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Alagille综合症患儿肝脏疾病的结果:163名患者的研究
免费的
  1. P Lykavieris一个,
  2. M Hadchouel一个,b,
  3. C Chardotc,
  4. 伯纳德•阿一个
  1. 一个医院服务d 'Hepatologie Pediatrique, Bicetre 94275 Le克里姆林宫Bicetre Cedex,法国,b团结INSERM 347、94276 Le克里姆林宫Bicetre Cedex,法国,c医院服务de Chirurgie Pediatrique, Bicetre 94275 Le克里姆林宫Bicetre Cedex,法国
  1. P Lykavieris、服务d 'Hepatologie Pediatrique,友谊医院Bicetre, 78街勒克莱尔将军,f - 94275 Le克里姆林宫Bicetre Cedex,法国

文摘

背景和目的不同意见被表示为肝脏疾病的长期预后与Alagille综合症(AGS)。

患者和方法我们回顾了163名儿童的结果与AGS和肝脏介入,调查了从1960年到2000年,这项研究的终点(平均年龄10年(范围2个月44年))死亡,肝移植,或者最后一次访问。

结果研究终点的132新生儿胆汁郁积的黄疸患者,102年仍有偏见的,112有瘙痒控制不好,和40黄色瘤;肝硬化肝脏被发现在35/76,25/71的患者的静脉曲张,肝移植进行了44个病人(33%)。四十八患者死亡,17与肝脏疾病的并发症有关。31名患者没有表现为新生儿胆汁郁积的黄疸,五是偏见的研究终点,17井控制的瘙痒,也没有黄色瘤;肝硬化被发现在6/18患者,静脉曲张在4/11,没有接受了肝移植。9名患者死亡,两个的肝病。在整个系列中,保险精算的存活率与本地肝脏在10到20年,分别为51%和38%,分别和总体生存率分别为68%和62%,分别。新生儿胆汁郁积的黄疸与贫穷有关生存与本地肝脏(p = 0.0004)。

结论AGS的肝病的预后更差的孩子出现新生儿胆汁郁积的黄疸。然而,严重肝脏并发症可能即使出现肝病晚期,要求跟进整个生命。

  • Alagille综合症
  • 胆汁淤积
  • 结束阶段肝脏疾病
  • 肝移植
  • 略语

    AGS
    Alagille综合症
    LT
    肝移植
    RR
    相对风险
  • 来自Altmetric.com的统计

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    综合征的小叶间胆管缺乏(Alagille综合症,AGS)是一种常染色体显性疾病定义的至少三个协会临床五大特性(慢性胆汁淤积,先天性心脏病,“蝴蝶”椎骨,后embryotoxon,和特殊的相)和基因突变锯齿状的1基因。1 - 3AGS的表达变化从轻微的表型严重的心脏或肾脏疾病和慢性胆汁淤积的后果,包括肝功能衰竭。AGS一直说有一个相对良好的长期预后的肝脏疾病4,5;然而,现在认识到,一些患者AGS能呈现严重肝脏疾病的并发症。6 - 12AGS患者因此,我们回顾了174年的图表呈现在童年评估肝脏的作用条件死亡率、发病率和长期的结果。

    患者和方法

    一百七十四AGS的孩子(106)研究了Bicetre医院在1960年和2000年之间。24有兄弟姐妹受到AGS的影响;七个兄弟姐妹都包含在本系列以及两个孩子的母亲的影响。所有患者至少有三个五个主要的临床特征。13个严重新生儿黄疸患儿接受开赛之前因涉嫌胆道闭锁操作AGS的诊断成立。胆囊造口术与外部胆汁引流和cholecystojejunal吻合进行24和六个病人,分别。结束阶段肝脏疾病的组合定义以下实验室检测:血清胆红素浓度> 300μmol / l,血清白蛋白浓度< 35 g / l,延长凝血酶原时间尽管肠外治疗维生素k .门脉高压的调查包括上消化道内镜、超声、血管造影术。治疗包括各种antipruritus药物,必要时补充肠外或口服脂溶性维生素。Hypercaloric连续夜间喂养了39个孩子患有严重阻滞增长和高度。

    统计分析

    使用χ范畴的数据进行了比较2如果显示测试耶茨的校正。连续数据比较使用t测试。根据kaplan meier存活率计算方法,结果被表示为价值(SEM)相比,使用日志等级(Mantel-Cox)测试。多变量分析了使用Cox比例风险模型,和相对风险(RR)计算95%置信区间(CI)。所有测试正反意义和被认为是统计上的显著差异,p < 0.05。所有分析Statview 4.51.1软件(Abacus概念Inc .,伯克利,加州,美国。

    结果

    研究的174名患者中,81显示所有五个主要临床特征的综合症,68四个主要功能显示,25日三大功能。在132名儿童中,38个小胎龄(胎龄体重低于第十百分位),新生儿胆汁郁积的黄疸症状。在42个孩子,两个小胎龄(明显低于其他组,p < 0.01),没有新生儿黄疸临床明显的历史,表现症状发生的平均年龄33个月(范围4个月至10年)组成的肝肿大(n = 12),心脏杂音(n = 9),未能茁壮成长(n = 8),瘙痒(n = 4),黄疸(n = 3),和偶然发现肝功能异常测试(n = 6)。11的42个病人没有出现任何临床或生化胆汁郁积的迹象,不包括在这项研究。因此,163名儿童AGS和慢性胆汁淤积形成本报告的基础。在研究终点是10年平均年龄44岁2个月(范围)。

    132名儿童和新生儿黄疸(表1)。

    在研究终点,102名儿童仍有偏见的(中位年龄九年),平均血清总胆红素值是198μmol / l(范围37 - 1030)。在剩下的30个病人,黄疸消失在年龄从六个月到18年(平均2年10个月)。瘙痒是首次注意到七个月的平均年龄在所有幸存的孩子(范围28个月)。在20个孩子瘙痒完全消失,永久的平均年龄12年6个月(范围4-23年)。在所有其他患者瘙痒持续一生中不同程度取决于使用的药物类型和遵守治疗。黄色瘤被发现在一个一年九个月的年龄中位数(9个月到10年)69例。他们一直持续到肝移植(LT)、死亡,或在40例持续跟进。在剩余的29个孩子,黄色瘤消失了七年的年龄中位数(范围3-18年)。肝肿大仍然出现在38例死亡,在所有的病人谁LT。存活的病人没有LT,肝肿大逐渐减少与年龄和不再检测到17个21岁后患者的15年。 Splenomegaly was found during follow up in 84 patients; it progressively regressed in 21 patients and one patient underwent splenectomy. Results of biochemical, histological, and endoscopic tests carried out at the study end point are indicated in table1。6个病人出现胆石病的中值年龄四年(范围3 - 8年)。胃肠道食管静脉曲张出血发生在五个病人(包括有关联的门静脉阻塞)的中值年龄3年9个月(范围23年13个月),并在三个病人死亡的原因。20三个患者的一个或多个骨折和三个九岁后病人开发大型联合关节病。部分改善黄疸、瘙痒和肝脏测试中观察到四30个病人胆囊造口术和/或cholecystojejunostomy跟进时间从三周后四个月;没有观察到显著改善其余26个孩子。

    表1

    临床症状和结果在163年的研究终点Alagille综合症和慢性肝病患者。研究终点被定义为死亡,肝移植或持续跟进

    各中心四十4名患者接受肝移植的平均年龄6年9个月(范围2年9个月28年),包括31个孩子在我们的小组。九的44个移植病人曾经历了开赛过程。移植时所有患者有偏见的和重量(平均−2.6 SD)和高度(平均−2.2 SD)缺陷出现在38例。适应症肝移植在36耐火瘙痒,毁容黄色瘤32,骨折在15日和/或专利结束在五个阶段肝脏疾病的迹象,所有导致一个非常贫穷的生活质量。十年后生存LT是77 (6)%。增长的高度进行了研究在23个移植患者不到16岁的LT和两年多的LT后跟进:平均增加1.25观察SD在平均5.5年的时期。四个孩子死于肝病结束阶段之前的时代LT从1到17岁,两个正在等待肝移植。

    31日儿童慢性肝病但没有新生儿胆汁郁积的黄疸(表1)。

    15个孩子仍然黄疸自由到最后跟进的平均年龄14年(范围3-44年);在16个患者黄疸出现在四年的年龄中位数(4个月到20年)。黄疸是永久的,直到死亡(中位年龄12年)五个16个病人和间歇其余11。瘙痒出现在24例,第一次的平均年龄14个月(4个月到6岁);它消失在七个病人自发从6到20岁(平均13年)。在剩下的17个病人,瘙痒是由医疗控制。黄色瘤被发现在一个病人年龄两年,一年之后消失了。20例有肝肿大。肝肿大坚持九10病人死亡并进行逐步回归的八10 15岁后幸存。脾肿大出现在六个病人。 Results of biochemical, histological, and endoscopic tests, carried out at the study end point, are indicated in table1。的四个食管静脉曲张的患者,出现消化道出血。两个病人死于肝病结束阶段10岁和13.5岁,分别前的时代中尉胆石病被发现在一个病人年龄3年。另一个病人出现肝细胞癌在44岁。

    整体结果

    163名患者的总体生存在10年68(4)%,62(4)% 20年。AGS患者的总生存期没有明显不同的两个子组的患者,没有新生儿胆汁郁积的黄疸(10年生存率65 (4)v分别为79 (8)%;NS)。AGS患者的总生存期没有明显不同的病人之前或之后出生的1986年LT的普及(10年生存率67 (3)%v70(3)%,分别;NS)。在1986年之后出生的60名患者,整体存活率没有明显不同的子组患者或没有接受LT(10年生存率70 (10)%v71(9)%,分别;NS)。五十七个病人死于四年的年龄中位数(范围2个月26年)。死亡原因是列在表中2;33%的死亡是与肝脏疾病直接或与本地中尉生存后肝脏是51(4)%在10年和38.5(4.5)% 20年。在单变量分析中,10年存活率与本地新生儿胆汁郁积的黄疸患者的肝脏更糟糕比晚发型的胆汁淤积(45 (5)%v79 (8)%;p = 0.0004)(图1),黄色瘤患者比那些没有黄色瘤(43 (6)%v60 (6)%;p = 0.017),在病人比那些没有开赛操作(38 (13)%v54 (4)%;p = 0.048)。在多变量分析中,新生儿胆汁郁积的黄疸是唯一的独立的预后因子(RR 2.52;95%可信区间1.25 - -5.88;p = 0.012),而黄色瘤和开赛操作没有(没有黄色瘤:相对危险度0.78,95%可信区间0.49 - -1.23,NS;没有开赛操作:相对危险度0.65,95%可信区间0.35 - -1.21,NS)。30 9个病人还活着在18岁或更多最新的跟进:21目前聘为秘书,工厂工人,农民,担架或护士,一个是专业的小提琴家。三人都是大学生。四个妇女生了六个孩子,其中三个也有AGS。

    表2

    死亡原因在57 Alagille综合症和慢性肝病患者

    图1

    生存在163年与本地肝脏Alagille综合症和慢性肝病患者。1、132例新生儿胆汁郁积的黄疸;2,31日晚发型胆汁淤积患者(p = 0.0004)。

    讨论

    因为综合征的多系统性质和有时严重的心脏和肾脏参与,肝脏的相对缓慢的发展状况对肝衰竭与其他胆汁郁积的疾病相比,许多孩子在童年早期如胆道闭锁或进行性家族性肝内胆汁郁积,和相对较短的跟进,肝病的临床意义AGS的孩子可能是低估了在第一个报告的实体;它被认为是一个“良性肝内胆汁淤积综合症”,4肝脏并发症被认为是负责5%的患者死亡,5和适应症LT被认为是“罕见”。5然而有报道称在过去的十年里从少量病例和大系列的患者表明肝脏介入的严重程度比原来预想的可能更高。肝功能衰竭和/或肝细胞癌可能发生在儿童2 - 4年13 - 15以及几个成人后显然胆汁郁积多年的温和8;LT被用于越来越多的孩子因为肝功能衰竭或提高患儿的生活质量严重的慢性胆汁淤积。7,9两个最近的报告显示37%和50% 20年存活率与本地肝脏。10,11然而,在AGS患者最大的系列报道,到目前为止,20年整体保险精算的生存预测是75%。12作为建议,10估计的长期预后的差异可能是由于患者纳入研究的变量模式,包括一些更严重的生病的孩子来自肝脏移植中心。11

    研究结果公布在这里关注大量的儿童AGS调查在同一单位超过40年。他们表明,患者的肝脏条件AGS呈现在童年确实是严重的在许多情况下,肝脏条件的影响是更大的在孩子表现为新生儿胆汁郁积的比孩子的黄疸症状发生在以后的生活中。事实上,根据这些结果,儿童肝脏疾病的后果出现新生儿胆汁郁积的黄疸更严重的短期和中期:77%的儿童仍有偏见的和16%的儿童在以后的生活中。瘙痒更频繁和更难以治疗。黄色瘤出现在30%的儿童在他们缺席的孩子晚发型组。肝脾肿大也频繁的儿童的两倍,新生儿发病、LT只有在执行这一组的孩子。十年生存与本机肝脏45%新生儿发病组与79%组与晚发型的儿童,和预期死亡率直接关系到肝脏条件更高的新生儿发病组如果加起来一个病人去世前的LT和患者的时代结束阶段肝病肝移植的时候,谁会死了没有中尉有不过几个点,必须强调适度这些断言。首先,事实仍然是集团内部的新生儿发作患儿组的患者,虽然是少数,一个明确的改善临床和生化胆汁淤积发生随时间的迹象。其次,AGS患者的总体生存在两组比较,平均为70%。死亡是频繁的在两组的肝外原因。 Thirdly, it is worth noting that at least within the limits of this retrospective study, there was not much difference between the neonatal and late onset groups in the incidence of histologically proved cirrhosis and portal hypertension, as shown by oesophageal varices on endoscopy, and of gastrointestinal bleeding. In particular, the only patient with hepatocellular carcinoma was a 44 year old adult in the late onset group. Hepatocellular carcinoma has even been reported in a patient with AGS and no cirrhosis16也有临床中度疾病患者反复肝活检显示肝硬化只有进入成年期的迹象。8

    LT的时机应该仔细考虑。一方面,成功的LT显著提高了生活质量和一个可能会执行LT出于这个原因。17另一方面,结束阶段肝脏疾病的迹象出现在少数患者(11%)在移植和20%的肝移植后死亡率可能无法接受。因此,必须认真权衡预期的改善生活质量和过早死亡的风险。

    总之,孩子与新生儿胆汁郁积的AGS呈现黄疸必须遵循谨慎地因为肝病并发症的高风险的严重的胆汁淤积,这可能需要肝移植在一段时间跟进。严重肝脏并发症也可能出现在儿童谁的迹象胆汁淤积患者改善随着时间的推移以及在以后的生活中,这意味着小心跟进整个生命。

    确认

    我们要感谢Drs L Alteroche C自助餐,J Couchot Dabadie,埃斯特拉达,P Hadchouel, D Houssin M Messner, P Mortellaro, F里瑟尔,C Saint-Aime, J sarl有些病人提供信息。

    略语

    AGS
    Alagille综合症
    LT
    肝移植
    RR
    相对风险

    引用