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胃动素受体激动剂(ABT-229)对1型糖尿病患者上消化道症状的影响:一项随机、双盲、安慰剂对照试验
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摘要

介绍红霉素是一种促动素激动剂,是一种有效的促动剂。ABT-229是一种特定的胃动素激动剂,剂量依赖性地加速胃排空。消化不良和胃轻瘫是1型糖尿病的常见问题。我们旨在评估ABT-229在有症状的糖尿病患者中有无胃排空延迟的疗效。

方法有1型糖尿病和餐后症状的患者被随机分组(n=270)。基于一个经过验证的C13辛酸呼吸试验后,将患者分为胃排空延迟组和正常组。患者接受四种剂量的ABT-229(1.25、2.5、5或10毫克,每天两次,早餐和晚餐前)或安慰剂,在两周基线后的四周。自我报告问卷测量症状的视觉模拟量表;主要结果是评估从基线到最终就诊期间上腹部症状严重程度总分(0-800 mm)的变化。

结果治疗组的基线特征相似。安慰剂组症状有改善,积极治疗组上腹部不适严重程度评分有类似水平的改善(安慰剂组从基线- 169、- 101、- 155、- 143和- 138 mm的平均变化,根据治疗意图,在四周时分别为1.25、2.5、5和10 mg ABT-229)。在有无胃排空延迟的患者中,结果无显著差异。在接受ABT-229的患者中,胃胀气、餐后恶心、上腹部不适、胃灼热和反酸的严重程度与安慰剂相比呈剂量依赖性加重。总体而言,63%的安慰剂组患者报告了良好或极好的整体反应,这与积极治疗组没有区别。

结论胃动素激动剂ABT-229在存在或不存在胃排空延迟的糖尿病患者餐后症状的缓解中无效。

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  • 本文中使用的缩写

    糖化血红蛋白
    糖化血红蛋白
  • 数据来自Altmetric.com

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    胃动素是一种由22个氨基酸组成的肽激素,在整个肠道中表达。1胃动素刺激消化间腔收缩促进胃排空;这种受体最近被发现了。2红霉素是一种强有力的胃动素激动剂,诱导迁移运动复合体的第三阶段1;它加速了健康志愿者、糖尿病胃轻瘫患者或迷走神经切断术后患者的胃排空。3.4

    消化不良是糖尿病患者的常见问题。56据报道,27%至58%的1型糖尿病患者患有胃轻瘫,通常影响固体,但较少见于液体。78糖尿病性胃轻瘫的症状包括餐后痛苦、早期饱腹感、腹胀、饱腹感、恶心和呕吐,虽然胃轻瘫很常见,但只有少数人有明显的症状。78此外,这些症状也经常发生在没有客观证据证明胃轻瘫的糖尿病患者中。6潜在的机制仍有争议,但迷走副交感神经功能紊乱和血糖控制不良可能都是重要的。89此外,在糖尿病胃轻瘫中观察到胃动素水平升高,这可能是一种代偿机制,因为胃动素水平随着促动力剂的引入而降低。10糖尿病胃轻瘫的促动力剂有可能增加胃排空,改善消化不良,更好地控制血糖水平。

    因此,人们对开发胃轻瘫的新原动力学有相当大的兴趣,包括缺乏抗生素活性的胃动素激动剂。ABT-229具有强大的胃动素激动剂活性,基本上没有抗生素作用。1112剂量依赖性地加速胃排空,半衰期为20小时。1112多剂量研究表明,最大有效剂量为5mg,每天两次加速胃排空,2.5 mg,每天两次保留适度但显著的促动力作用。12

    我们旨在验证ABT-229可以缓解糖尿病患者餐后症状的假设。我们进一步假设,在糖尿病性胃轻瘫患者中,使用较高剂量的ABT-229可以观察到比安慰剂的最大治疗收益。为了验证这些假设,我们在北美1型糖尿病患者中进行了一项随机、安慰剂对照、剂量范围试验。

    方法

    该试验得到了当地机构审查委员会的批准,所有患者都知情同意。

    病人的选择

    患有1型糖尿病且年龄在18岁以上的流动患者符合入选条件。根据定义,所有患者都是胰岛素依赖者。至少3个月的慢性上腹部不适病史(即一种或多种餐后饱胀、腹胀、上腹部不适、早饱、餐后嗳气、餐后恶心、呕吐或上腹部疼痛)。共有383名患者接受了筛查(在1997年6月至1998年8月期间,美国的33名研究人员和加拿大的3名研究人员进行了筛查)(图1).要求患者在随机分组前三个月进行正常的上内镜检查(即食管和胃十二指肠无溃疡或糜烂)。此外,在超过14天的基线评估期间,患者必须每周有3天或更多天出现一种或多种餐后上腹部不适症状,并且平均症状足够严重(在视觉模拟量表上,上腹部不适严重程度评分为>149 mm,餐后饱腹严重程度评分为>29 mm,如下所述)。只有在没有严重共病且实验室筛查值正常的情况下,患者才被纳入研究。

    图1

    病人流程图。

    基于正常内窥镜检查(只允许有红斑),排除了胃食管反流病患者,以及肠易激综合征的主要症状患者。在筛选期的72小时内或试验期间不允许使用促促剂或抗分泌剂。允许偶尔使用非甾体类抗炎药(每月<11天)或阿司匹林(每天<101毫克)。最近有消化性溃疡史(如无,5年内有)幽门螺杆菌已接受治疗或治疗一年H幽门)为排除标准。有其他严重疾病(包括酗酒和药物依赖、任何肠道手术或恶性肿瘤)的患者被排除在外。

    总的来说,113例患者被排除在筛查之外(20例溃疡或糜烂,11例其他疾病,8例其他药物,16例症状水平不充分,2例日记卡完成不充分,其余其他杂项原因)。

    随机

    每个部位分别为胃排空层(正常排空层和延迟排空层)提供研究药物;为了确保随机分配,每一层的患者都从单独的计算机生成的随机列表中按顺序获得一个数字。

    总共有270名患者被随机分配,但有一位患者在药物分发后失去了随访,这名患者被排除在外。接受治疗的患者(n=269)被随机分配接受ABT-229 1.25 mg (n=55)、2.5 mg (n=58)、5mg (n=53)、10mg (n=55)或安慰剂(n=48),每天两次,在早餐和晚餐前,持续四周。这四种剂量是根据在健康受试者中施用ABT-229的胃动力学效应选择的。122.5毫克每日两次的剂量仅略微显著优于安慰剂,因为它只加速了晚餐的胃排空。健康受试者的最大有效剂量为5毫克,每日两次。由于ABT-229的胃动力学效应在胃排空较慢的患者中最大,因此试验中包括1.25 mg剂量。考虑到糖尿病性胃轻瘫患者可能对治疗更有抵抗力,需要更高的剂量,还包括10 mg。总体而言,15例患者过早停用;原因为不良事件(n=10)、治疗失败(n=2)、失访(n=1)或其他原因(n=2),各组的分布相似(图2)1).共有254名患者完成了试验。

    基础垫层

    安慰剂在外观上与积极疗法相同。所有药物均以双盲多剂量瓶提供。一名患者出现了行政盲断。

    合规

    在第4周,通过药片计数来衡量依从性是极好的。每个治疗组至少有97%的患者至少有75%的依从性。

    胃排空评估

    标准化的13筛查时采用辛酸呼吸试验对患者进行分层。12日至16日禁食12小时后,患者进食420千卡的早餐,包括50克火腿、一个煎蛋、10克黄油、两片白面包、100毫升橙汁和100毫升水(45%碳水化合物、37%脂肪和18%蛋白质),并在10分钟内以直立坐姿进食。用餐前10分钟采集呼吸样本,前两小时每10分钟采集一次,之后两小时每15分钟采集一次。呼吸样本在一个中心实验室进行分析。在美国的健康成人参考人群中(n=50,雅培实验室,雅培公园,伊利诺伊州,美国,档案数据),使用相同的膳食,平均t50是130(50)分钟,90百分位是193分钟;本试验中明确的胃排空延迟被先天定义为>192分钟。总体而言,29%的患者根据这些标准确定胃排空延迟,这是保守的,这在各个治疗组中是相似的。呼吸测试已在19名胰岛素依赖型糖尿病患者中验证,他们使用了同一餐;t的相关系数50为0.73 (p<0.001)(雅培制药,档案数据)。

    结果评估

    患者症状问卷

    在基线、2周和4周时,所有患者都完成了一份自我报告,测量前两周内饮食相关症状的严重程度、频率、持续时间和影响。八个目标症状是餐后饱腹感、早期饱腹感、腹胀、上腹部不适(进食后疼痛或不适,局部不清楚)、上腹部疼痛(进食后剧烈的、容易定位的疼痛)、餐后恶心、餐后打嗝和呕吐。在100毫米视觉模拟量表上对每个症状的严重程度进行评分。主要结局被先验定义为8种症状严重程度的总和,以创建总上腹部不适严重程度评分(最低为0,最高为800毫米)。用非专业人士的术语定义每种症状使问卷标准化。视觉模拟量表对变化敏感,并被广泛接受为评估消化不良的工具。17

    在五个李克特分级量表上,还测量了症状频率(从没有到每天)和影响(从完全不麻烦到极其麻烦),以及在七个李克特分级量表上的持续时间(从完全不麻烦到连续或几乎连续)。

    病人的日记

    患者在基线和治疗期间完成每日日记。餐后饱腹感、腹胀、上腹部不适和餐后恶心的严重程度记录在李克特量表上,从无到不可忽视,及时寻求建议。日记卡片的评估在之前已经被验证过。17

    全球评估

    在第4周,患者对治疗效果的评分如下:优秀(症状完全或接近完全消除)、良好(明显改善)、中等(有所改善)或差(没有变化或恶化)。

    血糖控制和所有其他措施

    在随机分组前,空腹12小时后由中心实验室测量血清葡萄糖水平(mg/dl)。治疗期间,要求患者在早、中、晚餐和睡前进行每日家庭血糖监测,使用自己的监测系统,并将数据记录在日记中。同时测量基线和治疗结束时糖化血红蛋白(HbA1c)水平(正常范围4.3-5.8%)。在基线和最后一次就诊时进行12导联心电图。

    统计分析

    对接受至少一剂研究药物的患者进行了初步分析,并且在最后一剂药物后不超过5天有基线和至少一次随访症状评估的患者(有意治疗)。所有计算的p值都是双尾的;alpha显著性水平设为0.05。

    对连续变量采用单因素方差分析(ANOVA),对分类变量采用Fisher广义精确检验(Fisher’s generalized exact test),对治疗组之间的基线可比性进行评估。

    对于上腹部不适评分,患者日记中症状严重程度评分的总和,个体症状的严重程度评分,基线时的治疗差异以及与基线相比的变化,采用两种方差分析(ANOVA)评估,其中包括治疗、研究者和研究者互动的治疗因素。在多元回归的框架内测试了线性剂量反应。

    采用Cochran-Mantel-Haenszel检验,以研究人员作为分层,评估个别症状严重程度恶化患者百分比的治疗差异。以研究人员为分层,采用Cochran-Mantel-Haenszel检验评估总体疗效变量的治疗差异。

    计算每个治疗组50例患者的样本量,以提供超过80%的功率(使用双侧0.05显著性水平)来检测0.56的标准化治疗差异(预期治疗差异除以标准差)。在之前对西沙必利的测试中观察到的标准化治疗差异大于0.56,18在没有更好的估计的情况下,ABT-229的较大差异被认为是合理的。

    结果

    治疗组的基线特征

    每个治疗组的基线人口统计学特征、胃肠道症状和糖尿病并发症史大体相似(表2)1).研究人群的平均年龄为45岁;66%为女性,89%为白人。平均身高169 cm,体重77 kg。诊断糖尿病的平均年龄为23岁,诊断后的平均年数为22岁。总体而言,22%的人是吸烟者。大多数患者有周围神经病变史(59%),这在治疗组之间没有差异,但自主神经病变在治疗组之间存在差异(表2)1).有一种或多种糖尿病并发症史的患者上腹部症状严重程度总分(均分(SEM) 382(10.2))明显高于无并发症的患者(均分326 (15.1);p = 0.005)。在过去的两年中,促动力剂西沙比利、甲氧氯普胺和红霉素的使用率分别为46%、24%和10%,但在各个治疗组的使用率相当相似。对既往使用西沙必利、甲氧氯普胺和红霉素的良好或极好的反应分别为23%、16%和22%,中度反应分别为48%、33%和33%。半胃排空时间在整个患者队列中的分布如图所示2

    表1

    意图治疗研究人群的基线特征

    图2

    研究人群胃排空时间的一半(t½)分布。

    患者症状问卷

    根据治疗意向分析,所有治疗组的主要终点——总上腹部不适严重程度评分均较基线有所下降(图2)3.).从基线到第2周或第4周,每个积极治疗组和安慰剂组之间的平均变化无显著差异2).

    图3

    在每个治疗组的基线(B)和4周(最终(F))随访时,结合视觉模拟量表(mm)的平均上腹部不适评分。

    表2

    症状较基线的平均变化(有意治疗)

    在胃排空延迟患者中,安慰剂组和1.25、2.5、5.0和10.0 mg ABT-229组的总体上腹部症状严重程度较基线评分的改善分别为37%、34%、31%、29%和37%。胃排空正常的患者在服用最高剂量ABT-229(安慰剂分别为41%、29%、39%、39%和22%,服用1.25、2.5、5.0和10.0 mg ABT-229)后改善更少(表2)2).

    应用每个方案分析观察到几乎相同的结果。没有研究者相互作用的治疗,也没有显著的剂量-反应关系,包括或不包括安慰剂。

    当分析个体症状时,ABT-229并不优于安慰剂;的确,在接受ABT-229治疗的患者中,胃胀气、餐后恶心、胃脘痛、胃灼热和反酸的严重程度与安慰剂相比呈剂量依赖性加重(表2)3.).

    表3

    治疗开始两周后症状严重程度评分的变化,通过患者症状问卷(视觉模拟量表,VAS)测量:严重程度评分发生变化的患者百分比

    病人的日记

    日记数据表明,饱腹感、上腹部胀气、上腹部不适和餐后恶心的严重程度呈负剂量反应关系;与基线相比,安慰剂组的总分下降了42%,1.25 mg、2.5 mg、5.0 mg和10.0 mg的ABT-229组分别下降了30%、36%、35%和26%。除了10毫克ABT-229在整个试验过程中明显比安慰剂更糟糕外,安慰剂和任何治疗组之间在症状严重程度评分的总和(平均超过14天)上没有发现显著差异4).基线症状评分到最终评估的平均变化在研究者和治疗之间没有显著的交互作用。在最初的两周治疗期间,10 mg ABT-229组的上腹部不适严重程度评分显著低于安慰剂组(p<0.05)。同样,在整个试验过程中,10mg ABT-229组餐后饱腹感的改善明显低于安慰剂组,在胃排空正常的患者中,这种差异具有统计学意义(p<0.05)。

    图4

    与基线相比,安慰剂组和ABT-229 10 mg组患者日记中饱腹感、腹胀、上腹部不适和餐后恶心的每日严重程度评分总和发生了变化。

    全球功效

    与ABT-229的1.25 mg(54%)、2.5 mg(65%)、5 mg(59%)和10 mg剂量(52%)相比,安慰剂组的患者反应良好(63%)。

    血糖控制、自主神经病变和预后

    在二次分析中,评估潜在的混杂因素。基线时血糖水平与糖化血红蛋白(HbA1C)强相关(Spearmanr= 0.42;p < 0.0001)。基线HbA1C与基线上腹部症状评分无显著相关性(r=−0.09,p = 0.15)。上腹部不适评分与基线空腹血糖水平呈弱负相关(r=−0.17,p = 0.007)。当以绝对变化或百分比变化表示时,上腹部症状评分的变化与安慰剂中血糖或糖化血红蛋白(当以绝对变化或百分比变化表示时)的相应变化之间没有相关性(−0.05⩽)r⩽0.21;所有p>0.1), 1.25 mg(−0.23⩽r⩽0.15;所有p>0.1), 2.5 mg(−0.05⩽r⩽0.15;所有p>0.1), 5 mg(−0.10⩽r⩽0.05;所有p>0.4),或10毫克(0.03⩽r⩽0.15;所有p>0.3)治疗组。在对存在或不存在自主神经病变(研究者定义为存在或不存在)进行分层时,任何ABT-229剂量与安慰剂之间均无显著治疗差异。

    安全

    所有剂量都有良好的耐受性,整个治疗组的副作用相似。头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、感染和低血糖是最常见的不良事件。由于不良事件,只有4名安慰剂组患者和5名积极治疗组患者停止了研究治疗。在任何治疗组中,QT间期(正常定义为<450 ms)均未较基线显著延长。

    讨论

    27%到58%的1型糖尿病患者有胃轻瘫78月19 - 21日尽管这种情况与较差的预后无关。221型糖尿病患者病程超过10年,同时伴有周围神经或自主神经病变,胃排空延迟的风险被认为增加。7基线症状与糖尿病胃轻瘫相关性差,但胃排空加速被认为是糖尿病消化不良管理的核心。23在一项对24名胃轻瘫患者进行为期两年的开放研究中,西沙必利改善了10名患者的胃排空,其中7名患者的总体症状评分改善超过20%。24然而,只有少数人患有糖尿病性胃轻瘫,没有对照组进行评估。24然而,其他1型糖尿病原动力学的安慰剂对照研究更令人失望。25

    红霉素似乎比西沙必利、多潘立酮或甲氧氯普胺更有效。26ABT-229同样是一种有效的促进剂。1227然而,目前的试验结果表明,ABT-229不能缓解1型糖尿病患者膳食相关的上消化道症状。事实上,无论该人群的胃排空是否延迟或正常,症状结果都是相似的。在三分之一到一半的患者中,ABT-229加重了饱腹感、腹胀、上腹部不适、餐后恶心、胃灼热和反酸的严重程度,平均而言,与安慰剂相比,这种情况发生的患者数量是安慰剂的两倍。虽然1.25毫克剂量对腹胀的危害明显小于其他剂量,但这可能是一个偶然发现(因为多次比较测试)。无论采用何种结果评估,数据都是一致的,对可能的混杂因素进行调整并没有改变结论。我们根据初步数据选择了剂量,初步数据清楚地表明健康受试者的胃排空加速是剂量依赖的。12在这些研究中,每天两次服用5mg ABT-229,在早餐、午餐和晚餐时加速胃排空;每日三次,剂量为5mg或更高,效果并不明显。12也没有证据表明ABT-229的作用是受速激反应影响的。12因此,我们认为不太可能选择了不正确的剂量进行测试。虽然在治疗过程中没有重复评估胃排空,这是本研究的局限性,但选择了足够高的剂量以确保胃动力学效应。此外,如果这种促动力药物在患病的胃中比在健康的胃中更有效,也会选择非常低的剂量。

    糖尿病胃肠道症状通常归因于运动功能紊乱,继发于不可逆的自主神经(迷走神经)病变。7然而,症状往往与胃肠道转运率相关性不高,28事实上,在目前的研究中,只有大约四分之一的有症状的患者有明确的胃排空延迟。C13辛酸呼气试验被认为不如闪烁显像准确,但该试验在糖尿病患者中提供了合理准确的个体内比较,并且是非侵入性的。141528有证据表明,血糖浓度可以影响上肠运动功能和饱腹感和恶心等症状。2930.我们发现,治疗过程中症状评分的变化与血糖控制的变化(通过HbA1C测量或治疗过程中记录的血糖水平)之间没有显著相关性。虽然有糖尿病并发症的患者基线上腹部症状严重程度评分略高,但没有观察到症状结局与糖尿病并发症之间的相关性。然而,糖尿病并发症(自主神经病变、周围神经病变、肾功能不全和视网膜病变)的数据依赖于主治内分泌科医生的判断,因此该研究可能低估了患病率。

    在阴性研究中,需要考虑II型错误的可能性。目前的研究,我们相信,是充分有力的。虽然很少有数据可用于准确估计可能的治疗收益,但该研究旨在检测与西沙比利治疗消化不良相似或更好的治疗收益。因此,我们不能忽视一个小的影响,但这不太可能具有临床意义。红霉素在高血糖时的胃动力学作用可能小于低血糖时3132理论上原动力学可以改变血糖控制3334但在目前的试验中没有观察到这一点。因为即使是高剂量的ABT-229也无效,我们发现血糖控制水平与治疗结果之间没有关联,任何这种偏差都不太可能解释阴性结果。

    可能与糖尿病消化不良的发生有关的机制包括胃排空缓慢,与异常膳食分布相关的胃窦或胃底张力变化,以及内脏超敏反应。35-37可以想象,在这项研究中,ABT-229并没有缓解消化不良,尽管可能会增加胃排空,主要是因为它未能增强胃底松弛。38眼底松弛失败似乎是功能性消化不良患者的一个重要机制,35这也可能与患有迷走神经病变但胃感觉正常的糖尿病患者有关。39红霉素在低剂量时可增强空腹胃张力,而在高剂量时可缩短餐后放松的持续时间。40虽然没有其他特定的胃动素激动剂的类似数据,但它们可能也会损害眼底松弛;事实上,在最近的一项大型随机对照试验中,ABT-229对功能性消化不良无效。41

    总之,在患有1型糖尿病和餐后痛苦的患者中,与安慰剂相比,促动力ABT-229未能提供症状缓解。在最高胃动力剂量10mg每日两次时,ABT-229似乎加重了多达一半患者的大多数症状的严重程度。结果表明,用新的特定的胃动素激动剂类药物进行促动力治疗在糖尿病消化不良中没有价值。

    致谢

    本研究由雅培实验室(Abbott Park, Illinois, USA)赞助。感谢帕特里夏·沃兹尼亚克在统计分析方面的帮助。以下研究人员为本试验提供了患者:N千叶医学博士,罗利,安大略省,加拿大;B A Connor MD,美国纽约;道尔顿医学博士,美国德克萨斯州沃斯堡;J M Dorf MD, FCCP,芝加哥,伊利诺伊州,美国;杜布瓦医学博士,美国马里兰州贝塞斯达;R N Fedoriak MD, FRCP (C), FACP,阿尔伯塔,加拿大;R S Fisher MD,美国宾夕法尼亚州费城;R Gilbert医学博士,美国马萨诸塞州波士顿; J M Gordon MD, Cleveland, Ohio, USA; R Hardi MD, PC, Chevy Chase, Maryland, USA; J Johanson MD, Rockford, Illinois, USA; D G Kogut MD, Statesville, North Carolina, USA; D G Mangels, MD, Cincinnati, Ohio, USA; J R Mathias MD, Houston, Texas, USA; P B Miner Jr MD, Oklahoma City, Oklahoma, USA; P Molloy MD, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; J S Morgan MD, Asheville, North Carolina, USA; J Muchmore MD, Oklahoma City, Oklahoma, USA; B Overholt MD, Knoxville, Tennessee, USA; P Poitras MD, Quebec, Canada; E B Portnoy MD, Westlake Village, California, USA; C Schmitt MD, Chattanooga, Tennessee, USA; H I Schwartz MD, Miami, Florida, USA; S Schwartz MD, San Antonia, Texas, USA; L J Siegel MD, San Antonio, Texas, USA; W Snape MD, Long Beach, California, USA; C A Sninsky MD, Gainesville, Florida, USA; E E Soffer MD, Cleveland, Ohio, USA; R Summers MD, Iowa City, Iowa, USA; A Thannoun MD, Amarillo, Texas, USA; G Tougas MD, CC, Ontario, Canada; A Wald MD, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.

    利益冲突字体塔利获得了雅培公司的一笔研究经费。

    本文中使用的缩写

    糖化血红蛋白
    糖化血红蛋白

    参考文献

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