拉唑在病人建立内镜溃疡出血前试验随机。11 - 14号
这将是有吸引力的展示给没有受益于药物治疗患者内镜治疗前可以扩展到更广泛的条件,开始在早些时候表示。显示口服治疗是有效的将是特别有吸引力,因为它将允许治疗住院前开始在社区。然而,对于未经选择的患者,重要的临床终点如出血、输血、手术,或死亡都是相对罕见的和/或强烈地受到了混杂因素的影响。没有病人的死亡率在试验非常罕见,约3000患者甚至需要显示速度的一半。7
考虑到这些障碍的另一个方法是开发一个更敏感的中间措施反映出血严重程度和预测临床上重要的终点。这可以用于评估潜在的药物疗法之前在大型试验设计用于显示一个对死亡率的影响。福勒斯特分类系统在溃疡患者有一定的预测价值15但不适用于其他上消化道出血的原因。在早前的研究质子泵抑制剂奥美拉唑,我们指出,这种药物是与高度相关的数量显著减少患者胃内的血液或活跃出血内镜与安慰剂组相比,虽然没有对死亡率的影响。7血液在胃里没有前瞻性指定为结束点在这个早期的研究,没有考虑被表示和内窥镜检查之间的时间间隔。因此,尽管是非常重要的,结果可能出现的机会。
因此,我们建立了一个研究有两个目的。首先是评价内窥镜发现血液在胃里是否充分预测临床上重要的结果被认为是替代终点。第二个目的是研究用兰索拉唑口服剂量的影响,一种质子泵抑制剂,氨甲环酸,纤维蛋白溶解的抑制剂,孤单和结合和其他内窥镜发现。这次审判是胃肠病学的发起和设计部门,诺丁汉,随后提出Lederle实验室资助人。
方法
病人
所有的病人承认的两个诺丁汉医院因为怀疑是上消化道出血超过16个月考虑试验条目。为了反映真实临床实践,确保快速治疗,自由进入标准。唯一的排除标准是出血严重到需要立即手术干预,条件进行积极治疗不恰当(例如,晚期恶性肿瘤),怀孕、哺乳期、活跃的血栓栓塞或血管内凝血障碍,肌酸酐水平高于250μmol / l,使用苯妥英,已知药品不良反应试验药物。
设计
本研究的治疗组件包括一个随机、双盲、双模拟、平行对比安慰剂组,lansoprazole,氨甲环酸,或结合这两种药物,口服疑似病人急性上消化道出血。
程序
治疗目标试验条目是确保患者上消化道出血住院后尽快接受治疗。一般医学承认球队因此被要求包括所有可能的患者上消化道出血。随后这些评估的基础上,临床和内窥镜发现没有了上消化道出血被排除药物疗效分析。这样的决定被立即和前瞻性,没有知识的处理之前,接收和处理代码被打破了。
在试验条目,病人被要求给予口头同意参与。他们用兰索拉唑治疗长达四天60毫克(统计量),紧随其后的是30毫克每天四次,氨甲环酸2 g,其次是1 g每天四次,这两种药物或安慰剂。毒品是随机的四块和眩目的维护使用双虚拟技术。如果病人呕吐在30分钟的第一剂量这是指出,但治疗方案没有改变。患者急性承认管理的七个医疗团队。他们被给予指导协议有关的风险因素(包括年龄> 60年,起始脉冲> 100次/分钟,系统性血压< 100毫米汞柱,胃溃疡或肝脏疾病的证据,和同时代的病态的疾病)和他们的管理。每个承认团队有临床的自由来管理病人,因为他们认为合适的。他们被要求患者归为高或低风险根据风险因素在演讲中,尽管这样做并不是为了标准化公式。
内镜进行上午后如果早些时候承认大多数病人或临床需要决定。在内窥镜检查所有中小学病变都被记录下来。英国被要求记录是否有血液在胃里,如果是多少(5点尺度,0 - 4),是否主要是新鲜的或主要是旧的,和所有气孔流血。16,17血液在胃里是本地开发的规模和得分如下:0,没有血液;1,跟踪在粘膜表面,但没有汇合的池;2、小离散池占据10%的更大的曲线;3、大池,占领更大的曲线的10 - 100%;4,广泛的血液,模糊观点。有积极的迹象出血内镜治疗在哪里使用肾上腺素执行标准协议。18要求英国政府是否认为病人有真正有上消化道出血。
每个病人每天访问在病房临床研究助理谁获得书面确认他们的口头同意并记录他们的信息,他们的管理和结果。试验治疗持续了四天直到放电或撤退。
分析方法
结束点
主内窥镜端点,在研究开始的指定,是否有血液在胃里(使用5点内窥镜评估产生一个二进制分类:没有或跟踪与小池,大池,或广泛的)和其他皮肤红斑的上消化道出血(红色斑点,黑色的斑点,凝块模糊的溃疡,渗出,喷出鲜血,可见船)。二级内窥镜结束点血是旧的还是新的,是否有活动出血内镜。临床终点来评估他们的血液输血和再出血的发生率,操作,或死亡。出血被定义为新呕血、黑粪症或低血压(< 100 mm Hg收缩压)与血红蛋白下降和/或内窥镜新鲜出血的证据。Re-endoscopy进行团队管理自由裁量权的病人。
患者群体
因为消化道出血的诊断并不总是在演讲中,某些治疗人群包括那些没有导游证有消化道出血。临床结果不过是基于一个意图治疗分析,包括所有患者随机接受治疗反映出务实的方法适合于这方面的研究,包括治疗的方式将用于临床实践。内窥镜端点在可评价的分析有着一定的上消化道出血的患者,其管理是根据试验进行的协议,是统计适合这方面的解释性质的研究。类似的分析这些端点,局限于患者溃疡出血,也进行了。安全分析所有患者至少收到一个剂量的药物的研究。临床不良事件总结根据身体系统和严重程度,和相关药物使用。临床实验室事件进行评估的变化从去年记录的基线值。
统计方法
逻辑回归分析作为主要的分析方法。这允许的影响因素确定为潜在的决定因素的研究评估。特别是,该方法采用体谅内窥镜检查的时间从开始的治疗。非药物影响首次调查与向后逐步消除那些没有改善的健康回归模型(p > 0.1),对模型在拟合试验治疗之前。因为研究阶乘设计,检测任何两者之间的协同药物治疗,每个药物作为一个离散的输入因素,和一个交互术语用于确定结合使用它们的影响。没有检测到协同作用,优势比计算的四个处理组合也出于演示目的但这并不构成主要统计评估的一部分。
下面的解释因素,选择在研究开始的,以这种方式进行评估的决定因素内窥镜发现:医院中心;医院病房;高/低风险状态;病人年龄;网站的主要内窥镜病变;初始脉冲录取;非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)的使用;从开始的治疗内镜和时间。选为潜在的决定因素的临床结果的因素是:医院中心;医院病房; high/low risk status; patient age; site of primary endoscopic lesion; initial pulse; prior NSAID usage; and the primary endoscopic end points (amount of blood in the stomach, stigmata of recent haemorrhage). Because endoscopic stigmata were significantly influenced by the trial treatments, they were not included in the analysis when the effect of these treatments on clinical end points was analysed in order to avoid confounding.
计划的样本大小
这是计划在预期研究共有400名患者大约有300会发现有一个明确的上消化道出血。我们计算,研究将需要220名可有90%功率检测的近似一半40%的胃内的血液或气孔的患病率与药物在阶乘的基础上。
结果
患者群体
总共414名患者随机接受治疗;379例内窥镜,316被认为有一个明确的上消化道出血内镜后评估。这些患者中,有290名的资格评估药物对内窥镜的影响发现,228人管理/协议(55安慰剂,用兰索拉唑58,57氨甲环酸,58这两种药物)。原因被排除在分析每个阶段的病人选择和他们的关系治疗患者最初随机图所示1。
处置病人的审判。用兰索拉唑安慰剂,L P、T、氨甲环酸,LT,这两种药物。
结果
内窥镜发现
内窥镜检查了19(中位数、四分位范围11-24)小时后入学。主要的内镜诊断表所示1。七十八患者血液在胃里。36这些,这是一个大池或广泛的血液在胃里。这个数量的血液被认为胃溃疡患者在12个(22.6%)、七/幽门十二指肠溃疡(9.5%),与食管静脉曲张7 (50%)。特定气孔的出血被认为在87名患者,其中包括21 /幽门十二指肠溃疡(28.4%)、19和胃或小孔的溃疡(35.8%)、6与马洛里韦斯眼泪(25.0%),四个与食管溃疡(28.6%),和三个与食管静脉曲张(9与特定的皮肤红斑记录)的33%。三十五个病人接受了内窥镜硬化疗法(12 11十二指肠溃疡、胃溃疡、10食管静脉曲张,两个马洛里韦斯撕裂),控制出血的77%(表2)。
临床结果
共有165名患者需要输血(表2)。这些患者的输血量是4.0 (1.9)(SD)单位。在整个人口的上消化道出血患者,平均0.41(几何平均,95%置信区间0.31 - -0.52)单位是输血。与输血相关的内镜诊断最常见的是食管静脉曲张(86%)、十二指肠溃疡(61%)、和胃溃疡(58%)。
(表出现30 9个患者出血2与十二指肠溃疡),11(再出血率16.7%),八个与胃溃疡(再出血率15.1%),和六个与食管静脉曲张(再出血率42.9%)。十八岁病人需要手术(16同时接受试验治疗),15由于消化道出血,和三个其他原因(从十二指肠溃疡穿孔腹膜炎剖腹手术,修补腹股沟疝,主动脉瘤修复)。五个病人手术是十二指肠溃疡出血(手术率9.1%),四是胃溃疡(7.5%)。16个病人死于索引入学之日起三十日内试验条目。两个病人死于30天内重新接纳(心肌梗死,心力衰竭)。六的十二指肠溃疡患者死亡(死亡率9.1%),三个与胃溃疡(5.7%),和两个与食管静脉曲张(14.3%)。消化道出血被指定为主要的启动导致死亡的(直接或间接)12(5术后)实例。
非药物因素内窥镜发现
血液在胃里
图中所示2、病人风险状态、年龄、时间和内窥镜检查是在内窥镜发现血液的重要决定因素。高危患者3.7(97%置信区间1.5 - -9.4)倍在胃和血液的几率增加了1.5(1.1 - -1.9)为每一个十年的年龄。在内窥镜发现血液的机会大大减少内镜的时间增加(p = 0.001)。初始脉冲率也是一个重大影响的优势比为1.02(1.00 - -1.04)每分钟节拍(p = 0.035)。
审判的重要因素和治疗对内窥镜的影响结果。
最近皮肤红斑的出血
作为一个高危病人的唯一因素显著相关的发现最近出血的内镜耻辱(优势比为2.5,1.1 - -5.5;p = 0.023)(图2)。发现气孔倾向于减少的可能性之间的小时数配和内镜(优势比为0.98,0.96 - -1.00;p = 0.01)。
二次内窥镜端点
活跃的出血往往是更有可能发现如果有心动过速(优势比为1.02,1.00 - -1.05每分钟每10次;p = 0.12),有一个趋势与高风险分类(优势比为2.6,0.93 - -7.0;p = 0.07)。新鲜血液更容易被发现在高危病人(优势比为3.9,1.6 - -9.5;p = 0.003)。找到的几率活动出血(优势比为0.94,每小时0.89 - -0.98;p = 0.008)或新鲜血液(优势比为0.95,每小时0.92 - -0.99;p = 0.017)与内镜的小时数下降。
非临床结果的决定因素
出血
30 9个病人(12.3%的评估有一个真正的消化道出血事件)rebled。与出血相关的因素显著数量的血液在内镜(p < 0.001),病人是否归类为高风险病人(优势比为3.1,1.2 - -7.9;p = 0.017)(图3)。其他内窥镜气孔没有显著预测出血。风险逐步增加根据血液在内镜(无花果3),这样广泛的血液患者出血的几率在内镜是21.2 (6.2 - -72.6;p < 0.001),而与患者没有血。总的来说,找到一丝血多与出血的优势比为9.2(4.5 - -18.7)相比,发现没有或跟踪。出血发生在270年的9个没有血液在胃内窥镜患者(3.3%),63年10与跟踪或小池(15.9%),而在17岁的44个大池或广泛的血液(27.3%;p < 0.001)。16 40活跃的患者出血内镜(40%)rebled相比337年20 (5.93%)(p < 0.001)。
审判的重要因素和治疗对临床的影响显著的结果。
手术
16例(5.1%)手术后30天内招生。在内窥镜检查数量的血液(p = 0.008),作为一个高风险病人(优势比为8.2,2.0 - -33.9;p = 0.004)又需要手术(图的重要决定因素3),但也有一个协会使用非甾体抗炎药(优势比为8.2,2.0 - -33.9;p = 0.021)和内镜气孔(优势比为9.8,2.2 - -83.8;p = 0.003)。广泛的血液在内镜相关手术的优势比为18.9(3.3 - -30.5),而与患者血液(p = 0.0009)。总的来说,找到一丝血多相关手术的优势比为8.2(2.9 - -22.9)相比,发现没有或跟踪。手术需要272年三没有血患者内镜(1.1%),63年两个跟踪或小池(3.2%),而在八大池或广泛的血液的44 (18.2%;p < 0.001)。
死亡
16例(5.1%)死亡指数。图中所示3高危患者69.9(8.6 -566)倍死与低风险患者相比(p < 0.001)。患者使用非甾体抗炎药风险也在增加,一个优势比为3.9 (1.02 - -14.9;p = 0.049)。主要分析,没有内镜测量明显与随后的死亡有关。然而,当单独分析,发现多一丝鲜血与死亡的优势比为3.6(1.3 - -10.3)相比,发现没有或跟踪。5 271例没有血液的初始内镜(1.8%)相比,两个63年的跟踪或小池(3.2%),其中五大池或广泛的血液(11.4%)死亡。
结果溃疡患者
再出血率(13.9%),手术(6.6%),和死亡溃疡病人(4.4%)没有不同于整个与上消化道出血的患者人群,还有事件相对较少。溃疡病人的数据(这是大体相似的组作为一个整体)因此没有单独提出。
试验药物对内窥镜结束点的影响
血液在内窥镜检查
当治疗应用于模型的影响,每个治疗与高度显著减少的血液在胃里虽然没有证据表明它们之间的协同作用(无花果2)。在接受了安慰剂的患者,53.7%在内窥镜检查血液。这是减少到25.9%(优势比为0.22,0.07 - -0.63)用兰索拉唑治疗的患者(p = 0.005), 33.3%(优势比为0.27,0.09 - -0.81)和氨甲环酸(p = 0.019)和25.9%(优势比为0.26,0.09 - -0.80)药物(p = 0.013)。见图4在内窥镜检查,血液在患者被发现也减少了。
的血液在胃里接受四个试验的患者治疗。
最近皮肤红斑的出血
没有气孔在内窥镜的患病率差异的任何药物治疗组,是否所有的病人只有溃疡被认为是。
试验药物对临床终点的影响
类似数量的患者出现出血在所有治疗组(表2)和出血的风险没有显著影响(无花果3)。六个病人安慰剂进行了手术用兰索拉唑(所有相关出血)与五个(两个无关的原因),氨甲环酸五,两种药物(表2)。出血患者在积极治疗的数量进行了相关手术或去世还在积极治疗患者(表中2,图3正式的分析),但是数量太小了。试验治疗对临床终点的影响无统计学意义在任何实例。有太少的溃疡患者有经验的临床终点有效试验药物的效果分析。
安全
数量没有显著差异或不良事件的模式,严重不良事件,不良事件导致退出四个治疗组。尽管很多患者血栓性的情节,没有证据表明这是更常见的在那些接受氨甲环酸。
讨论
在本文中,我们表明,发现血液在胃里的简单测量初始内镜密切反映基线测量与更高的风险和临床评价的风险状况,并预测临床上重要的结果。这些关系对血液在胃里似乎强于其他内窥镜气孔。所有处理组合研究明显下降的机会找到血液在胃内窥镜。这项研究目的不是足够大来检测治疗对临床结果的影响确实成立研究内镜措施尽可能的代理人。然而,操作和死亡的利率比未经处理的数值在治疗病人。这些观察表明,血液在胃里可用于中等大小的试点研究,以确定对出血治疗方法值得研究的影响,手术,死亡更大的研究。
我们的数据留下一个数量的不确定性。与酸抑制胃内的池大小可以减少不是因为出血但由于胃液分泌减少。这可是不会解释氨甲环酸的减少。另外,积极治疗可能会增加血液的胃排空率。然而,并没有实际的证据支持这一命题,血液在胃里被预测临床结果表明,它更可能是一个真正的指数胃内的出血。评估是由大量的英国intraobserver协议并没有在本研究调查。然而,血液在胃里的预测价值表明,它是足够健壮的价值甚至与大量的内镜观察人士。
我们的研究表明,用兰索拉唑酸抑制质子泵抑制剂如或使用氨甲环酸减少的血液在内窥镜检查,评估在常规临床实践。这可能是真实的而不是虚假的发现和提高的可能性,在足够大的试验,使用质子泵抑制剂,或氨甲环酸能改善临床结果在未经选择的病人。然而,很少有理由相信会有同时使用这两种方法的优势。
确认
支持Lederle实验室
略语
- 非甾体抗炎药
- 非甾体抗炎药物