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环氧酶2-implications维持胃粘膜的完整性和溃疡愈合:争议性问题和观点
免费的
  1. F缰绳,
  2. 一个年代TARNAWSKI
  1. 一个SCHMASSMANN
  1. B M PESKAR
  1. VA医学中心,长滩
  2. 加州大学欧文分校,加州,美国
  3. 伯尔尼大学胃肠单位
  4. Inselspital,伯尔尼,瑞士
  5. 临床医学实验
  6. 波鸿-鲁尔大学,德国
  1. F缰绳,博士或博士Tarnawski,胃肠病学节(111克),DVA医疗中心,长滩,CA 5901 E第七街,长滩,CA 90822,美国。Fhalter在{}freesurf.ch或atarnawski在}{yahoo.com

文摘

环氧合酶(COX)、前列腺素合成的关键酶,存在于两个亚型(COX-1和COX - 2)。COX-1由表示在胃肠道大量观察和被建议保持粘膜完整通过不断代的前列腺素。cox - 2诱导期间主要是炎症。在这一前提下选择性cox - 2抑制剂不影响COX-1胃肠道粘膜已经开发作为胃肠道爱惜消炎药。他们似乎能很好地耐受实验动物和人类在急性和慢性(三个或更多个月)管理。然而,有越来越多的证据表明,cox - 2有一个更大的生理作用不仅仅是中介疼痛和炎症。因此胃和肠道病变不开发当COX-1抑制,但只有当COX-1和cox - 2的活性抑制。选择性cox - 2抑制剂延迟实验性胃溃疡的愈合程度类似于non-COX-2特定的非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)。此外,鉴于长期实验动物时,他们可以激活实验结肠炎和引起肠穿孔。cox - 2在溃疡愈合的直接参与支持的观察表达cox - 2 mRNA和蛋白调节溃疡边缘在一个时间和空间关系增强上皮细胞增殖和生长因子的表达增加。 Moreover, there is increasing evidence that upregulation of COX-2 mRNA and protein occurs during exposure of the gastric mucosa to noxious agents or to ischaemia-reperfusion. These observations support the concept that COX-2 represents (in addition to COX-1) a further line of defence for the gastrointestinal mucosa necessary for maintenance of mucosal integrity and ulcer healing.

  • 略语

    考克斯
    环氧合酶
    非甾体抗炎药
    非甾体抗炎药物
    铂族元素2
    前列腺素E2
    没有
    一氧化氮
    bFGF
    碱性纤维母细胞生长因子
    BrdU
    溴脱氧尿苷
    ERK-2
    细胞外信号调节激酶2

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.3.443

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      非甾体抗炎药是最广泛使用的药物,因为他们有一个特别广阔的应用。回顾世界透露,1989年,4.58亿年非甾体抗炎药处方吃饱了。1的主要适应症是风湿性关节炎骨关节炎(1.19亿)和(3200万)。非甾体抗炎药的使用,特别是阿司匹林,已经扩展到心血管疾病的预防。2此外,结肠肿瘤疾病3和阿尔茨海默病的预防4潜在的应用非甾体抗炎药。消化不良干扰的生活质量超过30%的长期服用非甾体消炎药和严重的副作用发生在多达5%的主题,主要影响胃肠道和/或肾脏。慢性非甾体抗炎药管理产生胃十二指肠粘膜的侵蚀在35 - 60%的病人,在10 - 25%,溃疡和严重出血或穿孔在< 1%。5流行病学研究已经建立了,总的来说,非甾体抗炎药增强严重溃疡出血等并发症的风险,大约3-10-fold穿孔,住院和死亡。5 - 7大多数这些并发症发生在病人之前没有副作用。8内镜监测已广泛深入的发展,在长期的非甾体抗炎药治疗胃十二指肠病变的性质,建立了一系列风险因素(表1)。胃侵蚀是最常见的内窥镜异常相关的急性暴露于非甾体抗炎药9(表2)。阿司匹林在人类引起的急性粘膜损伤发生在60分钟,形象地表现为广泛的intramucosal瘀斑的出血和侵蚀。有人提出的局部和系统在胃粘膜损伤,特别是肠道失血是由非甾体抗炎药引起的血小板聚集抑制放大。10侵蚀能及时修复,通过恢复和适应的过程。11内窥镜区分大型腐蚀和表面溃疡并不总是可能的。病变大于3毫米,特别是不同的保证金和白色基地,被普遍视为溃疡,尽管只有组织学检查包括可视化的粘膜肌层可能区分溃疡和糜烂。冲突的结果取得了最初的预测价值的侵蚀后溃疡发展。12 - 14在一个大型多中心研究延长超过六个月,胃十二指肠溃疡的被发现在37%的病人比十二指肠溃疡和胃溃疡更频繁。15其他因素(表1)、高龄、骨关节炎、持续时间目前的非甾体抗炎药治疗,之前的溃疡,和当前co-treatment与糖皮质激素已被证明与非甾体抗炎药引起的溃疡的风险增加有关。15,16另一个风险因素似乎是女性性。15明显的上消化道出血是观察到41%的患者服用阿司匹林或非甾体类抗炎药和阿司匹林后似乎并没有更高的摄入量。17在大型前瞻性研究,相关的消化性溃疡等并发症的发生是非常罕见的前六个星期之后出现的非甾体抗炎药治疗但稳步增加接近线性和20%以上的研究参与者发达消化性溃疡在24周18(表2)。现在越来越多地认识到,非甾体抗炎药引起的并发症的发生并不局限于胃和十二指肠,但也可以发生在小型和大型肠。19,20.

      把这个表:
      表1

      风险评价为非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)的毒性

      把这个表:
      表2

      类型、严重程度和本地化的非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)的毒性

      非甾体抗炎药胃肠道粘膜损伤机制

      评估的新潜在有毒的非甾体抗炎药的有效性必须清晰地了解非甾体抗炎药引起的溃疡的发病机制(无花果1)。阿司匹林和不含非甾体抗炎药抑制前列腺素合成的COX通路。研讨会这是抗炎作用的基础,但还负责开发胃肠道和肾脏的副作用以及抑制血小板聚集。抑制前列腺素的合成可以在胃和十二指肠黏膜产生有害的行为,因为它废除大量前列腺素相关的防御机制。抑制COX导致粘液和碳酸氢盐分泌减少,粘膜血流量减少,并导致血管损伤,白细胞积累,并降低细胞营业额,所有因素导致粘膜损伤的成因。24在这个广泛的事件中,微血管损害似乎发挥核心作用。前列腺素E和我系列是有效的血管舒张,不断产生的血管内皮。抑制其合成的非甾体抗炎药会导致血管收缩。25此外,抑制前列腺素的形成导致快速和显著增加中性粒细胞的数量坚持在胃和肠系膜小静脉血管内皮。代谢途径依从性依赖于表达β2整合素(CD11 / CD18)对中性粒细胞和血管内皮细胞间粘附分子。28中性粒细胞粘附反过来导致微血管停滞和粘膜损伤通过局部贫血和释放氧自由基和蛋白酶。29日实验非甾体抗炎药胃病的严重程度明显降低大鼠呈现粒细胞减少性通过预处理antineutrophil血清或甲氨蝶呤。30.,31日最近,华莱士和他的同事们32提供证据的同工酶特定角色考克斯的体内平衡胃肠道微循环。因此在老鼠,选择性COX-1抑制剂sc - 560减少胃粘膜血流量而不影响白细胞坚持肠系膜小静脉。相比之下,选择性cox - 2抑制剂塞来昔布明显增加白细胞粘附但没有减少胃粘膜血流量。只有并发COX-1和cox - 2抑制剂治疗胃粘膜受损,建议减少粘膜血流量和增加白细胞粘附必须同时发生干扰粘膜防御。

      Diagrammatic presentation of the mechanisms of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) injury to the gastrointestinal tract.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
      图1

      图示机制的非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)的胃肠道损伤。

      抑制前列腺素的合成从而诱导粘膜损伤中发挥着关键作用但不代表唯一的非甾体抗炎药可以损伤胃肠道黏膜的途径。非甾体抗炎药也能导致当地现场破坏胃肠道粘膜的接触。局部应用非甾体抗炎药增加胃肠道渗透性允许访问粘膜腔的积极因素。阿司匹林和大多数不含非甾体类抗炎药是弱有机酸。在胃的酸性环境,它们转化成更多的脂溶性工会酸渗透到胃上皮细胞。在中性pH值,它们reionised和被困在细胞内导致局部损伤。33在进入胃粘膜上皮细胞,非甾体抗炎药分开线粒体氧化磷酸化。这种效应与线粒体形态的变化34因此减少细胞内ATP和调节能力的降低维护细胞内的pH值等正常的细胞功能。35这反过来导致损失的细胞骨架控制紧密连接和黏膜通透性增加。34,35非甾体抗炎药的能力解开氧化磷酸化源于极度的羧基的脂溶性和位置作为质子翻译。35进一步的机制参与局部刺激物的属性的非甾体类抗炎药的能力减少的黏液凝胶层的疏水性胃粘膜。·利希滕贝格等表明胃的表面是疏水的,这代表了一个防御机制,可以减少各种药物,包括非甾体抗炎药。》非甾体抗炎药可以转换的黏液凝胶non-wettable在实验动物可与水混合的状态,这种效果可以持续数周或数月后停药的非甾体抗炎药。36,37

      胃粘膜病变也可以发生在一个非酸性的环境以及如直肠后的应用程序。19,20.口服,然而似乎提高胃酸非甾体抗炎药引起的损害。更广泛和更深入的侵蚀发生在低酸度和胃海拔以上4是必要的为了防止这种酸相关组件。40

      前列腺素不代表一个独特的途径,以保护胃粘膜。一氧化氮(NO)有可能抵消潜在有害影响的抑制前列腺素合成,如胃粘膜血流量减少,增加中性粒细胞的粘附血管内皮的胃微循环。41没有了特征对中性粒细胞激活/抑制影响依从性在不同的组织。42,43

      干扰的非选择性非甾体抗炎药与溃疡愈合

      非甾体抗炎药吲哚美辛或双氯芬酸等延迟胃溃疡愈合实验动物和人类。44-49在一个实验性胃溃疡模型允许疗愈动力学的详细分析45(图2A、B),消炎痛引起的减少在第二星期后溃疡愈合速度主要是感应而行动是边际第一周。可逆性的非甾体抗炎药诱导治疗延迟高剂量奥美拉唑治疗表明胃酸的干扰的重要作用非甾体抗炎药与溃疡愈合可能在基础流程的各个步骤。酸消退的封锁非甾体抗炎药引起的有害影响上皮细胞迁移/细胞增殖和血管生成,这是最重要的溃疡愈合。46,百分比较血管生成和血液流动是必不可少的营养和氧气供应恢复站点51,52和被认为在溃疡愈合(图中发挥核心作用3)。外源性碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),有力促进血管生成(和愈合的溃疡没有非甾体抗炎药co-treatment),本身不能防止非甾体抗炎药引起的愈合延迟相同的实验模型45表明非甾体抗炎药干扰的复杂性溃疡愈合。是否外生前列腺素直接影响溃疡愈合并不成立。与前列腺素的临床试验已经证明,在与保护作用即使没有共同服用非甾体抗炎药,这些药物只能在剂量抑制胃酸分泌促进溃疡愈合。53这表明不同的机制构成加速度粘膜愈合和防止有害的代理。54-56

      (A) Ulcer healing curve assessed by video endoscopy. The data indicate mean (SEM) percentage residual ulcer size over the observation time points. Compared with placebo, omeprazole (omepr) and basic fibroblast growth factor (bFGF) treated rats showed significant reductions in ulcer diameter over days 6–15. Indomethacin (Indom) treated rats showed significantly increased ulcer diameters over days 8–22. Co-treatment with bFGF had no effect on the indomethacin induced increase in ulcer diameter. In contrast, omeprazole co-treatment reversed the deleterious effects of indomethacin. (B) Data from the same study, expressed as residual ulcer size on day 15 as a percentage of the initial ulcer size on day 1. Indomethacin plus omeprazole treated rats showed comparable ulcer diameters to placebo treated rats. *p<0.02,**p<0.005 versus placebo (from Schmassmann and colleagues45 with permission).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
      图2

      (一)溃疡愈合曲线评估视频内窥镜检查。数据显示平均残余溃疡大小(SEM)百分比在观察时间点。与安慰剂相比,奥美拉唑(omepr)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)治疗大鼠显示显著减少溃疡直径6 - 15天。吲哚美辛(Indom)治疗大鼠显示显著增加溃疡直径8-22 /天。Co-treatment对吲哚美辛和bFGF没有影响诱导溃疡直径的增加。相比之下,奥美拉唑co-treatment逆转吲哚美辛的有害影响。(B)相同的数据研究中,表示为剩余15天溃疡大小比例的初始溃疡大小1天。吲哚美辛+奥美拉唑治疗大鼠显示类似安慰剂治疗大鼠溃疡直径。* * * p < 0.02, p < 0.005与安慰剂(从Schmassmann和他的同事们45与许可)。

      Diagrammatic presentation of ulcer healing and factors affecting ulcer healing. Healing of the ulcer is accomplished by filling the mucosal defect with cells migrating from the ulcer margin and by connective tissue, including microvessels originating from granulation tissue. Speed and quality of ulcer healing depend, among other factors, on (1) epithelial cell migration and proliferation in the mucosal ulcer margin, (2) angiogenesis in the ulcer bed, (3) maturation and contraction of the granulation tissue in the ulcer bed, and (4) quality of remodelling of epithelial and mesenchymal structures in the late healing phase. In the intact mucosa, cyclooxygenase 1 (COX-1) is the predominant COX isoform in the gastrointestinal tract. In contrast, during wound healing, expression of cyclooxygenase 2 (COX-2), but not COX-1, is strongly increased in the repair zone of ulcer healing (from Schmassmann and colleagues46 76 with permission).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
      图3

      图示的溃疡愈合,影响溃疡愈合的因素。溃疡的治疗是通过填充粘膜缺损溃疡边缘的细胞迁移的结缔组织,包括来自肉芽组织的微血管。溃疡愈合速度和质量的依赖等因素,在(1)上皮细胞迁移和增殖的粘膜溃疡,溃疡床(2)血管生成,(3)成熟和收缩的肉芽组织溃疡床,和(4)上皮和间叶细胞结构的改造质量治疗晚期阶段。在完整的粘膜,环氧酶1 (COX-1)是主要的考克斯在胃肠道同种型。相比之下,在伤口愈合过程中,环氧酶2 (cox - 2)的表达,但不是COX-1强烈增加修复溃疡愈合区(从Schmassmann和他的同事们46,76年与许可)。

      新型非甾体抗炎药及其在急性毒性模型

      众多的策略已经使用近年来开发新的抗炎和镇痛药物的胃肠道损伤。这些策略主要包括非甾体抗炎药的发展,抑制脂肪氧合酶和/或抗氧化活性57,58或者没有包含一部分的耦合到一个标准的非甾体抗炎药。59,60在老鼠,NO-NSAIDs明显减少产生溃疡的属性与父非甾体抗炎药。59此外,在一个内窥镜的研究在健康的志愿者,不捐flurbiprofen不如flurbiprofen胃损伤引起的。61年NO-NSAIDs管理局,但不是传统的非甾体抗炎药,被证明能增加血清亚硝酸盐/硝酸盐水平表明没有被释放的药物。59不涉及血管舒张性能和维护的胃粘膜血流量62年和胃粘膜hyperaemic反应。63年此外,没有抑制中性粒细胞激活和附着力。它已被证实在不同的器官,组织,和物种体内,没有诱导抑制白细胞的粘附和激活并不是减少血管损伤的结果或维持血液流动的影响。42,64年,65年此外,没有被证明能增加胃黏液凝胶厚度66年并减少小肠上皮通透性,67年可能导致或影响NO-NSAIDs局部毒性降低的结果。而减少生物利用度的非甾体抗炎药一半已被视为NO-NSAIDs毒性降低的因素,高剂量的NO-naproxen产生血清产生溃疡的剂量的萘普生水平高于萘普生不损伤大鼠胃粘膜。68年

      NO-NSAIDs不是有争议但低毒性的相互矛盾的数据已报告在这些药物是否影响溃疡愈合。艾略特和他的同事们60报道,不释放非甾体抗炎药nitrofenac不仅不是延迟愈合的实验性胃溃疡但加速溃疡愈合,疤痕形成。相比之下,缰绳和同事56,58证明nitrofenac溃疡愈合延迟类似于父药物双氯芬酸。这些相互矛盾的结果可能很大程度上是由于这两项研究的设计和时间的差别。非甾体抗炎药治疗仅限于一个星期在艾略特和他的同事们的研究60在缰绳和他的同事们的研究56,58毒品给了两个星期。在这个溃疡模型,非甾体抗炎药的抑制作用,主要包括传统的非甾体抗炎药,对实验性溃疡愈合明显在第二周后开始非甾体抗炎药治疗45(参见图2)。此外,损害生产cryoulcer束缚组所使用的模型可能会干扰溃疡愈合比这更深刻的醋酸艾略特和他的同事使用的模型。60

      进一步发展NO-NSAIDs可能已经丧失了一些势头后,考克斯已经认识到存在于两个生物不同的亚型(COX-1和COX 2),后者主要参与炎症。

      COX-1和cox - 2在胃肠道的生理、病理特点

      在1990年代初成立,考克斯,花生四烯酸的酶,这种酶催化作用转换前列腺素,存在于两个亚型,通常被称为COX-1和COX - 2。69年,70年这两种亚型的基因位于不同的染色体。前列腺素和血栓素生成通过COX-1和cox - 2的路径是相同的分子,因此有相同的生物效应。COX-1和cox - 2可能生成一个不同的模式和不同数量的类花生酸,因此激活COX-1和cox - 2可能会导致不同的生物反应。不同的组织分布和监管两个亚型的表达被认为是至关重要的生理作用和有益的和COX抑制剂的副作用。考克斯举行的一般概念(古典假设)是COX-1持续而大多数组织中COX - 2的表达是诱导酶触发立即早期基因。前列腺素在正常胃组织生产主要是来自COX-1。这考克斯同种型被认为发挥管家功能在胃粘膜胃physiology-for必不可少的的例子中,调节胃酸分泌和粘膜保护。因此,COX-1信使rna和蛋白质丰富的胃粘膜。感应cox - 2表达发生在特定的细胞类型的促炎或促有丝分裂的代理,包括细胞因子、木糖醇、和肿瘤促进剂,以及生长因子和响应组织损伤。71 - 73炎症组织中的cox - 2 mRNA和蛋白主要位于炎症细胞,但也表达了在内皮细胞,纤维母细胞和上皮细胞。cox - 2因此被认为主要是调节炎症。大多数传统非甾体抗炎药用于临床治疗往往是主要COX-1选择性meloxicam和nimesulide除外。在低剂量,后者显示药物对cox - 2抑制活性高于COX-1(3 - 77折取决于使用的检测系统)。然而在高剂量药物可能会失去cox - 2选择性抑制COX-1也是如此。

      最近,药物开发与几个一棵更高的选择性COX-2-for示例中,l - 745337 ns - 398, sc - 5863(塞来昔布、西乐葆),可996(万,万络)。有人建议,这个词应该用于描述特定cox - 2抑制剂剂抑制cox - 2,但没有影响COX-1在整个范围内使用的剂量和浓度在临床使用。74年选择性cox - 2抑制剂在动物急性胃毒性最小。75 - 77

      塞来昔布和万络最近推出了美国市场,并在一些欧洲国家。III期临床试验表明,这些药物一样有效的缓解疼痛的无选择性非甾体类抗炎药骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛和炎症。减少胃肠溃疡和出血一直观察选择性cox - 2抑制剂相比,传统的非甾体抗炎药。78 - 82此外,选择性cox - 2抑制剂已被证明不干扰血小板功能,因为他们不抑制血小板凝血恶烷2形成,这可能是一个因素在减少胃肠道出血的发生率。83年没有被广泛认可的另一个好处是他们缺乏干扰线粒体氧化磷酸化35因为它们不是丙酸衍生品。考虑到这它最近被帕尔默指出84年在一封给胃肠病学它可能是一个简化单方面属性更好的胃肠道耐受性所谓的cox - 2选择性非甾体抗炎药,没有干扰COX-1酶。

      考克斯是经典的假设(本构COX-1与诱导COX - 2)的缺陷?

      越来越多的证据表明,经典的考克斯假说是简单。cox - 2似乎更复杂的生物作用不仅仅是中介疼痛和炎症。虽然承认cox - 2主要是一种诱导酶,有充足的证据表明其本构在正常non-inflamed组织如致密斑和间质细胞的大鼠肾脏和大脑。85 - 87特别重要的是在健康人体内发现cox - 2的主要来源内皮系统中起着关键作用的调节血管舒张和抑制血小板聚集。88年此外,在人类血管cox - 2的感应已经证明促炎细胞因子和抗炎作用的血管cox - 2在细胞增殖、粘附受体分子表达和细胞因子释放。89年因此已经产生的疑虑的心血管安全性选择性cox - 2抑制剂。88年,89年此外,cox - 2抑制剂不能替代阿司匹林作为心血管药物由于缺乏抑制血小板凝血恶烷2形成。

      经典的cox - 2假说淡化cox - 2的表达在胃肠道粘膜的作用。考克斯在正常胃粘膜COX-1是主要的同工酶,有越来越多的证据表明,检测COX - 2 mRNA和蛋白都是既定的表达和诱导特定位置的胃粘膜在动物和人类90 - 107(表3,4)。成功的体外和体外COX - 2蛋白的识别尤为重要作为信使rna的检测只考克斯并不一定表明消息翻译成蛋白质或考克斯功能活动。免疫组织化学的研究已经产生了冲突的结果对于细胞cox - 2蛋白的本地化。积极cox - 2 immunolocalisation被发现在不同的细胞类型如间质炎症细胞、内皮细胞、上皮细胞表面,和壁细胞(表3)。体外研究证实cox - 2 mRNA和蛋白的表达在上皮细胞来源于健康的大鼠胃粘膜。108 - 110他们upregulation发生生长因子通过细胞外信号调节激酶2 (ERK-2)信号通路。110年

      把这个表:
      表3

      免疫组织化学的评估在胃组织中环氧合酶(COX)本地化

      把这个表:
      表4

      环氧合酶(COX) mRNA在正常和发炎或受损(ID)和治疗(他)胃粘膜

      需要更多的研究来定义cox - 2表达的情况下,少量的持续发挥正常的胃肠粘膜相关的生理作用。最近对老鼠的研究表明而选择性地抑制COX-1或cox - 2不是产生溃疡的,结合抑制COX-1和cox - 2在胃和小肠诱发严重的病变32,111年,112年与非甾体抗炎药的效果可比表明cox - 2的一个重要贡献的维护胃肠道粘膜的完整性。此外,upregulation cox - 2表达可以诱导各种生长因子和细胞因子。情况重要的超表达cox - 2在胃粘膜发生:幽门螺杆菌感染、应激损伤胃粘膜,缺血/再灌注和胃溃疡愈合。

      幽门螺杆菌胃粘膜感染和cox - 2的表达

      H幽门殖民的胃会导致慢性胃炎和消化性溃疡。H幽门已经被证明可以有效的释放前列腺素E2(铂族元素2)在MKN 28胃粘膜细胞体外108年,增加胃粘膜铂族元素2在人类体内形成。113年多余的前列腺素合成可能至少部分源于诱导cox - 2酶。考克斯的诱导形成coexpressed诱导一氧化氮合酶。104年,114年cox - 2 mRNA的增加H幽门感染对象积极与相关程度的胃炎。104年cox - 2蛋白通过免疫组织化学方法检测被发现丰富的单核细胞和成纤维细胞的固有层在胃上皮细胞,包括壁细胞。104 - 106根除H幽门cox - 2蛋白表达减少比例的减少粘膜炎症。105年有人建议,cox - 2可能采取行动限制炎症和损伤在活跃胃炎还可能导致H幽门肿瘤相关的转换。104年cox - 2介导的刺激在胃肠道上皮细胞增殖和抑制细胞凋亡可能确实提高粘膜防御和促进伤口愈合。然而当持续,这些影响肿瘤的风险转换。115年polyp-cancer序列在结肠上皮细胞可以作为一个范例罹患癌症的风险将增加cox - 2的表达。3,116 - 118COX抑制剂回归肿瘤息肉和抑制其形成的原因。3,116年,118年,119年特殊利益的上下文也是最近的观察,cox - 2表达在正常食管起来从而十二指肠黏膜,其化生的表达式是调节和发育异常的上皮的巴雷特食管腺癌逐渐增加的方式。120年cox - 2的致瘤的潜力的一个进一步的例子来自于观察,选择性cox - 2抑制剂塞来昔布在大鼠乳腺癌chemopreventive属性。121年

      温和的刺激的影响H幽门前列腺素和一氧化氮合成不太可能在非甾体类抗炎药的存在具有重要的保护作用H幽门也引发广泛的病理生理变化的例子,减少粘液粘度的凝胶促进氢离子的扩散122年并减少粘膜血流量123年的阻力可能减少胃粘膜暴露于非甾体抗炎药。此外,塔哈和他的同事们124年证明中性粒细胞的存在H幽门胃炎是伴随着累积发病率的增加非甾体抗炎药引起的病变。此外,胃酸分泌,增加在大多数H幽门受感染的主题,125年对胃粘膜损伤严重程度的非甾体抗炎药损伤依赖于胃的pH值。40

      目前还不清楚的子集H幽门感染患者pangastritis与不足或胃酸缺乏症126年不太敏感的非甾体抗炎药伤,类似于长期类风湿性关节炎患者与胃萎缩有关。127年

      在内窥镜研究高剂量的阿司匹林(2 g /天),最大的胃损伤由多个microerosions发生三天之内,是独立的H幽门感染。在未受感染的受试者,胃适应导致病变,但在迅速减少H幽门积极主题损伤明显保持在同样的水平到第14天。这损害胃适应被根除减弱H幽门。113年

      更多的数据可以从研究中执行长期服用非甾体消炎药。特别感兴趣的是学习香港128年共有100名患者被随机接受基于铋H幽门根除或控制治疗而开始萘普生(750毫克每日两次)。经过两个月的治疗有显著减少胃溃疡的人H幽门根除治疗开始之前。本研究吸引了巨大的利益,但被批评使用高度预选的组129年特别是基于铋H幽门根除策略铋的保护作用持续很长一段。

      然而病例对照研究,支持的观点H幽门非甾体抗炎药治疗感染是一个危险因素。13,130年这个概念也被证实在一项荟萃分析研究基于37个研究。131年几项研究表明H幽门感染不呈现胃粘膜更容易受到非甾体抗炎药治疗。132 - 135在一项研究中,H pylor我积极的患者减少在非甾体抗炎药治疗胃溃疡出血。133年此外,消灭H幽门在开发了一个在非甾体抗炎药治疗消化性溃疡患者被发现有负面影响引起的溃疡愈合高剂量雷尼替丁或奥美拉唑。134年,135年这可能是根除诱导的结果取消增加的antisecretory酸阻滞剂的功效H幽门积极的主题。136年

      有争议的结果可能相关,至少在某种程度上,病人选择这些研究之间的区别。酸产量的差异(有或没有并发酸抑制疗法),胃十二指肠粘膜的中性粒细胞浸润的程度,环境因素如先前接触非甾体抗炎药,过去的历史溃疡疾病,病人的年龄和潜在疾病,和类型的非甾体抗炎药可能会影响结果。此外,研究设计和测量结果可能会影响H幽门感染的危险因素为个别病人在非甾体抗炎药治疗。

      数据的影响H幽门选择性cox - 2抑制剂的感染胃肠道安全性是有限的。胃肠道副作用的发生率很小和类似的H幽门积极的和消极的受试者暴露于选择性cox - 2抑制剂治疗12周。137年显然,更多的数据基于前瞻性研究是必要的,以确定是否消除H幽门修改肠胃长期安全使用cox - 2抑制剂进行治疗。

      粘膜压力和cox - 2诱导

      岸本和他的同事们One hundred.报道的重要upregulation cox - 2 mRNA在大鼠胃粘膜急性ischaemia-reperfusion后6小时内水平COX-1结构上产生的类似表达。这种增加的cox - 2表达退化后溃疡发展。有越来越多的证据表明,胃cox - 2次助攻的管家作用COX-1 gastroprotection。选择性cox - 2抑制剂ns - 398和l - 745337(但不是地塞米松)已被证明,以抵消灌注赋予的粘膜保护乙醇胃腔的蛋白胨和废除保护授予轻度刺激性20%乙醇。138年,139年此外,选择性cox - 2抑制剂ns - 398和DFU明显ischaemia-reperfusion加重胃粘膜损伤诱导的大鼠。140年另一方面,吲哚美辛,但不是选择性cox - 2抑制剂,废除长期内毒素诱导胃耐乙醇诱导损伤虽然COX-1和cox - 2 mrna的表达显著增加。73年这些观察表明在胃cytoprotection同功酶的重要作用。这是符合最近的观察,选择性COX-1抑制剂不损害胃肠粘膜,只有同时封锁COX-1和cox - 2诱导粘膜损伤。32,111年,112年超表达cox - 2蛋白本身不等于增加酶活性和前列腺素的形成。最近,它已被证明,大幅提高体内前列腺素类生产独cox - 2诱导之后才出现,但需要第二个花生四烯酸释放的刺激。因此在脂多糖治疗老鼠,显著增加前列腺素类形成后只看到静脉注射血管舒缓激肽或外源性花生四烯酸。141年

      综上所述,这些观察结果表明,gastroprotective前列腺素也可以来自一个本构作为诱导COX-1和从本构以及诱导cox - 2。同样也可以在炎症对前列腺素生成。华莱士和他的同事们142年报道说,一个重要的抗炎效应的选择性cox - 2抑制剂只能实现剂量的药物,也抑制了COX-1通路。因此研究炎症反应和胃粘膜防御不确认的排斥作用COX-1本构和cox - 2是一种诱导酶。COX-1和cox - 2之间的交互也被假定在国防中发挥作用,维护完整性和功能的大型船舶endothelia,角色原本认为是前列腺素的主要功能通过COX-1路径生成。88年,89年

      Upregulation cox - 2的表达在实验性胃溃疡的愈合

      cox - 2 mRNA和蛋白表达的研究表明在老鼠中cox - 2表达强烈调节治疗胃溃疡的边缘。76年,101年,102年这个upregulation体内的持续时间取决于诱导损伤的严重程度和治疗的持续时间。Schmassmann和他的同事们76年表明cox - 2免疫反应性的提高单核细胞,巨噬细胞,成纤维细胞和内皮细胞在溃疡边缘显示关闭时间和空间相关性与增加细胞增殖(无花果4A)。相比之下,COX-1免疫反应性(强烈表达在正常胃粘膜和局部粘液颈细胞)大幅减少在溃疡愈合的早期阶段,逐步出现超过21天的观察期。溃疡cox - 2的网站似乎是前列腺素合成的主要贡献者。类似在老鼠身上进行了观察。95年cox - 2因此似乎代表了第二道防线,溃疡愈合过程中被激活,以弥补COX-1的暂时损失发生在附近粘膜溃疡和协助COX-1保护胃粘膜的完整性。选择性cox - 2抑制剂的干预与治疗实验性胃溃疡的动力学在老鼠cryoulcer模型。76年老鼠治疗两周与特定的cox - 2抑制剂l - 745337或非特异性非甾体抗炎药吲哚美辛或双氯芬酸产生相似的抗炎作用。对照组治疗与安慰剂或奥美拉唑在附近最大剂量诱导酸抑制。l - 745337 (cox - 2抑制剂)推迟了溃疡愈合类似于两个传统的非甾体抗炎药(无花果4B),减少细胞增殖程度相同的上皮细胞在溃疡边缘,和抑制血管生成和成熟程度相同的肉芽组织溃疡底部。奥美拉唑独自加速溃疡愈合和显著逆转大多数上述抑制非甾体抗炎药对溃疡愈合的影响。l - 745337诱导延迟胃溃疡愈合在上述调查发现已经被研究证实与选择性cox - 2抑制剂ns - 398在小鼠和大鼠胃溃疡模型。95年,103年观察Lesch和他的同事143年还证实延迟与醋酸诱导大鼠溃疡愈合的溃疡治疗ns - 398。然而,他们发现PD 138387年,选择性cox - 2抑制剂(和脂氧合酶抑制剂),不抑制溃疡愈合。cox - 2的重要性作为血管生成的监管机构和分子机制最近进一步特征对内皮细胞的体外研究。144年选择性COX - 2和无选择性的COX抑制剂抑制血管生成通过直接对内皮细胞的影响。这一行动涉及抑制有丝分裂原激活蛋白激酶(ERK-2)活动和干扰ERK核易位,并有前列腺素依赖和独立的组件。这项研究还首次证明,非甾体抗炎药可以直接抑制激酶磷酸化的酶除了抑制环氧酶。

      (A) Time sequence of immunoreactivity of cyclooxygenase (COX)-1, COX-2, and cell proliferation (as measured by bromodeoxyuridine (BrdU) incorporation) at the ulcer margin over 21 days. (B) Ulcer healing curve assessed by video endoscopy. The data indicate mean (SEM) percentage residual ulcer size over the observation period. The specific COX-2 inhibitor L-744,337 delayed ulcer healing to the same extent as diclofenac or indomethacin when administered at doses of similar anti-inflammatory potency (as tested in the carrageenan paw model) (from Schmassmann and colleagues76with permission).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
      图4

      (A)时间序列的免疫反应性环氧合酶(COX) 1、COX - 2和细胞增殖(以溴脱氧尿苷(BrdU)公司)在溃疡边缘超过21天。(B)溃疡愈合曲线评估视频内窥镜检查。数据显示平均残余溃疡大小(SEM)百分比观察期。具体的cox - 2抑制剂l - 744337延迟溃疡愈合程度类似于双氯芬酸或者类似的吲哚美辛当服用剂量的抗炎效果(卡拉胶爪子的测试模型)(从Schmassmann和他的同事们76年与许可)。

      长时间抑制cox - 2可以引起肠穿孔和恶化的结肠炎实验模型

      而与选择性cox - 2抑制剂治疗大鼠l - 745337仅限于四天没有诱导肠道损伤,小肠穿孔经常被观察到10天后抑制胃溃疡愈合的治疗剂量。76年这种有害效应不能归咎于抑制COX-1活动因为l - 745337的特异性cox - 2抑制剂已经清楚地演示了。75年,76年类似的观察是由路透社和同事145年在一个实验性结肠炎模型。在这个模型中,一个星期用l - 745337治疗结肠炎导致恶化的穿孔发生在大多数老鼠在第二周的治疗。最近纽贝里和他的同事所示,146年cox - 2促进肠道抗原和公差很可能肠道损伤的cox - 2抑制剂,至少部分由干扰引起的肠道免疫反应。

      可能的额外的考克斯独立gastroprotective机制的作用

      显然,有内源性胃粘膜保护系统使粘膜完整性的维护独立于前列腺素系统的例子,不,降钙素基因相关肽,热休克蛋白。这是证明酸挑战鼠胃中吲哚美辛不造成急性损伤仅45分钟观察期间当但当内源性诱导严重伤害没有形成抑制或降钙素基因相关肽被传入神经去神经耗尽。147年类似的效果观察时选择性地抑制cox - 2的活性。148年尽管没有可检测前列腺素生成的胃十二指肠黏膜的COX-1缺乏动物,没有增加(与正常对照组)胃十二指肠溃疡的发病率。149年同样,cox - 2缺也没有引起自发的胃部溃疡但造成严重的肾脏疾病,导致一些动物自发性腹膜炎。150年有趣的是,COX-1缺陷小鼠抗低剂量消炎痛引起的胃比野生动物伤害。这些观察结果表明cox - 2基因的一个关键的角色在胎儿发育的胎儿肾脏而中断COX-1或cox - 2的基因可以弥补胃肠粘膜。精确的补偿机制COX-1和cox - 2缺是不知道。Kirtikara和他的同事们151年表明肺成纤维细胞从COX-1或COX - 2缺乏老鼠增强考克斯其余功能基因的表达和胞质磷脂酶A2导致夸大了基底和细胞因子诱导铂族元素2合成。然而,随着前列腺素的形成几乎没有在COX-1缺陷小鼠的胃粘膜,cox - 2的过度表达不太可能的解释缺乏这些动物的胃损伤。前列腺素等独立的粘膜防御系统,降钙素基因相关肽,或热休克蛋白可能弥补缺乏考克斯缺乏动物的前列腺素。此外,结果表明,药物诱导隔离镇压COX-1活动不会干扰粘膜防御。因此最近的观察表明,胃和肠道粘膜损伤的小鼠不开发选择性COX-1抑制剂,但只有当另外抑制cox - 2的活性。32,111年,112年这些研究结果更符合的观察COX-1基因敲除小鼠。

      外推的不利影响在实验动物的情况选择性cox - 2抑制剂患者合理吗?

      很明显,数据来源于实验动物模型不能直接适用于人类发展的模式的胃溃疡动物模型不同于人类。然而,不管溃疡的原因,一旦出现溃疡愈合的模式在所有物种相似。同样,观察结肠炎模型145年可能影响人类的治疗炎症性肠病。

      视角

      广泛的分析人士预计,由于他们广为人知的胃肠道安全性、cox - 2抑制剂可以获利50亿美元每年的制造商仅在美国。1美国食品和药物管理局决定不过两个美国市场发布的cox - 2抑制剂塞来昔布(西乐葆;塞尔辉瑞/淀粉微球)和万络(万络、默克、夏普和Dohme))必须携带标准的非甾体抗炎药类警告胃肠道并发症之前额外的长期研究表明,这些药物引起严重的胃肠并发症较少,如出血和穿孔,比传统的非甾体类抗炎药引起的。152年,153年额外的安全数据已经被报道。数据显示与塞来昔布治疗24周或万有临床意义上消化道副作用的发生率低于治疗与非选择性非甾体类抗炎药。78 - 82因此有证据表明从长期研究选择性cox - 2抑制剂可能有利的安全性。从当前人类胃肠道安全性数据是基于研究上执行已排除消化性溃疡的病人使用内窥镜开始药物治疗前,需要前瞻性研究来评估选择性cox - 2抑制剂是否推迟人类溃疡愈合的方式在实验动物。

      概率高的患者以前有可怜的宽容传统非甾体抗炎药或有溃疡将迅速转向选择性cox - 2抑制剂。大量的这些患者会有溃疡新药之前,特别是在对照试验多达80%的病人在非甾体抗炎药治疗消化性溃疡没有溃疡的症状。8同样可以适用于重症患者在重症监护病房最初无症状的风险增加压力溃疡。特别关注基于观察,类似传统的非甾体抗炎药,选择性cox - 2抑制剂通常是不那么有效,发炎的网站,提供一个理由的高剂量要求病人患有类风湿性关节炎。141年关于“超级阿司匹林”的广泛宣传和更高的成本相比,许多“旧”非甾体抗炎药可以在柜台准备可能使高危病人的特定目标和cox - 2抑制剂治疗。出版的案例报告证明严重胃肠道副作用归因于选择性cox - 2抑制剂以及安全问题已经开始。154 - 156毫无疑问,选择性cox - 2抑制剂提供了一个明显的优势在无选择性非甾体类抗炎药和进步。考克斯也应该承认,经典的假设导致了重大进展在我们知识的非甾体抗炎药干预与胃肠粘膜的完整性和黏膜损伤的修复。然而,胃肠道的全部文档安全的cox - 2抑制剂需要额外的广泛的长期研究。同时,特殊的高危患者的预防措施是完全合理的。迅速增加知识,cox - 2表达的不仅是病理炎症条件胃肠道外,还起着重要的作用在完整的规定,修理,成长,和治疗胃肠道粘膜(包括肿瘤的形成),应该小心谨慎当关于这些化合物作为“胃肠安全”药物。

      确认

      支持部分由VA医学研究服务,收获和价值评估AST。我们感谢教授KD Rainsford(谢菲尔德)和P Netzer博士(伯尔尼)与手稿的批评和帮助。

      略语

      考克斯
      环氧合酶
      非甾体抗炎药
      非甾体抗炎药物
      铂族元素2
      前列腺素E2
      没有
      一氧化氮
      bFGF
      碱性纤维母细胞生长因子
      BrdU
      溴脱氧尿苷
      ERK-2
      细胞外信号调节激酶2

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