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客观的SARS-CoV-2-infected疾病(COVID-19)爆发对人类是一个主要的威胁。先前的研究主要集中在武汉和典型症状。我们分析了74年在浙江省COVID-19例胃肠道症状确诊,确定流行病学、临床和病毒学特征。
设计COVID-19住院病人在浙江省承认从2020年1月17日到2020年2月8日。流行病学、人口统计学、临床、实验室管理和结果数据的患者胃肠道症状进行分析使用多变量分析严重/关键的风险类型。生物信息学是用来从浙江省SARS-CoV-2分析的特性。
结果在招收了651名患者中,74例(11.4%)出现至少一个胃肠道症状(恶心、呕吐或腹泻),平均年龄为46.14岁,为期4天的潜伏期和10.8%有预先存在的肝脏疾病。COVID-19患者胃肠道症状,17(22.97%)和23名(31.08%)有严重/关键类型和家庭集群,分别明显高于无胃肠道症状,47(8.14%)和118年(20.45%)。COVID-19患者胃肠道症状,29(39.19%),23例(31.08%),8(10.81%)和16例(21.62%)有显著更高的发热率> 38.5°C,疲劳,呼吸急促和头痛。低剂量的糖皮质激素和抗生素管理病人的14.86%和41.89%,分别。痰液生产和增加乳酸脱氢酶/葡萄糖水平严重/关键类型的危险因素。生物信息学显示序列突变的SARS-CoV-2 m6甲基化改变了ACE2的结合能力。
结论我们报告COVID-19例胃肠道症状与武汉以外的新颖的特性。注意COVID-19患者与非经典症状应增加保护健康提供者。
- 传染性疾病
- 腹泻
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来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
小说的国家蔓延和全球零星出现冠状病毒(SARS-CoV-2)来华的疾病(COVID-19)已经成为对人类的一个巨大的威胁。
我们理解COVID-19大大增加后努力学习与蝙蝠冠状病毒基因同源性,不同的传输能力,潜在的有效药物,如Remdesivir和粪便等其他传播途径。
当前数据大多集中在武汉,这可能选择性偏差,因为更多的严重影响患者承认医院由于地区的医疗资源不足。
此外,呼吸道症状和发烧被过分强调,而一些非经典的症状一直被忽视,对公众构成威胁。
本研究的意义
有什么新发现吗?
首次在这项研究中,我们报告的最大队列之外COVID-19武汉患者胃肠道症状。
我们发现COVID-19患者胃肠道症状的比例也高于武汉。
我们发现小说COVID-19特点,包括增加家庭集群和肝损伤,严重的/关键类型倾向和更高的体温> 38.5°C。
小说的结果6S蛋白的甲基化位点SARS-CoV-2可以突显出其变化机制的毒性在传播和传播能力。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
我们的研究结果表明,全球政府应该更加注意COVID-19患者胃肠道症状及其小说的特性,因为这些陈述可能改变治疗策略。
胃肠道医生和其他卫生专业人员对疑似患者COVID-19无呼吸道症状和发热应采取预防措施。
介绍
新型冠状病毒的爆发(SARS-CoV-2)来华的疾病(COVID-19)开始在武汉,湖北省2019年12月1和传遍中国,2增加全球传播的风险。3尽管中国政府提供了一个快速反应和采取严厉的措施,包括对武汉市1月23日COVID-19已成为一个重大的公共卫生威胁,对中国的经济负担。日期2020年2月9日,我们完成了数据收集和分析开始,共有37 251确认,28 942名和6188年严重/关键的情况下,812人死亡和2731医院排放,据官方报道来自国家健康委员会。的流行病学和临床特点COVID-19已报告在武汉其他地方,4个5估计早期传播动力学表现为各种基本生殖数字(R0)2.26和2.68,7表明高病毒传播能力。
SARS-CoV-2排名第七冠状病毒与人类感染能力由中国当局。它的基因组特性显示在武汉病人,显示89%和82%核酸序列相似性与蝙蝠SARS-CoVZXC21和人类冠状,8分别。进一步功能研究表明,峰值(S) 2019 - ncov有高亲和力的蛋白质ACE2,负责病毒的入侵。9众所周知,病毒突变发生在传播和蔓延。因此,我们想知道突变和传输能力,毒性变化和相关的临床特征SARS-CoV-2在其传播。
目前,大多数发表的数据集中在武汉,报告死亡率约11%引起的各种并发症如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性呼吸衰竭。4然而,由于武汉的原始位置SARS-CoV-2爆发,这种疾病爆发造成医疗资源的短缺;因此,医院只承认严重的/重要的疾病患者。此外,春节旅游,尤其是火车运输,大大增加传播病毒的风险。10因此,有必要探索特定特性的COVID-19武汉以外的地区。SARS-CoV-2从1月17日,在浙江省首次发现,最终达到1117例,2月11日10.54%的病例有较低的严重/关键类型的COVID-19和零死亡病例。
最新的研究报告发现以来SARS-CoV-2核酸在病人粪便11和单细胞分析揭示了消化系统作为一个潜在的病毒感染的路线,12它在理论上是合理的,部分患者可能会出现胃肠道症状。我们应该非常谨慎,这个猜测,因为胃肠道内窥镜的门诊中心可能成为高风险的地方。更可怕地,医生在这些中心可能表现警惕地少,水平较低的个人保护设备与医生在诊所工作服务那些有发烧,不知不觉地把GI从业者在高暴露风险。因此,在这项研究中,我们提供的第一份报告在流行病学、临床和病毒学特征COVID-19患者胃肠道症状外武汉,有助于疾病控制和医务人员的保护。
方法
数据源和道德
一个回顾性研究调查流行病学、临床和病毒学特征COVID-19 2020年1月17日至2020年2月8。收集的数据进行统一的健康委员会浙江省在指定医院,所有成功注册病人诊断为有COVID-19根据世卫组织临时指导。13我们的初步数据报告给浙江省的权威与世卫组织共享和开放。书面知情同意放弃了道德委员会的指定医院,作为新兴传染病进行了这个研究目的,是一个持续的一部分公共卫生疫情调查根据国家授权。
积极消化系统症状的定义要求病人至少有下列症状:恶心、呕吐和腹泻。胃肠道症状入院记录,从而排除其他医学治疗和外部因素的影响。腹泻便溏的传递的定义>每天3次。凳子上文化进行负面结果为所有COVID-19患者胃肠道症状。自腹泻诊断入院,患者没有最近的抗生素使用的历史。因此,艰难梭状芽胞杆菌没有检测到凳子。COVID-19患者分为四个亚型根据疾病严重程度,基于诊断和治疗方案SARS-CoV-2中国(第六版)。温和的类型被定义为对摄影产生轻微的临床症状,没有肺炎。常见的类型是定义为呈现发烧和/或呼吸道症状+肺炎在射线照相。被诊断为严重的类型根据呼吸困难(呼吸速率(RR)≥30次/分钟),休息的手指血氧饱和度≤93%,动脉PaO2/ FiO2≤300毫米汞柱(1毫米汞柱= 0.133 kPa)。关键类型被定义为呼吸衰竭和休克和multiorgan失败需要机械通气和重症监护室(ICU)录取。肝损伤的定义是丙氨酸转氨酶(ALT) > 50 U / L或天冬氨酸转氨酶(AST) > 40 U / L。潜伏期接触的具体日期的计算证实COVID-19患者发病的时间。
程序
流行病学、临床、实验室、治疗和结果数据收集病人的医疗记录,验证由独立的医生。临床结果随访到2020年2月8日,当从咽喉拭子和痰标本了。对于丢失或模糊的数据,直接与主治医生和其他卫生保健提供者进行通信。实验室确认的执行SARS-CoV-2在我们医院和浙江省疾病预防控制中心/城市级别的授权下之前报道实时rt - pcr。5所有患者接受胸部x线摄影或CT在承认,而其他呼吸道病毒被排除在外,如甲型流感(甲型H3N2和H7N9),乙型流感、呼吸道合胞病毒、副流感病毒病毒、腺病毒、冠状和MERS-CoV。
结果
在这项研究中,我们收集和计算流行病学数据(接触受感染区域,接触患者确诊或疑似COVID-19,集群情况和平均潜伏期)和其他人体测量学,统计学,症状和体征。实验室和胸部x光片/ CT结果、并发症、治疗(包括药物、重症监护和机械通风)和临床结果也总结。
序列比对,转录和蛋白质模型静电分析甲基化网站预测
传染性非典型肺炎(AAS00003.1和AY278489.2)基因序列和Wuhan-Hu-1 (MN908947.3)从NCBI获得病毒基因组数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)。从浙江病人ZJ01分离和命名(在线补充材料-ZJ01序列)。SRAMP (http://www.cuilab.cn/sramp)是用于分析基因序列和预测转录后甲基化(N6-methyladenosine)修改网站。结果显示,相关预测6一个网站可以分为四个级别:非常高,高、中、低的信心。Multalin (http://multalin.toulouse.inra.fr/multalin/multalin.html)是用来比较这些序列之间的差异。瑞士模式的在线服务器(https://swissmodel.expasy.org/)被用来重建三维结构根据基因或蛋白质的氨基酸序列。Poisson-Boltzmann方程可以用来计算年代的静电行为蛋白质在水溶液通过真空静电学PyMol的函数。蛋白质的能力模型的进一步分析显示,不同的蛋白质表面的静电配电三个病毒株。
统计分析
连续变量,意味着(SD)和中值(差)是用于正常和异常分布数据,其次是未配对t检验和非参数测试在适当的时候。分类变量表示为数字使用χ(%)和比较2测试。单变量逻辑回归分析用来确定严重/关键类型的风险因素的病人。所有重要变量实现从单变量分析包含在多变量逻辑回归模型和提出的方法确定严重/关键类型的独立预测因素。不需要进行调整的多个测试。一个双边α< 0.05被认为是显著和SPSS (V.26.0)是用于所有分析。
结果
人口统计学和流行病学特点
本研究证实COVID-19招收了651名患者从17浙江省2020年1月至2020年2月8日,其中74名(11.4%)患者出现至少一个胃肠道症状(恶心、呕吐和腹泻),这是高于先前的武汉数据(表1)。74年细节,COVID-19患者胃肠道症状,53名患者中只有腹泻的症状,只有11个病人的症状呕吐和10位病人只有恶心的症状。此外,只有三个患者的胃肠道症状腹泻、呕吐和恶心,而四个病人都恶心和呕吐的症状。腹泻是最常见的胃肠道症状在这项研究中,占8.14%的总COVID-19招收了651名患者,这是高于3.8%的速度报道。1453 COVID-19患者腹泻、中值时间周期是4天(IQR: 3 - 6天),最短1天,最长时间的9天。大多数腹泻是自限性。
消化系统症状患者的平均年龄为46.14±14.19岁,男:女比例为1:1。没有共存条件下的癌症、慢性肾脏疾病、妊娠、慢性阻塞性肺疾病或免疫抑制。武汉38例(51.35%)患者有接触史和32例(43.24%)患者有接触史COVID-19患者。有趣的是,慢性肝病的速率为10.81% COVID-19患者胃肠道症状,明显高于2.95%无胃肠道症状(p = 0.004)。更重要的是,严重的速率/关键类型也显著增加COVID-19患者胃肠道症状比无胃肠道症状(22.97%比8.14%,p < 0.001)。家庭聚类是另一个关键COVID-19现象。我们发现,23例(31.08%)患者胃肠道症状有家族聚集,在患者显著高于没有胃肠道症状(20.45%,p = 0.037)。21 COVID-19患者胃肠道症状和195年没有人明确的曝光时间,计算平均潜伏期为4天(IQR 3 - 7天)和5天(差3 - 8天),分别。
临床特征和实验室异常
消化系统症状的患者的临床特点是所示表2。发烧、咳嗽和痰生产是最常见的症状。上述症状,29(39.19%),23例(31.08%),8(10.81%)和16例(21.62%)患者与胃肠道症状COVID-19 > 38.5°C发热、疲乏、气短和头痛,分别显著高于各自的同行没有胃肠道症状。74 COVID-19患者胃肠道症状,63人(85.14%)有发烧,最高气温为40.3°C。此外,21例(28.38%)缺乏呼吸道症状咳嗽和痰生产只有胃肠道症状的恶心、呕吐和腹泻。此外,AST增加的速度,但不是ALT,明显高于COVID-19患者胃肠道症状比无胃肠道症状(29.35 vs 24.4, p = 0.02)。最后,尽管大多数患者影像学报告之间的相似COVID-19有无胃肠道症状,单方面的肺炎患者胃肠道症状,12.16%远低于23.22%,无胃肠道症状(p = 0.030)。关于感染相关性标记,没有显著差异在原降钙素和C反应蛋白(CRP)之间COVID-19患者有无胃肠道症状。
并发症和治疗
所示表35(6.76%)、13(17.57%)和1例(1.35%)患者有胃肠道症状COVID-19 ARDS的并发症,肝损伤和冲击,分别在前两人明显高于同行的2.08%和8.84% COVID-19没有消化系统症状,患者(分别p = 0.034;p = 0.035)。所有74 COVID-19患者胃肠道症状治疗孤立的支持和经验用药,而66名(89.19%)患者接受抗病毒治疗,包括interferon-α喷雾剂、盐酸arbidol胶囊(每日三次,每次两片),lopinavir,例如(500毫克)每天两次,一次两片通过口服途径。此外,从发病开始抗病毒治疗的平均时间是5.56±4.09天。与武汉数据相比,我们拥有较低的糖皮质激素和抗生素的使用,分别为14.86%和41.89%。没有由于肾功能衰竭患者接受连续血液净化,和患者接受体外膜肺氧合。直到现在,只有一个病人已经死亡。5个(6.76%)患者COVID-19与胃肠道症状接受机械通气和转移到加护病房,这是一个率显著高于2.08%的患者COVID-19没有胃肠道症状(p = 0.034)。
预测风险因素严重/关键COVID-19患者胃肠道症状
严重的/关键COVID-19患者,22.97%出现胃肠道症状在这项研究。温和、共同COVID-19相比,最初的单变量分析流行病学、临床和实验室变量确定11显著改变风险因素严重/关键COVID-19,包括增加口服补液盐的年龄,年龄≥50年,期间疾病发生和医院访问,吐痰,任何现有的医疗条件,多个肺部感染、ALT、乳酸脱氢酶(LDH)、葡萄糖和c反应蛋白,以及减少或受感染的地区(在线补充表1)。基于这些变量,进一步使用远期方法进行多元分析,我们发现痰生产的患者从感染地区,如武汉和LDH /葡萄糖水平增加的独立危险因素严重/关键COVID-19患者胃肠道症状(表4)。
序列比对、蛋白质结构分析模型
ZJ01 SARS-CoV-2 29 381基地的应变。结果潜在的蛋白质序列的甲基化网站非典,Wuhan-Hu-1和ZJ01表明SARS-CoV-2之间有显著差异,非典。通过使用这些冠状病毒感染宿主细胞S蛋白与宿主细胞表面受体ACE2。病毒成熟过程中,蛋白质糖基化的和S1和S2分为部分。S1是球形和主要参与识别和绑定病毒的宿主细胞。S2是跟踪,能够促进病毒进入宿主细胞的融合。三个病毒株的比较结果表明,ZJ01和Wuhan-Hu-1有一个高信任度的网站,两个中等把握网站和四个低网站。“非典”有三个高信任度网站,三个中等把握网站和五个低的网站。从高信任度的角度来看网站(图1一个红色箭头),潜在的甲基化点SARS-CoV-2 (n = 1)和非典型肺炎(n = 3)主要是集中在S1和S2的蛋白质。两个低的网站和一个中度自信站点的位置在S2中相对固定的三个病毒株(蓝色箭头)。这些结果表明,S蛋白的两种病毒可能由于结构和功能差异6甲基化在转录和翻译。
序列和蛋白质模型结构分析三种病毒株。(A)的潜在S蛋白基因序列的甲基化网站非典,Wuhan-Hu-1和ZJ01进行分析。红色箭头表示的位置高信任度的甲基化网站S蛋白基因序列。蓝色箭头表示守恒的甲基化网站的三个菌株。(B) Wuhan-Hu-1和ZJ01年代蛋白质的氨基酸序列是一致的。黑盒是突变的网站。(C)静电配电的红色圆圈标记不同受体结合域(RBD)地区SARS和Wuhan-Hu-1之间。绿色椭圆表示的静电分布的改变蛋白质的突变ZJ01年代蛋白质。
另外,基因序列比对的结果(图1 b)表明,变异S蛋白序列之间ZJ01 Wuhan-Hu-1是微妙的,而这些变化都高度集中在S2段。这些变化导致了五个氨基酸替换和两个氨基酸缺失。然而,从模拟三维蛋白质结构的角度来看,这些变化的影响对整个蛋白质结构是相对有限。SARS-CoV-2和非典型肺炎的区别是重要的,特别是在特定的识别点位置在S1段(图1 c红色圆圈)。一方面,这种变化可能影响宿主细胞的病毒约束力。另一方面,静电ZJ01和Wuhan-Hu-1之间的变化主要集中在S2的突变区(图1 c绿色椭圆),详细的机制需要进一步探索。
讨论
SARS-CoV-2的国家蔓延和全球零星的外观已经成为人类的一个巨大的威胁,威胁并不仅限于中国。奋进号已由科学家揭示了流行病学、临床和病毒学特征与30多个出版物发表在PubMed SARS-CoV-2 5 2020年2月。2 4 - 7然而,这些研究大多数集中在武汉的情况,中国。此外,SARS-CoV-2筛选从发热门诊的倡议,虽然发烧,咳嗽和气短是最强调症状,从而增加的风险省略那些其他症状患者和正常的体温。理论上,病毒传播的一个特点是增加传输容量的成本减少毒性,SARS-CoV-2也是如此。15因此,应该小心谨慎怀疑COVID-19患者体温正常,参观了各种门诊non-respiratory症状。
疑似COVID-19患者胃肠道症状,如恶心、呕吐和腹泻,应该认真考虑,因为积累的证据支持SARS-CoV-2通过粪便传播11和泪水16及其结合能力ACE2的消化道已被确认。9日12在这项研究中,我们报告的流行病学、临床和病毒学特征74年从浙江COVID-19患者胃肠道症状。据我们所知,这是第一个报告,描述COVID-19胃肠道症状和患者的情况是最大的集团在武汉的病例。我们新发现的疾病预防强调怀疑COVID-19患者胃肠道症状和其具体的临床特点。
在651总COVID-19我们调查,患者的胃肠道症状的患者为11.4%,高于此前报告数据的3%来自武汉。4然而,来自武汉最近的一份报告显示,10.1%经历过恶心/呕吐腹泻和3.6%。17此外,武汉的最新数据显示,79.1%的患者COVID-19胃肠道症状,但这些数据收集在疾病发作和1 - 10天后在中国国内日报》报道,18不同于我们的策略收集胃肠道症状承认数据可能不太有偏见的各种影响因素,包括药物。更重要的是,全国范围的数据显示,1099年8.7%的消化系统症状确诊患者SARS-CoV-2,14加强我们的数据。所有这些数据表明COVID-19患者有症状变化。我们怀疑SARS-CoV-2可能引起急性胃炎,肠炎,就是明证呕吐、恶心和腹泻。从先前的研究表明高ACE2表达在胃肠道,我们设想这样的改变表明潜在的病毒突变对提高传播能力,减少毒性和multiorgan感染,反映在增加R0的诊所和感染途径。综上所述,COVID-19患者显示增加趋势表现为消化系统症状在传播,感染风险增加在卫生保健提供者他们治疗疑似患者COVID-19无呼吸道症状和发热。
我们进一步分析了患者的流行病学和临床特点COVID-19与胃肠道症状。我们发现了一个显著提高率> 38.5°C发烧和家族聚集,增加并发症ARDS和高程度的趋势(严重/关键类型,机械通风和入住ICU) COVID-19胃肠道症状,患者相比,无胃肠道症状。我们怀疑患者胃肠道症状可能会导致COVID-19更容易发生电解质紊乱,如显著降低血清钠水平(p = 0.016),因此他们的趋势严重的/关键类型的疾病。应该考虑其他原因,探索基于未来数据。此外,更高的利率的家族聚类可能与粪便脱落在家庭共享的厕所。进一步的多变量分析发现痰从受感染地区生产和LDH /葡萄糖水平增加疾病的独立危险因素。此外,疲劳的症状,呼吸急促和头痛也明显高于COVID-19患者胃肠道症状,这可能是由于他们的更高的发烧和增加电解质失衡。肝损伤应该小心地监视,当我们发现显著增加AST水平和肝脏疾病的共存条件COVID-19患者胃肠道症状。自慢性肝脏疾病的比率高于COVID-19患者胃肠道症状,可能导致增加的ALT和AST水平。虽然没有明显差异在糖皮质激素和抗生素治疗患者COVID-19有无胃肠道症状,他们都低于同行在武汉,4展示我们自己的经验,有效的疗法。
的变化和突变SARS-CoV-2是其变化的基础流行病学和临床特征。使用深入的生物信息学分析小说的识别从浙江省SARS-CoV-2序列,我们确定了许多6甲基化网站ZJ01和S2的S1节段非典,表明S蛋白的两种病毒可能由于结构和功能差异6甲基化。的化学修饰是至关重要的许多步骤mRNA加工和命运的监管,而最丰富的内部修改N6-methyladenosin。19日20考虑到大流行的m6修改细胞信使rna,难怪许多病毒包含m6在他们的RNA。21日22米的功能6上的甲基化与前病毒的病毒可能是多样化的和抗病毒的作用。23日24冠状病毒包膜包含最大的单链RNA病毒,积极意义RNA基因组长度25.5至32 kb。25与之前报道的m6的甲基化修饰病毒N7位置5 '帽冠状病毒RNA的结构通常被发现,促进病毒RNA逃避宿主先天免疫系统的识别。26因此,我们的研究结果对这部小说6SARS-CoV-2的甲基化情况可能提供了一个新颖的机制进行进一步的研究。
一个大型水库类似非典的蝙蝠冠状病毒有能力有效地使用人力ACE2受体对接,复制和条目。27ACE2主要是人类肺泡细胞和肠上皮细胞中表达。约束力的变化是由SARS-CoV-2序列突变,这值得进一步调查。我们发现静电ZJ01之间变化的突变区和Wuhan-Hu-1高度集中在S2 (S蛋白的部分,促进融合病毒进入宿主细胞)。因此,进一步的研究探索强调这些构象和约束力的机制迫切需要改变。这些可能有助于解释增加胃肠道症状在以后的阶段,这种病毒爆发及其小说的流行病学和临床特征。
本研究也有一些局限性。首先,它是更好的获取结果和更详细的治疗反应的队列研究COVID-19患者胃肠道症状。第二,尽管严重的危险因素/关键类型的COVID-19根据病人的住院数据被确定,还有缺乏疾病进展的预测模型。第三,在冠状病毒细胞激素风暴是很常见的28和报告在之前SARS-CoV-2研究5;因此,它会更好,如果我们还可以检测细胞因子的变化。第四,它将有更多的临床相关性提出一个有效的策略来辨别COVID-19患者胃肠道症状缺乏典型症状,如发烧和咳嗽早期阶段。根据我们的经验,我们应该更加注意接触史和家族聚类筛选过程中。第五,这将是有意义的调查病毒基因组之间的相关性和胃肠道症状。最后,由于粪便中发现超过50%的SARS-CoV-2根据一项研究,29日从粪便样本的流行病毒RNA消化系统症状的患者,应与消化系统症状的患者,在未来。此外,由于病毒检出率相对较低的大便中(三个九COVID-19患者积极的在我们的医院)和罕见的粪便样本测试病毒的病人恢复后在这项研究中,很难评估粪口传播的影响,这需要进一步调查。
总之,我们报道,第一次最大的情况下武汉COVID-19患者胃肠道症状外,显示其小说的特点增加了家庭集群和肝损伤,严重/关键趋势和更高的体温> 38.5°C。全球政府应该更加注意COVID-19患者胃肠道症状和其他非经典和卫生提供者保持谨慎保护。
确认
作者要感谢浙江省卫生委员会,中国协调数据收集。作者还要感谢浙江省的前线医务人员在SARS-CoV-2预防和控制他们的勇气和努力。
脚注
詹,XJ, J-SL J-HH LZ, Y-MZ, S-RH和H-YJ共同第一作者。
贡献者XJ, J-SL J-HH J-GG, LZ, Y-MZ, S-RH, H-YJ设计研究,分析数据和写论文。HC, X-LZ、G-DY K-JX、X-YW J-QG, S-YZ, C-YY, C-LJ, Y-FL, XY, X-PY, J-RH, K-LX, QN, c, BZ, Y-TL,杰,赫兹,XZ, LY, Y-ZG, J-WS, J-JT, G-JL, X-XW, W-RW, T-TQ, D-RX, PY, DS, Y-FC和年收集数据并进行研究。Y-QQ、L-JL J-FS ydy设计研究,监督整个研究过程和批判性思维修订手稿。
资金国家科技重大研究项目的控制和预防重大传染病在中国z (2017×10202202)。中国国家科学基金(81770574)。
相互竞争的利益没有宣布。
病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计、实施、报告或传播计划的研究。
病人同意出版不是必需的。
伦理批准这项研究是临床研究伦理委员会批准第一附属医院,浙江大学医学院(没有。IIT20200005C)。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
数据可用性声明所有数据都包含在相关研究文章或作为补充信息上传。所有数据都包含在这篇文章及其相关补充材料和向公众开放。