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摘要
客观的该试验比较了经动脉化疗栓塞(TACE)联合索拉非尼与单独TACE的疗效和安全性，使用了新建立的TACE特异性终点和首次TACE前的索拉非尼预处理。
设计不可切除的肝细胞癌(HCC)患者被随机分为TACE加索拉非尼组(n=80)或单独TACE组(n=76)。联合组患者在TACE前2-3周接受索拉非尼400 mg，每天1次，随后在按需常规TACE疗程中每天800 mg，直到不可治疗(unTACEable)进展(TTUP)，定义为不可治疗的肿瘤进展，短暂性恶化至Child-Pugh C或出现血管侵犯/肝外扩散。共同主要终点是无进展生存期(PFS)，这不是常规的，而是定义为TTUP，或任何原因死亡的时间加上总生存期(OS)。多重性通过守门分层测试进行调整。
结果TACE联合索拉非尼组的中位PFS明显长于TACE单独组(25.2个月vs 13.5个月;p = 0.006)。没有分析OS，因为只有73.6%的OS事件达到。TTUP中位数(26.7 vs 20.6个月;p=0.02)在TACE加索拉非尼组也显著延长。TACE联合索拉非尼组和TACE单独组1年和2年的OS分别为96.2%和82.7%和77.2%和64.6%。没有意外的毒性。
结论在不可切除的HCC患者中，TACE联合索拉非尼显著改善PFS。不良事件与以往TACE联合试验一致。
试用注册号NCT01217034．
- 动脉化疗
- 索拉非尼
- 肝细胞癌
- 经动脉化疗栓塞和索拉非尼联合治疗
- 无进展生存
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名非商业(CC BY-NC 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是正确引用原始作品，给予适当的荣誉，任何更改都已注明，并且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的意义
关于这个主题我们已经知道了什么?
之前进行的三项试验(韩日TACE后试验、SPACE试验和TACE-2试验)比较TACE加索拉非尼的PFS或TTP与单独TACE的PFS或TTP，均未显示在TACE中加索拉非尼有任何临床获益。
韩日tace后试验的探索性分析表明，与索拉非尼治疗时间较短(16周)的日本患者的TTP (HR=0.94, 95% CI, 0.75至1.19)相比，韩国患者较长的索拉非尼治疗时间(31周)与显著有利的TTP (HR=0.38, 95% CI, 0.18至0.81)相关。同样，在SPACE试验中，也显示亚洲患者较长的索拉非尼治疗时间(33.6周)与较短治疗时间(26.0周)的非亚洲患者的TTP HR (HR=0.865, 95% CI, 0.576 - 1.300, p=0.243)更有利的TTP HR (HR=0.72, 95% CI, 0.457 - 1.135, p=0.078)相关。这些先前试验的设计基于RECIST1.1或修正的RECIST作为进展的定义。因此，当肿瘤状态按照RECIST1.1/mRECIST进展时，如出现肝内新病变，必须在进展时终止方案治疗，导致索拉非尼治疗时间缩短。
本研究的意义
关于这个主题我们已经知道了什么?
然而，在常规临床实践中，即使出现肝内新病变，反复经动脉化疗栓塞(TACE)在中期肝细胞癌(HCC)中仍然有效。换句话说，实体瘤疗效评估标准(RECIST) 1.1/改良的RECIST (mRECIST)的进展并不总是意味着TACE治疗失败，也不建议在中期HCC不同于仅进行全身治疗的晚期HCC时切换到下一轮治疗。由于肝内转移/多中心发生是HCC的一种自然肿瘤生物学，因此可能需要通过不同的终点来延长治疗时间，以证明添加索拉非尼的临床益处。作者认为RECIST或mRECIST不足以用于TACE领域的进展登记，我们使用了不同的进展终点，该终点基于肝癌反应评估标准(RECICL)。
此外，临床前研究已证实，在TACE前使用分子靶向药物预处理可使肿瘤血管正常化，抑制(TACE引起的)缺氧诱导因子-1α，上调血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子或血管生成素2，从而进一步促进HCC的进展。由于缺乏索拉非尼的预处理，以及基于TACE联合试验调整设计不足的索拉非尼治疗持续时间短，以往试验未能显示无进展生存期(PFS /time to progression benefit)。
新的发现是什么?
在本试验中，不使用RECIST1.1或mRECIST作为反应评价标准，而是使用RECICL。基于无法治疗的进展加上死亡的PFS被定义为基于常规临床实践的中期HCC的试验终点。在本试验中，肝内新病变不被视为“进展”，试验继续进行，直到新定义的进展，与之前的试验(17-21周)相比，索拉非尼的治疗持续时间非常长(38.7周)。
本试验在首次TACE手术前2-3周进行索拉非尼预处理，导致TACE联合索拉非尼组每次TACE手术间隔时间明显长于单独TACE组。在年代orfenib或P莱西博与T王牌对于中期肝细胞癌(SPACE)试验，在TACE前已经引入索拉非尼预处理，但TACE前的治疗时间仅为3-7天，这与目前的试验设计略有不同。
该试验达到了其主要终点:TACE联合索拉非尼组的PFS(25.2个月)明显长于TACE单独组(13.5个月)(HR, 0.59;95% CI, 0.41 ~ 0.87)。此外，TACE联合索拉非尼组肝外扩散时间(EHS)、血管侵犯时间和分期进展时间明显长于TACE单独组。
这是TACE联合分子靶向药物索拉非尼在无血管侵犯或EHS的不可切除HCC患者中的首次阳性试验。因此，TACE联合索拉非尼可以改善临床结果，可能是不可切除HCC患者的一种治疗选择。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
该试验清楚地表明，TACE联合索拉非尼不应在肝内肿瘤进展时终止，此时TACE仍被认为有效。本试验的结果还表明，TACE前预处理索拉非尼，TACE后继续使用索拉非尼，可延长PFS，延长每次TACE的间隔时间，预防经常由TACE重复引起的肝功能恶化。PFS的改善和肝功能的保留将最终导致总生存期的延长。然而，需要进一步的大规模验证随机对照试验来确定靶向药物与TACE联合使用的真正益处。
简介
经动脉化疗栓塞术(TACE)在中期肝细胞癌(HCC)患者中显示出生存益处。1大多数临床实践指南，包括巴塞罗那肝癌诊所(BCLC)的指南，2欧洲肝脏研究协会3.美国肝病研究协会4个5亚太肝脏研究协会6以及日本肝病学会(JSH)，7已推荐对这些患者使用TACE, TACE已成为治疗标准。由于TACE术后肿瘤复发率高，该手术通常重复多次。但反复TACE可导致肝功能恶化，导致患者预后不良。8此外，TACE增加肿瘤缺氧，导致缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)上调。9 - 11HIF-1α升高，进而上调血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)的表达，增加肿瘤血管生成。9 - 11也就是说，对不可切除的HCC患者给予TACE治疗已被证明会导致肿瘤内VEGF浓度的激增，这表明阻断VEGF受体可能会阻止促血管生成因子激增的作用。11日12一项临床前模型显示，与单独使用TACE相比，抗血管生成治疗联合TACE可减少肿瘤体积和血管密度，并延长生存期。12
Sorafenib是一种口服多激酶抑制剂，靶向VEGF受体、RAF和PDGF受体，从而发挥抗血管生成和直接抗肿瘤的作用。这一活性谱表明索拉非尼可能抑制TACE后促血管生成因子的激增。Sorafenib已被证明可显著延长晚期HCC患者的总生存期(OS)，从而使该疾病的治疗取得重大进展。13日14此后，索拉非尼已在全球范围内获得批准，并已成为晚期不可切除HCC患者的标准治疗方法。因为TACE和索拉非尼都被证明可以延长不可切除的肝癌患者的生存期，13 - 17两者联合使用可能改善临床结果。21页然而，迄今为止，所有5个随机对照试验测试TACE与分子靶向药物(如sorafenib、brivanib和orantinib)组合的临床益处均未显示。月22 - 27日
评估TACE联合索拉非尼治疗不可切除HCC患者的试验结果不一致。一些单臂试验表明，这种联合治疗对无法切除的HCC患者是安全、有效和可行的。月19 - 21日相比之下，先前的三个随机对照试验未能显示TACE联合索拉非尼的益处。22 - 24然而，对其中两项试验(日韩TACE后试验和SPACE试验)的亚组分析表明，延长索拉非尼联合TACE治疗时间可改善临床结果。22日23日基于三项阴性临床试验，本试验将tace特异性进展参数定义为研究结果。本研究报告的结果TACETherapy我nC天然与年代比较TACE联合索拉非尼与TACE单独应用于不能切除或不适合切除或消融的肝癌患者的安全性和有效性。
患者与方法
病人
这项随机、开放标签、多中心试验在日本的33家机构进行，纳入了根据AASLD标准通过活检、细胞学或诊断成像(如动态CT或MRI)诊断为不可切除的HCC的患者。患者年龄≥20岁，预期寿命≥12周，肿瘤局限于肝脏，无血管侵犯/肝外扩散(EHS)，可通过TACE治疗。肿瘤最大直径10 cm，最大结节数10个。报名前允许进行TACE手术的最多次数为2次，且至少有6个月的TACE经历。所有既往有TACE病史的患者在既往TACE治疗中均获得完全缓解，但在研究开始时6个多月后复发。所有患者ECOG表现状态均为0或1,Child-Pugh评分≤7分，器官功能正常。允许既往切除或消融;然而，任何先前的全身治疗是不允许的。
如果患者既往或目前患有另一种恶性肿瘤，则排除在外，但复发风险低的早期癌症或在入组前3年已治愈且无复发的恶性肿瘤除外。除乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)外，患有心脏病或严重活动性感染的患者也被排除在外。有弥漫性肿瘤病变、肝外转移、血管侵犯、肝性脑病、不受控制的腹水或胸腔积液的患者也被排除在外，此前接受过晚期HCC治疗的患者(包括全身化疗)和使用cyp3a4诱导药物的患者也被排除在外。不可控腹水或肝功能失代偿的患者也被排除在外。
所有患者在入组前均提供书面知情同意书。
随机化和掩蔽
患者随机1:1接受TACE联合索拉非尼或TACE单独治疗。随机化通过交互式网络响应系统集中执行，该系统包括计算机生成的序列和电子数据捕获系统软件(Viedeoc, Uppsala，瑞典)。患者按研究中心、符合或不符合米兰标准(1个结节≤5cm直径或≤3个结节≤3cm直径)和既往TACE治疗次数(0 vs 1-2)进行分层。
处理协议
随机分为TACE +索拉非尼组的患者在第一次TACE前2-3周开始服用400 mg/天的索拉非尼，以确认对索拉非尼的耐受性，使肿瘤新生血管正常化以实现有效的TACE反应，并抑制TACE手术后VEGF的增加。在每次TACE治疗前2天和术后2天停用索拉非尼。
两组的TACE包括动脉内注射碘油加表柔比星或米利铂，28然后注射一种栓子剂(Gelpart)来中断血液流动。抗癌药物(表柔比星或米利铂)的选择由站点/研究者决定;但是，在重复的TACE会话中必须使用同一种药物。因此，为避免不平衡，将场地纳入分层因素之一。当需要治疗非常大的肿瘤时，在第一次TACE治疗后4-6周内允许分离TACE。第一张图像在分离TACE手术后4周拍摄。当存活病灶的二维测量值为基线肿瘤的50%时，建议使用相同的抗癌药物重复TACE。对测量为> ~ 10mm的肝内新病变重复TACE，表现为动脉强化伴静脉冲洗。如果在> ~ 10mm的病变中静脉冲洗与动脉强化无关，则等待TACE直到静脉冲洗得到确认。
TACE联合索拉非尼组患者在TACE后3天恢复服用400 mg/天索拉非尼。如果这个剂量是耐受的，在研究者的自由裁量权下，允许剂量逐步增加到800mg /天。按需TACE后开始索拉非尼治疗，剂量相同。由于该药物而发生不良事件(AEs)的患者索拉非尼的剂量减少到400 mg/天或每隔一天400 mg，需要进一步减少剂量的患者接受剂量中断或停止索拉非尼治疗。
TACE后4周开始，每8周用动态CT或MRI评估肿瘤，同时进行肿瘤标志物测试。治疗一直持续到无法治疗(无法治疗)的进展，进展到满足TACE难治性标准，不可接受的毒性或撤回同意。
研究端点
本试验的共同主要终点包括无进展生存期(PFS)/OS，这是一个使用多重性调整的守门策略确定的终点，只有当PFS具有统计学意义时才计算OS。29PFS定义为从随机化到进展或任何原因死亡的时间，OS定义为从随机化到任何原因死亡的时间。
根据肝癌应答评估标准(RECICL)，本试验的进展被确定为不可治疗(UnTACEable)进展，定义为患者无法进一步接受或受益于TACE，原因包括肝内肿瘤进展(比基线增加25%)。30.TACE、大血管侵犯(MVI)或EHS后短暂性肝功能恶化至Child-Pugh C。当腹水无法控制或肝功能失代偿时，两臂均不行TACE，因为这种情况下TACE是禁忌症。在本试验中，新的肝内病变不被视为“进展性疾病”，因为它们表明了HCC的自然肿瘤生物学，并不意味着治疗失败或转移到下一个治疗线。因此，本试验均未使用实体瘤反应评价标准(RECIST) 1.1或修改的RECIST标准。相反，使用RECICL评估肿瘤反应。30.TACE术后1个月结节内碘油潴留区域视为坏死。31因此，在整个试验过程中，TACE的完全肿瘤反应被定义为完全的碘油潴留在结节内，部分肿瘤反应被定义为50%-100%的碘油潴留在结节内。本试验的进展还包括符合JSH TACE失败/耐火度标准的进展，32定义为治疗肿瘤连续两次或两次以上反应不充分(存活病灶>50%)或连续两次或两次以上肝肿瘤数量无编号的增加，即使在更换化疗药物和/或重新分析供血动脉后，在选择性TACE充分发挥后8周通过CT/MRI确定。
本试验的次要终点包括无法治疗(无法治疗)进展(TTUP)的时间，定义为从随机化到Child-Pugh C级的时间，肝内肿瘤进展(>比基线增加25%)，新病变未定义为肿瘤进展，MVI或EHS(直径>10 mm);进展时间(TTP)，定义为从随机化到无法治疗进展或进展到TACE失败/难治性的时间。其他次要终点包括第一次TACE治疗后的客观缓解率(ORR);血清肿瘤标志物AFP、AFP- l3和PIVKA-II浓度;和安全。
统计方法
所有统计分析均使用截止日期2017年11月2日获得的数据进行，在该时间点118例患者经历了疾病进展。疗效数据在意向治疗基础上进行分析。为了调整多重比较，以预先指定的固定顺序执行分层统计检验，首先用于PFS，然后用于OS。只有当PFS差异显著(p<0.15)时，才正式比较OS。主要终点采用分层对数秩检验进行比较。使用Kaplan-Meier方法估计生存曲线，从中计算中位数。HRs和ci用Cox比例风险模型估计。安全性分析包括所有接受至少一剂指定治疗的患者，无论是否合格或治疗持续时间。所有统计分析采用SAS (SAS Institute, Cary, NC, USA)， V.9.4。
我们最初设计了这个试验，总共125个TTUP事件将使试验有80%的能力检测到HR为0.71，单侧alpha为0.15。通过监测168例患者，预期达到所需的事件数。2015年11月，由于调查人员和统计人员仍然对所有患者数据一无所知，因此由于招募缓慢，对方案进行了修订。主要终点修改为共同主要终点PFS和OS，因为延长招募期可以观察到足够数量的PFS和OS事件，而不仅仅是不需要长期随访的TTUP事件。因此，总共需要125个PFS和OS事件来维持80%的功率，以检测到HR为0.71，单侧alpha为0.15。
结果
病人的特点
2011年2月至2016年3月共筛查197例患者;其中156人符合纳入标准并被随机纳入。相比之下，41例患者不符合纳入标准，原因包括Child-Pugh评分、既往TACE编号和实验室检测结果(图1)．在入选的156例患者中，60例(38%)被归类为BCLC A期，大多数患者有单个无法切除的大肿瘤(>5 cm)，被认为是TACE的良好候选人。同样，18例患者(12%)因表现状态为1，但无EHS或血管侵犯而被归类为BCLC C期。其余78例患者(50%)被归类为BCLC B期。
患者流程图(配偶图)。TACE，经动脉化疗栓塞术。
总共有80例患者被随机分为TACE联合索拉非尼组和76例单独TACE组;在这些患者中，分别有3名和5名患者在方案治疗前退出。TACE联合索拉非尼组的3例患者和单独TACE组的5例患者中的2例因肝功能恶化而未接受协议治疗(TACE);单独TACE组的其他三名患者被撤回，因为他们在随机分组后被发现不符合资格标准。TACE联合索拉非尼组和TACE单独组的基线人口学和临床特征相似(表1)．
研究药物的剂量
在中位随访122.3周时，TACE +索拉非尼组索拉非尼治疗的中位持续时间为38.7周(0.3-245.9周)，索拉非尼治疗的平均±SD持续时间为57.1±53.3周。联合组80例患者中只有42例在初次TACE手术后索拉非尼剂量增加至800 mg;然而，在这42例患者以及其他由于不良事件、患者要求或医生决定而没有将索拉非尼剂量增加到800mg的患者中，索拉非尼的剂量最终都减少了。sorafenib的中位实际日剂量为355.2 mg(范围86.8-792.9 mg)，平均±标准差sorafenib的实际日剂量为353.6±172.0 mg。TACE联合索拉非尼组TACE疗程间的中位数间隔为21.1周(范围15.8-39.0周)，单独TACE组为16.9周(范围10.1-32.1周)(p=0.018)。
功效的结果
第一个共同主要终点，中位PFS，基于不可taceable进展而专门定义为TACE特异性PFS的TACE联合索拉非尼组明显长于TACE组(25.2个月vs 13.5个月;HR = 0.59;95% CI, 0.41 ~ 0.87;p = 0.006;图2一个)．在TACE naïve组，联合组基于unTACEable进展的中位PFS与单独TACE组无统计学差异(HR=0.741;95% ci, 0.45, 1.22;p = 0.23) (在线补充图1A)．但在既往TACE 1-2组中，联合组基于unTACEable进展的中位PFS明显长于单独TACE组(HR=0.570;95% CI, 0.33 ~ 0.99;p = 0.04) (在线补充图1B)．第二个共同主要终点(中位OS)未进行分析，因为在研究截止日期2017年11月2日，125例OS事件中只有92例(73.6%)成熟。独立评审委员会在2019年9月15日提交PFS手稿时宣布OS不成熟;因此，还不能进行最终的分析。然而，在最后一个数据截止日期(2017年11月2日)，TACE联合索拉非尼组和TACE单独组的1年生存率分别为96.2%和82.7%，2年生存率分别为77.2%和64.6%，尽管根据协议规定不允许进行统计分析。
TACE加索拉非尼组和TACE单独组中位(A)无进展生存期、(B) TTUP和(C) TTP的Kaplan-Meier图。TACE，经动脉化疗栓塞;TTP，进展时间;TTUP，是无法治疗(无法治疗)进展的时候了。
次要疗效结果分析显示，中位TTUP (26.7 vs 20.6个月;HR = 0.57;95% CI, 0.36 ~ 0.92;p = 0.02;图2 b)和中位TTP (26.7 vs 16.4个月;HR = 0.54;95% CI, 0.35 ~ 0.83;p = 0.005;图2 c)在TACE联合索拉非尼组也明显长于TACE单独组。探索性亚组分析显示，在TACE联合索拉非尼治疗的所有亚组中，基于不可taceable进展的PFS比单独TACE治疗的PFS更长(图3)．相比之下，两组在第一次TACE治疗后4周的肿瘤反应、疾病控制率(DCR)和ORR相似(表2)．
TACE联合索拉非尼和单独TACE患者亚组PFS的森林图。PFS，无进展生存期;TACE，经动脉化疗栓塞术。
不可控制的发展模式
TACE联合索拉非尼组和TACE单独组的模式和进展频率无显著差异(在线补充表1)．然而，在考虑事件发生时间的分析中，到MVI的时间(31.3个月vs 4.0个月;HR=0.26, 95% CI, 0.09 ~ 0.75, p=0.008)和EHS发生时间(15.7个月vs 6.9个月;HR=0.21, 95% CI, 0.006 ~ 0.70, p=0.006)， TACE联合索拉非尼组比TACE单独组(在线补充图2)．分期进展的时间(定义为MVI和/或EHS的出现)在TACE联合索拉非尼组(22.5个月)也明显长于单独TACE组(6.3个月)(HR=0.31, 95% CI, 0.15至0.63,p=0.001) (在线补充图3)．仅4例在TACE后因短暂性肝功能恶化至Child-Pugh C而终止方案治疗;联合组2例，单独TACE组2例。这4名患者的肝功能在7或8年后恢复到Child-Pugh B，但由于协议规范，他们退出了试验。
安全的结果
表3显示两组患者发生频率≥10%的治疗紧急事件以及第一次TACE后4周内相应的3级和4级紧急事件。TACE联合索拉非尼组比TACE单独组更常见的所有级别ae包括手脚皮肤反应(HFSR) (53.2% vs 0%)、高血压(51.9% vs 39.4%)、脂肪酶升高(49.4% vs 25.4%)、疲劳(24.7% vs 9.9%)、腹泻(14.3% vs 0%)、多发性红斑(11.7% vs 0%)、体重减轻(11.7% vs 2.8%)和声音嘶哑(11.7% vs 0%)。与TACE单独组相比，TACE联合索拉非尼组更常见的3级ae包括血小板减少(13.0% vs 2.8%)、高脂血症(5.2% vs 0%)、高血压(10.4% vs 4.2%)、脂肪酶升高(14.3% vs 2.8%)、淀粉酶升高(7.8% vs 1.4%)、中性粒细胞减少(5.2% vs 0%)、疲劳(2.6% vs 0%)、腹泻(2.6% vs 0%)和多形性红斑(2.6% vs 0%)。在TACE加索拉非尼组中更频繁的ae可能是由于索拉非尼的作用。
讨论
战术试验是一项随机、开放标签、多中心试验，比较了TACE联合索拉非尼与TACE单独治疗不可切除且不适合切除或消融的HCC患者的安全性和有效性。这项研究评估了一个共同主要终点，基于不可抑制进展的中位PFS，发现TACE联合索拉非尼导致基于不可抑制进展的PFS明显长于TACE (25.2 vs 13.5个月;HR = 0.59;95% CI, 0.41 ~ 0.87;p = 0.006)。此外，与TACE单独组相比，TACE联合索拉非尼组血管侵犯时间、EHS和分期进展时间要长得多，这表明TACE联合索拉非尼显著阻止了中晚期HCC的进展。此外，TACE联合索拉非尼组两次TACE疗程之间的间隔明显长于单独TACE组，提示TACE联合索拉非尼组TACE相关的肝功能恶化低于单独TACE组。TACE联合索拉非尼组(71.3%)和TACE单独组(61.8%)的ORR都相对较高，可能是因为TACE以超选择性方式进行的高反应。由于本试验中OS事件尚未成熟，因此无法分析第二个共同主要终点，即中位OS。
TACE联合索拉非尼在临床上是可行和安全的。许多不良事件在TACE联合索拉非尼组比TACE单独组更频繁，这些不良事件可能是由索拉非尼治疗引起的。两组均无意外事件发生，3级和4级不良事件发生率相对较低。
这些发现与先前在HCC患者中测试TACE联合索拉非尼的试验显著不同。例如，日本-韩国tace后和SPACE试验报告的中位TTPs分别为5.4和5.6个月，疾病进展标准分别使用RECICL 2004和mRECIST标准确定。22日23日TACE 2试验报告的中位PFS为8.5个月，疾病进展标准采用RECIST 1.1标准确定。24RECIST和mRECIST标准可能不是捕捉中期HCC“进展”的良好指标，因为原始肿瘤的再生或新的肝内病变的出现并不表明治疗(TACE)失败，也不表明需要进行下一项治疗。
相比之下，TACTICS试验报告的中位PFS为25.2个月，进展标准为不可追踪进展/TACE失败。在TACTICS试验中，新的肝内病变不被视为进展性疾病。在战术试验中观察到的更好的结果可能是由于由于tace特异性试验设计，索拉非尼治疗的中位持续时间更长(38.7周)。相比之下，在TACE后、SPACE和TACE 2试验中，索拉非尼治疗的中位持续时间为17.0至21.0周。22 - 24另一种可能的解释是在初次TACE前2-3周给予索拉非尼。这种用索拉非尼进行的预处理可能导致肿瘤血管的正常化，从而通过与抗癌剂和明胶海绵混合的碘油的密集积累来增强TACE的疗效。事实上，与单独TACE组相比，TACE联合索拉非尼组每次TACE的间隔时间明显延长。第三种解释是索拉非尼可能在每次TACE治疗后稳定了疾病进展，导致PFS延长。
然而，这项研究有一些局限性，包括纳入的患者数量相对较少。此外，tace特异性PFS，基于不可追踪进展的PFS，在本试验中应用，基于之前阴性试验的经验教训，很少在以前的试验中使用，除了“不可追踪进展”在SPACE试验中使用。事实上，TACE后的进展并不意味着治疗失败，治疗可以持续到无法治疗的进展，这一概念是由Bruix首先提出的等33因此在太空试验中进行了测试。因此，我们认为这种新的TACE特异性终点也应该在未来的TACE联合试验中进行测试和验证。
总之，这是TACE联合分子靶向药物索拉非尼在不可切除的HCC患者中的首次阳性试验，在实践中提供了重要的结果。与三个阴性试验相比，本试验使用更适合TACE联合试验的终点来评估TACE联合索拉非尼的疗效，该终点与临床实践中使用的终点一致。此外，本试验在初始TACE前2-3周采用索拉非尼进行预处理，时间与SPACE试验相似，但比SPACE试验更长。TACE前预用索拉非尼可通过肿瘤血管正常化，使碘油与抗癌药物和明胶海绵颗粒在肿瘤内均匀分布，从而增强TACE的治疗效果。此外，在首次TACE前进行索拉非尼预处理将抑制HIF-1α诱导的VEGF或PDGFR，这被认为是导致肿瘤进一步进展的因素。战术试验的结果表明，在TACE联合试验中，新的肝内病变不能被视为进展性疾病或停止治疗的原因。因此，我们强烈认为TACE治疗成功或失败的定义应该使用不同于RECIST或mRECIST的标准。
在TACTICS试验中，99例患者中只有4例出现短暂性肝功能恶化至Child-Pugh C，这意味着许多患者在TACE出现顽固性后停止TACE。该事件被纳入肝内肿瘤生长>25%或TACE难治的类别在线补充表2．这样做的原因是研究方案明确规定，一旦肿瘤状态对TACE难以治疗，就不应继续TACE。
总之，该试验清楚地表明，TACE联合索拉非尼可以改善临床结果，可能是无血管侵犯或EHS的不可切除HCC患者的治疗选择，这些患者是TACE的良好候选人。
致谢
我们感谢患者、他们的家人、调查人员、现场工作人员和参与这项研究的团队。本研究由日本肝脏肿瘤集团支持，由日本拜耳雅库因有限公司根据研究合同提供资金。
脚注
MK和KU的贡献相当。
合作者以下是TACTICS试验组成员:工藤正哲、上岛和美、鸟村拓治、池田正治、田边伸和、相方浩、泉明树、山崎隆弘、野尻俊介、日野圭介、津村英高、久屋泰治、Isoda守雄、安井光之、爱野海美、Ido章男、川边直人、中尾一彦、和田耀之、横须贺修、吉村健一、大坂隆、富濑润治、国藤Norihiro、冲田Kiwamu、菲利普·詹姆斯·约翰逊、新井靖明、藤本正雄、小田正彦、富田荣一、大崎由纪夫、高久、小川浩、小井孝之、中冢敦弘、本本伸行、田中胜明、清池正孝、石川彻鲁、猪沼哲郎、森本曼纳布。
贡献者Masatoshi Kudo和Kazuomi Ueshima参与了研究设计、数据收集、研究分析、手稿撰写、对手稿的严格审查和最终批准手稿提交。池田正文、鸟村拓治、田边伸和、合方博、泉明树、山崎隆弘、野尻俊介、日野圭介、津村英高、久屋泰治、Isoda守雄、安井光之、爱野肇美、Ido昭夫、川边直人、中尾一彦、和田义行、横须贺治、大坂拓治、富濑俊司、国藤Norihiro、冲田Kiwamu和新井靖明参与了论文的数据收集、审稿和最终审稿。菲利普·约翰逊(Philip Johnson)对数据的解释、对手稿的批判性审查和最终批准手稿提交做出了贡献。吉村健一(Ken-ichi Yoshimura)进行了统计分析，对手稿进行了批判性审查，并最终批准了手稿。
资金这项研究由日本肝脏肿瘤集团支持，由日本拜耳雅库因有限公司根据研究合同提供资金。
相互竞争的利益KM:拜耳、卫材、MSD、味之素的Honoraria。科华、默沙东、BMS、拜耳、创盖、泰禾的顾问或顾问职位。研究经费来自Chugai, Otuka, Takeda, Taiho，住友Dainippon, Daiichi Sankyo, MSD, Eisai, Bayer, Abbvie。IM:诺华制药、拜耳雅库因、百时美施贵宝、雅培日本、卫材、大和制药、礼来日本、第一三共、益力多、大冢制药、诺贝尔制药、EA制药、帝人制药。为Nano Carrier、拜耳雅库因、卫材、协和和子麒麟、诺华制药、夏尔、默沙东、百时美施贵宝、礼来日本、住友大尼邦、第一三共、帝人制药、Takara生物提供咨询或顾问职位。研究经费来自拜耳雅库因、和和浩子麒麟、益力多、大和制药、礼来日本、小野制药、卫材、阿斯利康、泽利亚制药、Chugai、Bristol Myers Sqiibb、Merck Serono、Kowa、Nano Carrier、ASLAN、Daiichi-Sankyo。、住友Dainippon、诺华制药、Baxalta、勃林格殷格翰、Takara生物。董事会成员:ASLAN, Chugai。IN: Honoraria来自拜耳，基列，Abbvie, Otuka。IN: Abbvie GK的研究资助。香港HK:来自默沙东、艾伯维、百时美施贵宝、Dainippon住友和大，来自吉利德、百时美施贵宝、默沙东的研究资助。 IA: Honoraria from AbbVie GK, Bristol Myers Squibb, Gilead, Eisai. Research funding from AbbVie GK, Otsuka, MSD, Chugai, Eisai, Astellas, Takeda. KN: Research funding from Abbvie GK.Nakao K: Honoraria from Gilead. YO: Research funding from AstraZeneca, Asteras, Ajinomoto, AsahiKasei-Kurare Medical, Bayer Yakuhin, Bristol Myers Sqiibb, Chugai, Daiichi-Sankyo, Eisai, Kyowa Hakko Kirin, Kowa, Nihon Kayaku, MSD, Otsuka, Ono, Taiho, Tanabe-Mitsubishi, Takeda, Torii, Tsumura, Zeria. YK: Honoraria from Chugai, Eli Lilly, Taiho, Nippon Shinyaku. OT: Honoraria from Novartis, Taiho, Eli Lilly, Dainippon Sumitomo, Bayer, Yakult, FUJIFILM, AstraZeneca, Ono Pharmaceutical, EA Pharma, Nippon Chemiphar, Celgene, Chugai, Bristol Myers, Eisai, Pfizer, Teijin, Daiichi Sankyo, MSD, Shire, AbbVie, Takeda. Consulting or advisory role for Eli Lilly, Dainippon Sumitomo, Taiho, Zeria Pharmaceutical, Daiichi Sankyo, Bristol Myers. Research Funding from Eli Lilly, Eisai, Novartis, Yakult Honsha, Taiho, Kowa, Kyowa Hakko Kirin, Merck Serono, Ono Pharmaceutical, Bayer, Pfizer Japan, AstraZeneca, Dainippon Sumitomo, Chugai, Bristol Myers, Zeria Pharmaceutical. KN: Honoraria from Eisai. AY: Royalties from Sumitomo Bakelite. Research funding from Canon Medical Systems, Taiho Pharmaceutical, Eisai. Honoraria from Merit Medical Systems., Fuji Pharma, Terumo International Systems, Nippon Kayaku, Canon Medical Systems, Bristol Meyer Squibb, Sumitomo Bakelite, Bayer Pharmaceuticals, Boston Scientific Japan, Taiho Pharmaceutical, Guerbet Japan, Guerbet Asia Pacific.
患者发表同意书不是必需的。
伦理批准这项研究符合《赫尔辛基宣言》。该议定书由每个参与机构的伦理委员会批准。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据可用性声明所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。