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摘要
客观的为2019年冠状病毒病(COVID-19)非住院患者提供治疗方案，以降低发病率、死亡率和疾病的传播，是全球的迫切需要。非处方组胺-2受体拮抗剂法莫替丁是治疗COVID-19的一种公认疗法。我们定量评估了自我口服大剂量法莫替丁的非住院COVID-19患者报告结局指标的纵向变化。
设计患者在签署书面知情同意书后连续入组。通过问卷调查和电话采访获得了人口统计学数据、COVID-19诊断、法莫替丁使用、药物相关副作用、体温测量、氧饱和度和症状评分。根据美国国立卫生研究院(NIH)批准的研究COVID-19患者体验的方案，我们收集了五种症状(咳嗽、呼吸短促、疲劳、头痛和嗅觉丧失)和一般不健康的纵向严重程度评分，以绩效状态评分为模型，采用四分顺序量表。所有数据均在患者层面进行报告。纵向合并归一化症状评分进行统计学比较。
结果连续发现10例自我服用大剂量口服法莫替丁的COVID-19患者。最常用的法莫替丁方案为80mg，每日3次(n=6)，中位数为11天(范围:5-21天)。法莫替丁耐受性良好。所有患者均报告服用法莫替丁后疾病相关症状明显改善。在开始使用法莫替丁后24小时内，综合症状评分显著改善，外周氧饱和度(n=2)，设备记录的活动(n=1)增加。
结论该病例系列的结果表明，大剂量口服法莫替丁耐受性良好，并与非住院COVID-19患者报告的预后改善相关。
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数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
COVID-19是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒引起的全球大流行。COVID-19具有高度传染性，可引起一系列疾病，从相对轻微的症状到危及生命的疾病。因此，在无住院症状患者中中断COVID-19进展的药物治疗非常受欢迎。
新的发现是什么?
我们设计了一种方法，定量跟踪非住院COVID-19患者在病程中的六种常见症状。个体正常化的患者症状显示，在10名连续患者的病例系列中，组胺-2受体拮抗剂法莫替丁的自我管理与症状改善相关。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
我们的研究结果支持了对法莫替丁作为一种潜在疗法以及对非住院COVID-19患者使用症状跟踪的严格评估。
简介
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒病(COVID-19)患者的管理对生物医学界、各国政府和全球人口构成了重大挑战。目前，大多数研究集中在COVID-19住院患者的疫苗开发或药物治疗策略上。1然而，为了降低全球发病率和死亡率，需要对非住院患者采取有效的治疗策略。
法莫替丁可能是一种候选药物。法莫替丁是一种组胺-2受体拮抗剂，在非处方药中广泛使用，价格低廉，不与其他药物相互作用，已被安全用于抑制胃酸产生，口服剂量范围很广，从20mg每天1次到160mg每天4次。2在计算机模拟中，法莫替丁被确定为3-凝乳蛋白酶样蛋白酶的潜在抑制剂，3.这和法莫替丁在COVID-19中的其他潜在作用机制是当前研究的一个领域。一项倾向评分匹配的回顾性队列研究发现，在入院前或入院时偶然服用法莫替丁的COVID-19患者死亡或插管风险显著降低(校正HR 0.43, 95% CI 0.21至0.88)。4
这项回顾性队列研究的动机是，10名患者在出现COVID-19症状后服用法莫替丁，结果出人意料地呈阳性。在这里，我们总结了这一系列的10例COVID-19患者，他们作为门诊患者自行服用法莫替丁。提供了患者报告的人口统计学、临床病程、药物耐受性和纵向症状评分。
方法
连续的患者在签署了参与研究的书面知情同意书和在发表的病例系列中报告的未识别数据后，被纳入本研究。没有参与者被排除在外。数据通过两次电话采访和两份书面问卷收集。获得了患者人口统计学、合并症、COVID-19检测结果、法莫替丁使用、药物相关副作用、体温测量、氧饱和度和症状评分等信息。我们收集了五种症状(咳嗽、呼吸短促、疲劳、头痛和嗅觉丧失)的纵向严重程度评分，基于美国国立卫生研究院批准的研究COVID-19患者体验的方案，以及一般的不适。5症状评分由患者按顺序评分:1=未受影响，2=影响较小，3=影响，4=影响严重。这个四分制的量表是基于受到疾病或治疗系统性影响的癌症患者的表现状态评分。我们采用了东部合作肿瘤小组绩效状态(ECOG PS)量表的前四个量表点6并为患者提供了解释性文字作为症状问卷的一部分。我们只选择了ECOG PS的那些量表点作为与不需要住院的COVID-19疾病严重程度相关的严重程度的衡量标准。问卷的相关部分以及量表和计分系统的介绍已提供给参与者，并列入在线补充方法部分。记录COVID-19发病前(基线，B)、开始使用法莫替丁的前一天(第1天)、开始使用法莫替丁的第一天(第0天)以及开始使用法莫替丁后第1、2、7和14天的纵向症状评分。纵向体温记录，脉搏血氧测量和活动监测数据时予以记录。
结果
病人的特点
确定了10例临床诊断为COVID-19并自我服用大剂量口服法莫替丁的患者。8名患者来自纽约州，1名来自新泽西州，1名来自瑞典。所有研究参与者的特征总结在表1．研究参与者在COVID-19疾病严重程度的已知风险因素方面各不相同:年龄、性别、种族和身体质量指数(BMI)。77名患者的鼻拭子SARS-CoV-2 pcr诊断呈阳性，2名患者的抗病毒抗体血清学检测呈阳性，1名患者的临床诊断未得到分子证实(表1)．所有人都在COVID-19感觉不适时开始服用法莫替丁。最常用的剂量为口服法莫替丁80mg，每日3次(n=6)，剂量范围为20mg，每日3次至80mg，每日3次。法莫替丁自我给药的中位持续时间为11天(范围5-21天)。患者之间从症状出现到开始治疗的时间差异很大，从2天到26天不等(图1)．
法莫替丁用药前几天出现症状。个别患者在开始使用法莫替丁之前的症状持续时间按升序显示。
Patient-reported毒性
7例患者未发生任何不良事件。一名患者报告了一级头晕，偶尔感觉心跳加速。1例出现1级头晕、皮肤干燥、失眠。第三位病人报告有1级胃肠病症状及暂时性健忘(表1)．除了健忘之外，所有这些副作用都列在了法莫替丁的处方信息中，2停用法莫替丁后，所有副作用均得到缓解。
患者报告的结果和症状
没有任何参与者报告住院，在提交这篇手稿时，患者报告除两例持续性嗅觉丧失外，感觉完全恢复。所有患者在发生COVID-19之前均无症状。当他们感觉最糟糕的时候，他们都受到了各种各样的症状的影响，这与他们开始服用法莫替丁前一天的感觉相当。在开始使用法莫替丁后，所有患者均报告在24-48小时内症状有所改善图2)．当我们分析所有患者的正常化总症状评分的变化时，我们发现，与开始使用法莫替丁的当天相比，开始使用法莫替丁的前一天没有显著差异，但在开始使用法莫替丁的24小时内，症状评分有显著改善，并且在首次使用法莫替丁的14天后，症状继续改善，几乎恢复到病前水平(图3)．所有类别的症状都有改善，但与呼吸道相关的症状，如咳嗽和呼吸急促，据报道比全身症状(如疲劳)改善得更快。图2)．
患者水平症状评分。所有报告症状的纵向数据显示为个别患者。平均值用虚线表示。基线分数表示在y轴附近。所有患者报告基线症状为1。颜色编码的线和点按字母顺序排列，并略有偏移，以避免重叠。第0天为患者首次服用法莫替丁的日期。严重程度评分:1=不影响，2=轻微影响，3=影响，4=严重影响。B,基线;Pt,耐心。
所有患者的正常症状评分。显示了所有患者的平均纵向归一化症状评分。表明了平均值的SE值。采用双侧t检验与开始使用法莫替丁的第0天进行统计学比较。* P < 0.05;* * * p < 0.001;* * * * p < 0.0001。NS，不显著。
个案摘要
患者1为白人女性，40多岁，有癫痫病史，每日服用左乙拉西坦1克。她在首次出现COVID-19症状4天后开始服用法莫替丁80毫克，每天三次，连续11天。她说现在感觉很不舒服。在第一剂法莫替丁的1天内，她注意到她的呼吸短促有明显改善。与这种改善相匹配的是，她的家庭监测脉搏血氧饱和度从91%-95%增加到97%-98% (图4一)．患者服用法莫替丁前体温37.8℃发热，服用法莫替丁第7天无发热。
患者水平的脉搏血氧测量和活动结果。(A)显示了两名患者的脉搏血氧测量数据。(B-D)患者8的设备软件显示了使用Oura Ring记录的三个指标的周数据。在显示的时间段内，每个指标的平均值由虚线表示。第0天和第0周分别代表开始使用法莫替丁的日期和星期。Pt,耐心。
2号患者是一名40多岁的西班牙裔男性，没有既往病史。他在首次出现COVID-19症状的8天后开始服用法莫替丁80毫克，每天3次，连续11天。他报告在治疗2天内症状有所改善。患者服用法莫替丁前体温38.3℃发热，服用法莫替丁第5天无发热。
三号病人是一名30多岁的亚裔男性，没有既往病史。他在首次出现COVID-19症状后9天开始服用法莫替丁80毫克，每天3次，连续7天。患者在使用法莫替丁前出现严重的呼吸短促，到第7天他的呼吸困难和其他症状得到改善。他的家庭监测氧饱和度水平从治疗第2天的89%改善到治疗第5天的96% (图4一)．患者服用法莫替丁前体温38.9°C发热，服用法莫替丁第5天无发热。他在生病期间间歇性地服用扑热息痛来退烧。
患者4为60多岁黑人女性，BMI为38，吸烟史阳性，高血压经三联疗法控制。她在首次出现COVID-19症状10天后开始服用法莫替丁50毫克，每天三次，连续12天。她注意到肌肉疼痛和胸闷的改善图2．
患者5是一名50多岁的白人男性，患有高血压和高脂血症，均接受过药物治疗，并有阳性吸烟史。他在首次出现COVID-19症状后6天开始服用法莫替丁80毫克，每天3次，连续8天。他描述了服用法莫替丁后持续7天的疲劳感增加;唯一一位在治疗期间出现任何症状恶化的患者。然而，他注意到在使用法莫替丁2天内呼吸道症状有所改善。
六号病人是一名20多岁的西班牙裔女性没有既往病史。她在首次出现COVID-19症状后9天开始服用法莫替丁80毫克，每天三次。治疗2天内患者感觉明显好转，但服用法莫替丁时出现轻度头晕和间歇性心跳加速。
7号病人是一名20多岁的西班牙裔黑人女性，BMI为41，没有既往病史。她在首次出现COVID-19症状后6天开始服用法莫替丁80毫克，每天3次，连续12天。治疗1周内，患者报告大部分症状缓解。患者报告服用法莫替丁并发1级头晕、失眠和皮肤干燥。
8号病人是一名70多岁的白人男性，有心肌梗死史，良性胰腺肿瘤手术史，慢性胰腺炎和慢性背痛。他的诊断基于临床症状和体征，来自高流行地区，所有家庭成员都在临床上受到COVID-19的影响。他在首次出现COVID-19症状26天后开始服用法莫替丁60 mg，每天两次，连续5天。他报告治疗后3天内病情迅速好转，无症状。他使用Oura Ring设备定期监测自己的活动，并能够提供服用法莫替丁前后几周的步行当量、卡路里消耗和活动评分读数，这些都显示出明显的改善(图4罪犯)．
患者9为南亚籍前吸烟者，50多岁，高脂血症病史，瑞舒伐他汀控制。他在首次出现COVID-19症状后2天开始服用法莫替丁60 mg，每天两次，持续21天。他描述了在使用法莫替丁2天内症状的改善。他报告了可能与法莫替丁相关的轻度健忘和胃肠病症状，这些症状在他服用法莫替丁时开始出现，但在他停药前就消失了。
10号患者是一名60多岁的白人前吸烟者，BMI为37.5，没有已知的既往疾病。他在首次出现COVID-19症状后7天开始服用法莫替丁20毫克，每天三次，连续5天。他报告说在服用法莫替丁的第一周内症状普遍改善。
讨论
该病例系列为10名连续入组的非住院COVID-19患者提供了患者报告的预后指标。他们都注意到，每天服用60毫克至240毫克法莫替丁后，他们的病情有所改善。根据已发表的法莫替丁药代动力学数据，8 9我们估计，假设肾功能正常，这些治疗方案将导致法莫替丁的峰值血药浓度约为0.5-2 μ M，平均血药浓度约为0.15-0.7 μ M。根据临床证据和共识，法莫替丁在广泛的剂量和频率范围内都是安全的，所有患者都能很好地耐受法莫替丁。鉴于法莫替丁对肝脏细胞色素p450系统的抑制作用很小，且在药物氧化代谢方面发生临床显著改变的风险较低，10 11它可能是一种安全的药物，可用于临床试验或患者自行用药的临床环境。
这项工作的一个相关方面是探索和应用分级症状评分和患者报告的结果测量方法，使用四点顺序量表在非住院环境中跟踪COVID-19。使用这些症状评分，我们能够确定所有患者在开始使用法莫替丁24-48小时内病情迅速改善。我们追踪症状严重程度的定量方法可能是一个有用的工具，特别是对于门诊研究，但需要验证。此外，对于所有能够提供数据的患者，服用法莫替丁后，体温读数、氧饱和度和活动性均有所改善。这些发现表明，法莫替丁可能会影响COVID-19的病程，但必须在几个局限性的背景下加以考虑。安慰剂效应、入学偏倚和回忆偏倚12因为症状可能会影响我们的结果，就像任何非盲法、非对照研究的结果测量一样，尽管我们试图通过询问非导向性问题来尽量减少偏见。尽管服用法莫替丁之前的症状期差异很大，但在本研究中所有个体的症状都在48小时内得到改善。然而，这些变化仍有可能反映了治疗独立恢复期，因为不需要住院的COVID-19患者的自然病程并没有很好地描述。
我们的病例系列表明(但未证实)法莫替丁治疗对COVID-19门诊患者有益。未来的工作将研究法莫替丁的潜在作用机制和临床相关性。从机制上讲，法莫替丁可以具有病毒靶点，例如病毒蛋白酶之一，或宿主靶点，从而导致例如对病毒的免疫反应的调节。在临床上，我们毫无保留地同意这样的观点，即在评估COVID-19和其他疾病的候选药物时，需要进行精心设计和信息丰富的疗效研究。13最近开始了一项随机III期试验，测试在羟氯喹之外，每天三次静脉注射大剂量法莫替丁对COVID-19住院患者的疗效(NCT04370262)．应该考虑一项口服法莫替丁的门诊研究，该研究调查了症状控制、病毒负担和疾病结局的疗效，并评估了药物使用对长期免疫的影响，以确定法莫替丁是否可用于控制个别患者的COVID-19，同时降低SARS-CoV-2传播的风险。
结论
该病例系列的结果表明，大剂量口服法莫替丁耐受性良好，并与非住院COVID-19患者自我报告的结果改善相关。
致谢
作者要感谢所有的患者。我们非常感谢这篇手稿的两位匿名审稿人，以及Kenneth Rothman教授和Michael Wigler教授对这项工作的建设性批判性评价。我们要感谢Bruce Stillman教授、Leemor Joshua-Tor教授、Nicholas Tonks教授、John Moses教授和Elad Elkayam博士正在就法莫替丁和其他COVID-19候选药物的机制研究进行讨论。
脚注
调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。图1和图3已被替换。
贡献者本研究由TJ, TCW, JC, KT和DT设计和解释。EG和DP进行数据收集和解释。TJ和DT撰写稿件，所有作者编辑稿件。
资金TJ和DT由NIH拨款5P30CA045508-30资助。KT由NIH拨款R35GM118182-01资助。
相互竞争的利益没有宣布。
患者和公众参与患者和/或公众参与了本研究的设计、实施、报告或传播计划。更多细节请参阅方法部分。
患者发表同意书不是必需的。
伦理批准冷泉港实验室机构审查委员会批准了这项注册研究(IRB 1605914-1;NCT04389567)．
出处和同行评审不是委托;内部同行评审。
数据可用性声明所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。该病例系列的匿名数据包括在内，并可根据要求提供。