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临床实践的最新进展
NAFLD与心血管疾病风险增加:临床关联、病理生理机制和药理意义
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  1. 乔凡尼Targher1，
  2. 克里斯托弗·维伯恩2，
  3. 赫伯特Tilg3.
  1. 1内分泌和代谢，维罗纳大学医学系，维罗纳，威尼托、意大利
  2. 2南安普顿国家健康研究所生物医学研究中心，南安普顿大学医院，南安普顿、英国
  3. 3.内科一科，消化内科，肝脏内科，内分泌与代谢内科，因斯布鲁克医科大学，因斯布鲁克，泰洛、奥地利
  1. 对应到Giovanni Targher教授，维罗纳大学医学院内分泌与代谢学系，意大利维罗纳37126;giovanni.targher在{}univr.it

摘要

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一个公共卫生问题，影响着世界上多达三分之一的成人人口。几项队列研究一致证明，NAFLD(特别是其晚期)与较高的全因死亡风险相关，NAFLD患者的主要死亡原因是心血管疾病(CVDs)，其次是肝外恶性肿瘤和肝脏相关并发症。越来越多的证据也表明，NAFLD与主要CVD事件和其他心脏并发症(如心肌病、心脏瓣膜钙化和心律失常)的风险增加密切相关，独立于传统心血管危险因素。这篇叙述性综述概述了以下文献:(1)NAFLD与心血管、心脏和心律失常并发症风险增加之间关联的证据，(2)将NAFLD与CVD和其他心脏并发症联系起来的假定病理生理机制，以及(3)目前对NAFLD的药理学治疗也可能有利于或不利影响CVD的风险。

  • 非酒精性脂肪肝炎
  • 心血管病
  • 心血管并发症

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320622

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    简介

    《2017年全球疾病负担研究》显示，当年与肝脏相关的死亡人数为214万(206万至230万)，自2012年以来增加了11.5%。肝癌和肝硬化是这些死亡的主要原因，尽管慢性病毒性肝炎仍然是全世界与肝相关死亡的最常见原因，但这些数据表明，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是导致肝相关死亡和发病率增长最快的原因。12016年，据估计，在美国，超过6400万人患有NAFLD，每年的直接医疗费用约为1030亿美元(每名患者1613美元)，而在四个欧洲国家(法国、德国、意大利和英国)，估计有~ 5200万人患有NAFLD，每年的费用约为350亿欧元(每名患者从354欧元到1163欧元)。NAFLD的成本在45-65岁的患者中最高，正是在这个工作年龄群体中，心血管疾病(CVD)的经济成本也更高。2

    心血管疾病，包括缺血性心脏病和中风，是全球最常见的非传染性疾病，2017年造成约1780万人死亡，其中四分之三以上发生在低收入和中等收入国家。3.在全球范围内，2007年至2017年，CVD死亡总人数增加了近21%，2017年在大多数年龄，男性的死亡人数都高于女性，除了≥85岁的年龄段，该年龄段的CVD死亡人数男女比例最大。3.

    在高收入国家，至少25%-30%的成年人发生NAFLD，在肥胖或2型糖尿病(T2DM)患者中发生NAFLD的比例高达70%-90%。4NAFLD也是肝脏以外其他器官发病率的一个重要因素，具体来说，NAFLD与发生肝外并发症的风险增加密切相关，如CVD、T2DM和慢性肾脏疾病，其中纤维化阶段是最强的疾病特异性风险因素。5 - 8

    这篇综述文章聚焦于快速扩大的临床证据，这些证据支持NAFLD和CVD风险之间的强烈关联，讨论了联系这两种情况的病理生理机制，并总结了NAFLD的药理学治疗可能也有利于或不利影响CVD的风险。

    心血管疾病和其他心脏并发症的风险

    考虑到NAFLD与代谢综合征包裹的心脏代谢危险因素(包括腹部肥胖、动脉粥样硬化性血脂异常、高血压和血糖异常)密切相关，NAFLD与CVD风险增加相关可能并不令人惊讶。9日10然而，NAFLD和CVD之间的联系的性质和程度尚不清楚。NAFLD患者的肝脏疾病是否会带来额外的CVD风险，或者NAFLD患者CVD风险的增加是否与相关的CVD风险因素有关，目前还不确定。阐明NAFLD中的肝脏疾病是否会增加CVD风险是很重要的，因为肝病的治疗可能比NAFLD相关危险因素的治疗更能改善CVD的风险。

    强有力的证据表明，在成人和青少年中，NAFLD与客观评估的亚临床动脉粥样硬化(包括冠状动脉钙评分的增加)，以及与普通人群和不同患者组中临床明显CVD患病率的增加有关。11 - 13最近，在韩国一大批没有既存心血管疾病的中年人群中，李等影像学定义的NAFLD与非钙化、“易损”冠状动脉粥样硬化斑块(通过冠状动脉CT血管造影检测到)的较高风险独立相关，因此突出了在这些无症状个体中NAFLD相关CVD风险的增加。14几项队列研究一致证明，NAFLD与较高的全因死亡风险相关，且NAFLD患者更有可能发生cvd相关死亡，而不是肝脏相关死亡。2 6 9 10利用美国国家生命统计系统多原因死亡率数据，Paik等最近证实心血管疾病是NAFLD患者最重要的死亡原因之一。15一些队列研究也表明，NAFLD(放射学或组织学定义)可预测CVD事件的发生。其中许多研究也纳入了一项综合meta分析，该分析共纳入了16项观察性研究，涉及34043人，在中位随访6.9年的时间里捕获了近2600起主要CVD事件。7这项meta分析得出结论，NAFLD(通过肝活检或影像学方法诊断)对致命和/或非致命CVD事件的or为1.64(随机效应or 1.64, 95% CI 1.26至2.13)(图1)．7此外，随着NAFLD严重程度的增加，发生心血管疾病的风险似乎进一步增加(随机效应OR 2.58;95%可信区间1.78至3.75)(图2)，在那些分析完全调整了既定CVD风险因素的研究中仍然具有统计学意义。7

    Random-effects meta-analysis on the risk of incident CVD events (fatal, non-fatal or both) associated with NAFLD. Forest plot of comparison of patients with NAFLD versus those without NAFLD. Data are derived from Targher et al 7 (reproduced with permission). CVD, cardiovascular disease; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    对与NAFLD相关的CVD事件(致命、非致命或两者兼有)风险的随机效应荟萃分析。NAFLD患者与非NAFLD患者比较的森林图。数据来源于塔格尔等7(复制许可)。心血管疾病、心血管疾病;非酒精性脂肪肝

    Random-effects meta-analysis on the risk of fatal and non-fatal CVD events associated with more ‘severe’ NAFLD (defined either by presence of hepatic steatosis on imaging plus either increased serum gamma-glutamyltransferase levels or high NAFLD fibrosis score or high 18F-fluoro-deoxyglucose uptake on positron emission tomography, or by increasing fibrosis stage on histology). Data are derived from Targher et al 7 (reproduced with permission). CVD, cardiovascular disease; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    致命和非致命CVD事件与更“严重”的NAFLD相关的风险的随机效应meta分析(由影像学上的肝脂肪变性定义)+要么是血清-谷氨酰胺转移酶水平升高，要么是NAFLD纤维化评分高或高18正电子发射断层扫描显示f -氟脱氧葡萄糖摄取，或组织学上增加纤维化分期)。数据来源于塔格尔等7(复制许可)。心血管疾病、心血管疾病;非酒精性脂肪肝

    尽管需要对活检特征的NAFLD患者进行进一步的研究来解决这个问题，但一些随访时间足够长的前瞻性研究已经证实，发生CVD的风险程度与NAFLD的潜在严重程度平行，而且纤维化阶段(而不是NAFLD的其他组织学特征)与不良CVD和肝脏相关结果独立相关。16日17最近，在一项对458名经活检证实伴有晚期纤维化或代偿性肝硬化的成人NAFLD的多国队列研究中，Vilar-Gomez等发现在平均5.5年的随访中，晚期纤维化患者主要有CVD事件和肝外恶性肿瘤，而nafld -肝硬化患者主要有肝脏相关事件。18在一项285名经活检证实患有非酒精性脂肪肝且无既往CVD的美国成人队列研究中，Henson说等发现即使在对传统风险因素和CVD风险评分进行调整后，晚期纤维化(而非NAFLD的其他组织学特征)与中位数5.2年的CVD发病率增加相关。19相反，在一项大型病例对照研究中，Hagström等发现，与年龄匹配和性别匹配的对照组相比，603例活检证实无基线CVD的瑞典NAFLD患者发生CVD事件的风险更高，尽管在平均18.6年的随访中，NAFLD的组织学特征并不能显著预测CVD事件的风险。20.

    最近的其他大型研究表明，即使在初级保健人群中，NAFLD也与急性心肌梗死发生率的增加独立相关。21日22然而，最近一项基于人群的病例对照研究对后一项发现提出了质疑，该研究使用来自四个大型欧洲初级医疗保健数据库的电子记录，在对传统CVD风险因素进行调整后，未能发现记录的NAFLD诊断与发生心肌梗死和中风风险之间的任何显著关联。23然而，在这项研究中，NAFLD与急性心肌梗死和中风风险之间缺乏任何独立的联系23也许并不是因为这种关联不存在;但这可能是由于NAFLD病例的错误分类偏差和研究设计中的其他重要方法学问题。24

    值得注意的是，一些主要在亚洲人群中进行的观察性队列研究也报道了NAFLD与亚临床冠状动脉或颈动脉粥样硬化进展的长期风险之间存在显著和独立的关联，而且最重要的是，超声检查中NAFLD随时间的推移而消退与颈动脉粥样硬化发展的较低风险相关。25日26日

    最后，令人信服的证据表明，NAFLD与瓣膜性心脏病(主要是主动脉瓣硬化和二尖瓣环钙化)、心肌病风险增加(主要是左心室功能不全和肥厚，导致心力衰竭的发展)、心律失常(主要是永久性房颤和QTc间隔延长增加)和部分心传导缺陷(主要是持续性一级房室传导阻滞和左前阻滞)。27 28

    总的来说，现有的证据不仅证明了NAFLD和CVD之间的紧密联系，而且也支持了NAFLD可能增加意外CVD事件的风险这一观点。这些发现可能对公共卫生和临床实践的决策具有重要意义，并强调了开发NAFLD有效治疗方法的紧迫性。在这一证据背景下，欧洲和美国(由美国肝病研究协会(AASLD)出版)的NAFLD管理社会指南强烈建议所有NAFLD患者都应进行仔细的心血管监测。29 30为此，至少对有NAFLD的成年人来说，预防主要心血管疾病的一种可能的策略可能是使用Framingham风险评分或其他风险图表进行心血管疾病风险评估。29-32尽管Framingham风险评分已经被验证用于NAFLD患者33 34， NAFLD的加入是否提高了风险评分系统预测CVD事件的准确性还有待证实。此外，还需要针对NAFLD中肝脏疾病治疗的CVD结果的大型随机对照试验(rct)，以更好地建立NAFLD治疗与肝脏疾病改善对发生的CVD事件的影响之间的因果关系。尽管在NAFLD方面的研究取得了巨大进展，但我们对NAFLD的性别差异的认识仍然不足。35众所周知，CVD和NAFLD都受年龄、性别、生殖阶段(即绝经状态)和合成激素的使用的调节。3》最近的证据还表明，患有NAFLD的女性失去了女性所赋予的CVD保护，而且她们的全球风险被当前的CVD风险评分系统低估了。40NAFLD的临床调查和基因关联研究需要充分考虑年龄、性别差异、性激素/绝经状态等生殖信息，以填补目前的空白，并对NAFLD患者实施精准医疗。35同时，根据AASLD的临床指南，我们强烈建议所有NAFLD患者应考虑积极改变共存的心脏代谢危险因素，因为这些患者是CVD死亡率和发病率的高风险人群。30.

    NAFLD与CVD和其他心脏并发症的相关机制

    NAFLD与CVD和其他心脏并发症的关联背后的病理生理学还不完全清楚，可能涉及胰岛素抵抗之外的其他途径，例如，低级别炎症、氧化应激和肠道菌群扰动的影响。（图3）41低级别全身性炎症是许多代谢性疾病的关键特征，如2型糖尿病、肥胖和包括NAFLD在内的相关疾病。NAFLD不仅与CVD和T2DM相关，还与慢性肾脏疾病相关。10重要的是，这些关联在NASH患者中尤其相关，提示肝脏炎症可能直接导致这些肝外疾病的发生。

    Putative mechanisms linking NAFLD to ischaemic heart disease and other cardiac complications. Low-grade systemic inflammation plays a crucial role in the pathophysiology of cardiomyopathy and arrhythmias associated with NAFLD, and may also contribute to the development of ischaemic heart disease. In NAFLD, low-grade systemic inflammation is generated by complex inter-relationships between diet/food, the gastrointestinal tract, host factors such as genetics, the visceral adipose tissue and the liver. the liver is a major cytokine producer in NAFLD. NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    NAFLD与缺血性心脏病和其他心脏并发症的推测机制。低级别全身炎症在与NAFLD相关的心肌病和心律失常的病理生理学中起着至关重要的作用，也可能有助于缺血性心脏病的发展。在NAFLD中，低级别全身炎症是由饮食/食物、胃肠道、宿主因素(如遗传)、内脏脂肪组织和肝脏之间的复杂相互关系引起的。肝脏是NAFLD中主要的细胞因子生产者。非酒精性脂肪肝;纳什,非酒精性脂肪肝。

    多种来源的细胞因子导致肝脏炎症和肝外并发症

    尽管公认的是，肝纤维化决定了NAFLD的长期肝脏预后，但普遍认为在大多数情况下，肝炎症先于肝纤维化。然而，肝脏脂肪的积累也可能导致肝脏损伤，即纤维化，与炎症无关。42此外，众所周知，晚期疾病(即纤维化3-4期)的特征是肝脂肪减少和炎症减少，但脂联素水平升高可能导致这种表型。43重要的是，肝脏炎症伴随着肝脏炎症白细胞的积累和肝内外细胞因子的增加。44 45也必须承认，炎症可能出现在肝脏间歇性和/或慢性复发的方式。这也可以解释为什么肝纤维化可能在CVD发展中发挥作用。46许多临床前和临床研究表明，阻断促炎细胞因子，如白介素(IL)-11，不仅可以减轻脂肪变性，还可以减轻肝脏炎症和纤维化的发展47．虽然假设细胞因子产生的不同部位，如肝脏、脂肪组织和胃肠道，但仍不清楚每个隔室对NAFLD中观察到的整体炎症的贡献有多大。十年前提出的“多重攻击”假说强调了这些不同的细胞间隔是细胞因子产生的来源。44

    在NAFLD中，各种脂质相关通路可能“驱动”肝脏炎症通路。48 49尽管人们最初认为主要是肝内甘油三酯积累可能导致肝脏炎症，但一些研究强调了其他可能增加炎症的途径。这些包括参与脂肪酸合成的酶，某些鞘脂和多不饱和衍生的类烯二醇酯，以及专门的促分解脂质介质。50与不饱和脂肪和单糖相比，饱和脂肪诱导肝内甘油三酯含量和胰岛素抵抗明显增加。51血脂也可能与疾病相关，如某些神经酰胺所示，其浓度与左前降支动脉冠状动脉狭窄的严重程度独立相关。52线粒体功能障碍和内质网应激激活也是促成NAFLD和胰岛素抵抗的关键因素。53脂质伴侣减少内质网应激可以减少动脉粥样硬化，这是NAFLD临床表现的关键组成部分。54

    最近的数据显示，原蛋白转化酶枯草菌素/可辛7型基因变异与人类NAFLD肝脏疾病的严重程度相关，这也表明血脂异常和肝脏炎症之间的联系。55此外，在弗雷明汉心脏研究中，肝脏脂肪的存在也与血浆炎症生物标志物有关。56脂肪性肝细胞释放的细胞外囊泡也能促进内皮细胞炎症和动脉粥样硬化的形成。57这些囊泡的特征是miRNA表达谱的改变，通过miR-1释放和核因子(NF)-κB激活促进血管炎症。57除了脂肪组织中途径的重要性外，血浆脂质似乎在NAFLD和CVD风险之间的关联中具有重要的相关性。58某些与NAFLD相关的遗传变异，如patatin样磷脂酶结构域含蛋白3 (PNPLA3)和跨膜6超家族2 (TM6SF2)基因变异可预防心血管疾病的风险，而葡萄糖激酶调节蛋白(GCKR)可能与CVD风险增加有关，这可能是由两者中致动脉粥样硬化血脂异常的脂质谱降低介导的PNPLA3而且TM6SF2携带和增加的动脉粥样硬化血脂异常的概况GCKR运营商。58然而，还需要进一步的研究来更好地了解“基因相关的NAFLD”和“代谢相关的NAFLD”是否可能对CVD事件发生的风险产生不同的影响。10 59

    扩大的内脏脂肪组织是NAFLD低级别全身炎症的主要部位。在以人群为基础的研究中，血浆IL-6浓度的升高也与亚临床动脉粥样硬化相关60此前的研究表明，内脏脂肪组织贡献了至少35%的IL-6循环水平。IL-6是肥胖相关疾病中的一种主要促炎细胞因子，是血浆C反应蛋白水平升高的主要原因。61与肝脏相比，内脏脂肪组织中IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达水平也要高得多，而体重严重减轻几乎消除了这种表达，特别是在脂肪组织中。62 63扩大的内脏脂肪组织也可能不仅通过促炎介质的分泌影响NAFLD，因为阿吉司他汀对脂肪甘油三酯脂肪酶的药理抑制抑制了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和NAFLD64，也建立了一个非炎性的“脂肪组织-肝脏”轴。

    NAFLD中以血管和心脏为靶点的促炎途径

    心外膜、心包和心肌中的异位脂肪堆积与NAFLD有关，其特征是磁共振波谱显示出不同的代谢特征。65迄今为止，尚不清楚异位脂肪中的促炎途径是否直接影响心功能和动脉粥样硬化的发展。在系统性炎症疾病，如类风湿性关节炎，心脏性猝死和心律失常的风险增加66，巨噬细胞衍生的IL-1β诱导糖尿病小鼠心律失常。67一项meta分析显示，血浆IL-6和C反应蛋白水平等促炎生物标志物的增加与房颤发生率的增加有关68Canakinumab抗炎血栓结局研究(CANTOS)试验测试了用靶向抗炎剂降低促炎生物标志物是否能降低CVD事件的风险。69在这个概念验证的随机对照试验中，与安慰剂相比，使用canakinumab(即抗il -1β单克隆抗体)治疗可导致较低的CVD事件复发率，且与血脂水平降低无关。69另外，至少在临床前研究中，其他促炎细胞因子，如TNF-α和IL-17，也有诱导心律失常的能力。70高强度身体耐力诱导大鼠心房心律失常易感性，通过tnf α依赖机制。71IL-17是另一种促炎细胞因子，可导致兔缺血致心律失常72IL-1β、TNFα和IL-6参与大鼠心律失常。73

    NAFLD，微生物组和低级别炎症

    越来越多的证据表明，肠道菌群控制代谢功能，并参与NAFLD的发病机制。早期的动物实验表明，肠道菌群对脂肪组织的发育至关重要74和NAFLD的进化。75肠道菌群在人类NAFLD中的潜在作用最近已被提出。76晚期肝纤维化与变形菌门丰度的增加和大肠杆菌厚壁菌门的数量减少。有趣的是，在nafld相关的肝硬化中已经证实了肠道微生物特异性特征。77此外，在儿童炎症相关和纤维相关的肠道微生物组特征观察到高存在普氏菌copri。78在物种水平上，浓度瘤胃球菌属,Blautia而且Dorea在NASH患者中增加。79在NAFLD中也观察到严重的肠道失调，这与肥胖和胰岛素抵抗无关。80Faecalibacterium prausnitzii这是一种明确的抗炎细菌菌株，在NAFLD患者中显著减少81肠道微生物群发生了实质性的变化Collinsella而且Parabacteroides在nafld相关的冠心病中观察到。82

    肠道菌群显著影响NAFLD的循环代谢物。83苯乙酸与肝脂肪变性有关，从高脂肪变性的肥胖妇女粪便转移到小鼠导致肝脂肪变性，给小鼠喂食苯乙酸也是如此。83其他肠源性代谢物可能参与NAFLD的发病机制。843-(4-羟基苯基)-乳酸，主要是从变形菌门，与肝脏脂肪变性和纤维化程度相关(在两个独立的患者队列中)。84在NAFLD患者的肝脏中也可能存在细菌成分，这是一种元分类特征，同时在肝脏中检测到内毒素增加。85 86．所有这些研究都支持肠道菌群在NAFLD发病机制中的作用，并提供了在这一水平上操作可能改善肝病表型的希望。也就是说，到目前为止，仍然不确定应该使用什么益生元、益生菌或合成菌来改变肠道菌群。此外，目前还不清楚哪些肠道菌群需要在类型和数量上进行修改，以有利于NAFLD患者的肝脏和/或CVD风险。最近的一项2期随机对照试验测试了104名英国NAFLD患者服用益生菌和益生菌前制剂的联合用药1年是否影响了肝脏脂肪含量(通过磁共振波谱评估)、非侵入性纤维化生物标志物和粪便微生物组的组成。该随机对照试验的结果显示，共生菌改变了粪便微生物组，但没有减少肝脂肪含量或肝纤维化的生物标志物。从接受了共生菌的病人的粪便样本中，有更高的比例双歧杆菌属而且Faecalibacterium，以及减少Oscillibacter而且Alistipes(安慰剂组未观察到变化)。87

    三甲胺n -氧化物:促进CVD的典型微生物源性代谢物

    肠道微生物和相关代谢物最近被发现在心血管疾病中具有潜在的重要作用。共生动物将某些营养物质如胆碱或肉碱转化为三甲胺(TMA)，三甲胺在肝脏中通过黄素单加氧酶代谢为TMA n -氧化物(TMAO)。富含左旋肉碱的人类饮食会转化为氧化三甲胺，这一效应在纯素食者/素食者中不太明显。88这在长期食用红肉后也被观察到，有趣的是，停止食用红肉在4周内降低了氧化三甲胺水平。89

    许多研究表明，较高的循环氧化三甲胺水平与不良CVD结果相关。90 91此外，一些荟萃分析也证实了循环氧化三甲胺水平与致死性和非致死性CVD事件风险之间的密切联系。92 93缺血性中风患者的氧化三甲胺水平也高于健康对照组94在已有外周动脉疾病的患者中，氧化三甲胺水平的升高也可以预测CVD死亡率。95有趣的是，到目前为止，只有很少的报告存在对NAFLD队列中循环氧化三甲胺水平的调查。在一项评估60例经活检证实的NAFLD受试者的研究中，更严重的NAFLD与较高的氧化三甲胺水平相关，但与较低的甜菜碱和甜菜碱/胆碱比相关。96尽管缺乏关于氧化三甲胺在NAFLD中的报道，但越来越多的人接受循环氧化三甲胺水平是CVD的一个重要生物标志物，这是NAFLD患者最常见的死亡原因。此外，TMAO与血栓事件的关联在临床和实验中都得到了证实，因为TMAO改变了血小板中的钙信号，并增强了各种动物模型的反应性和体内血栓形成的可能性。97．tma生成酶的抑制剂显著降低血浆TMAO水平达3天，并挽救了饮食诱导的增强血小板反应性和血栓形成。98另一项研究观察到TMAO水平与急性静脉血栓栓塞患者死亡风险之间呈u型关系，但与复发性静脉血栓栓塞无关。99

    对于氧化三甲胺水平升高如何增加心血管疾病/心脏并发症的风险的解释还不确定。最近的一项研究发现，氧化三甲胺影响心脏自主神经系统，促进缺血诱发的室性心律失常。One hundred.另一种作用模式可能涉及内质网应激激酶PERK(即蛋白激酶rna样内质网激酶)。PERK是TMAO的受体，它的结合会激活PERK并诱导转录因子FoxO1，这是代谢障碍的关键因子。101有趣的是，TMAO可能直接激活促炎途径，上调NLRP3和NF-κB，从而促进血管钙化。102因此，TMAO反映了动脉粥样硬化和nafld相关CVD的重要微生物源性生物标志物。

    药物治疗

    NAFLD管理的基石仍然是生活方式的改变。减轻体重、增加体力活动和减少同时存在的心脏代谢危险因素都可能对NAFLD有有益的影响。减重约5%-7%可减少肝脏脂肪变性;然而，大约10%的wt损失需要逆转NASH，重量损失≥10%也可能改善或逆转肝纤维化。29 30此外，减肥或减肥手术已被证明可以改善许多心血管疾病的危险因素，也可能对早期肝病患者直接有益。然而，讨论NAFLD减肥手术对代谢和血管的益处超出了本综述的范围，读者可以参考最近的临床实践指南，为接受减肥手术的患者提供围手术期营养、代谢和非手术支持。103

    目前，没有批准的药物治疗NAFLD或NASH。从最近的一项系统综述中可以清楚地看到，该领域的主要问题是缺乏高质量、充足动力、持续时间充足的随机对照试验，其中包括临床相关的肝脏终点(即肝脏组织学数据)。104然而，有几种新的治疗药物正在积极研究中，未来几年也可能出现各种其他药物，使NAFLD的管理更分阶段的方法可能因患者而异。也就是说，在选择治疗NAFLD的特定药物时，我们认为应选择不仅针对肝脏相关并发症(肝硬化和肝细胞癌)，而且针对NAFLD中CVD风险增加的药理学治疗。105此外，由于NAFLD是T2DM的一个危险因素106(这也是CVD的一个危险因素)，理想的NAFLD治疗不仅可以改善肝脏疾病，还可以降低发展为T2DM的风险107，从而降低心血管疾病的风险。

    讨论所有已被测试用于治疗NAFLD的药物的证据超出了本综述的范围。因此，我们关注的药物治疗方案可能不仅有利于肝脏，而且对nafld相关的CVD风险也有有利(或不利)影响。正如上面所讨论的，生物失调在NAFLD和CVD发病机制中的作用也引起了越来越多的兴趣。是否粪便移植108改善肠道菌群及与NASH治疗相关的药物，可对:肠道菌群产生有利影响;改善肠通透性和肠功能;并因此治疗NAFLD和CVD仍不确定。目前，尚不清楚粪便移植是否有利于NAFLD。然而，在最近的一项试验中，20名患有代谢综合征的男性被随机分配到单个瘦肉纯素供体或自体粪便菌群移植，引起了肠道菌群组成的可检测的变化，但未能诱导TMAO产生能力或与血管炎症相关的参数的变化。109

    我们还在下面简要讨论了迄今为止与NAFLD和CVD治疗相关的药物是否会影响肠道菌群，或与肝脏和血管疾病相关的肠道菌群相关机制的证据。

    吡格列酮

    脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)的发现使脂肪组织研究有了新的进展。110PPAR是一组核受体蛋白，具有转录调节和PPAR-γ异二聚体与类视黄X受体的功能，与特定的DNA序列结合，调节脂肪细胞的分化和功能，脂质代谢和炎症。111格列酮(如罗格列酮和吡格列酮)是PPAR-γ的选择性激活剂，而吡格列酮是一种有效的胰岛素增敏剂，目前已获许可用于治疗T2DM。尽管吡格列酮有公认的副作用，如体重轻微增加(特别是皮下脂肪堆积)、液体潴留(水肿和心力衰竭)和脆弱性骨折增加，但除了其降低T2DM患者血糖浓度的持久作用外，吡格列酮还有许多好处。

    因为NAFLD单独增加发生T2DM的风险约2.2倍106而吡格列酮可降低糖尿病前期患者发生T2DM的风险112我们有理由认为，吡格列酮也可能降低NAFLD患者发生T2DM的风险。此外，NAFLD增加高血压的风险113这是一种公认的心血管疾病风险因素，而吡格列酮可以降低血压。112NAFLD是CVD的独立危险因素7缺血性心脏病和中风都是世界范围内导致死亡的两大主要原因。2型糖尿病还使主要心血管疾病发生的风险增加两倍114 - 116在前瞻性试验(大血管事件前瞻性吡格列酮临床试验)中，吡格列酮已被证实可降低T2DM合并大血管疾病患者的全因死亡率、非致死性心肌梗死或卒中的复合死亡率。117在该随机对照试验中，吡格列酮的使用也与心肌梗死发生率下降28%相关118缺血性中风减少47%。119为了支持这些发现，一项对19项rct(16500名患者)的meta分析显示，全因死亡率、心肌梗死或中风的综合下降了18% (HR (HR) 0.82;95% CI 0.72 ~ 0.94)与吡格列酮治疗。120另一项调查吡格列酮对CVD事件风险影响的荟萃分析显示，吡格列酮对糖尿病前期(或胰岛素抵抗)患者和T2DM患者均有益处。121最近的证据还表明，吡格列酮可降低无T2DM但既往脑卒中或短暂性缺血发作后有胰岛素抵抗的患者发生卒中或心肌梗死的风险。122 123最近一项大型综合研究证实，吡格列酮显著降低了主要心血管疾病的风险，但增加了心力衰竭的风险。124

    在活检证实的NASH患者中，吡格列酮治疗已在几个安慰剂对照rct中进行了试验，吡格列酮治疗可改善NAFLD的组织学特征，约50%的患者的NASH得到缓解;不管你是否患有糖尿病。125 - 128有趣的是，最近一项对8项随机对照试验(包括516例经活检证实的NASH成人)的荟萃分析显示，吡格列酮改善了NASH的晚期纤维化，甚至在无糖尿病患者中也是如此。129尽管PPAR-γ2亚型在脂肪细胞中高度表达，PPAR- γ1亚型也在肝星状细胞和Kupffer细胞中表达。吡格列酮对肝脏的作用可能是通过对脂肪组织的间接作用的组合介导的，以减少向肝脏的游离脂肪酸流量和增加脂联素水平(从而改善肝脏脂肪变性);以及药物对Kupffer细胞和星形细胞的直接作用，以减少肝脏炎症和纤维化。根据现有证据，来自英国、欧洲和美国的三套指南强烈推荐吡格列酮治疗NASH。130年29日30日

    虽然目前还无法预测哪些NASH患者使用吡格列酮后NASH会得到缓解，但最近一项针对吡格列酮vs维生素E vs安慰剂治疗非糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎(PIVENS)试验的事后分析表明126提示在接受吡格列酮治疗后，NASH组织学消退的患者血浆脂蛋白亚组分与NASH未消退的患者相比有良好的变化。事实上，NASH消退的个体在第96周低密度脂蛋白(LDL)直径的平均峰值显著增加，LDL表型a(即大浮力LDL颗粒)的频率更高，即使在调整了包括治疗组在内的相关混杂因素后也是如此。131

    到目前为止，关于使用吡格列酮是否会影响肠道菌群的数据有限。然而，PPAR-γ受体是结肠腔中的丁酸盐传感器132据报道，微生物群激活的PPAR-γ信号通路可通过驱动结肠上皮细胞的能量代谢来防止致病菌的异常生长。133在一个饮食果糖驱动的肠道失调引起肠上皮屏障损伤的小鼠模型中134作者发现，吡格列酮通过激活nod样受体家族含pyrin结构域6 (NLRP6)炎症小体修复肠上皮屏障损伤。因此，使用吡格列酮有可能减少脂多糖冲破肠上皮屏障而进入门静脉循环的炎症刺激。

    有大量证据支持吡格列酮在降低T2DM发病风险、治疗T2DM高血糖和降低主要CVD事件风险方面的有效性，因此，吡格列酮最近被描述为“被遗忘的、具有成本效益的、保护心脏的”T2DM药物。135鉴于上述证据支持其用于NASH中的肝病治疗，总体证据支持其在NASH中的使用，假设其与吡格列酮治疗没有矛盾。很少有药物是没有副作用的，临床医生需要权衡给NASH患者开这种药的风险和收益的平衡。图4示意图显示了NAFLD、T2DM和CVD之间的相互关系，rct显示吡格列酮治疗可显著降低每种疾病的临床结局风险。如果不是因为吡格列酮治疗与体重增加的风险增加相关，以及骨折风险的小幅增加，吡格列酮治疗将更广泛地用于治疗NASH患者。

    The figure schematically summarises the inter-relationships between each condition (ie, NAFLD, T2DM and CVD) from the results of prospective cohort studies and also illustrates where randomised controlled trials have shown pioglitazone treatment acts to decrease risk of clinical outcomes. CVD, cardiovascular disease; Mets, metabolic syndrome; MI, myocardial infarction; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; T2DM, type 2 diabetes mellitus.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    该图从前瞻性队列研究的结果中概要地总结了每种疾病(如NAFLD、T2DM和CVD)之间的相互关系，并说明了随机对照试验显示吡格列酮治疗可降低临床结果风险的地方。心血管疾病、心血管疾病;大都会,代谢综合征;心肌梗死,心肌梗塞;非酒精性脂肪肝;纳什,非酒精性脂肪肝;T2DM, 2型糖尿病。

    他汀类药物

    肝脏组织学终点的有限高质量数据显示他汀类药物的使用可改善NASH。136关于他汀类药物的使用是否影响肠道菌群的数据也很有限。也就是说，他汀类药物对肠道菌群的调节在这些药物的治疗作用中起着重要作用137这些作者还认为，粪便微生物群移植也改善了血糖浓度。本研究使用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，研究了肠道菌群和免疫反应之间的关系。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均能增加该属的丰度拟杆菌，Butyricimonas而且Mucispirillum．这些属的丰度与炎症反应相关，包括回肠中IL-1β和转化生长因子-β1的水平。此外，从瑞舒伐他汀治疗的小鼠组收集的粪便材料进行口腔粪便菌群移植可以改善高血糖。此外，在血脂异常患者中进行的一项概念验证研究表明，瑞舒伐他汀治疗4-8周显著改变了肠道微生物群和特定细菌类群的丰度，这与药物的低密度脂蛋白胆固醇降低反应相关。138在这项研究中，两者都有厚壁菌门而且Fusobacteria与血浆ldl -胆固醇浓度呈负相关，而蓝藻而且Lentisphaerae与ldl -胆固醇浓度呈正相关。然而，值得注意的是，该研究缺乏对照组，只有在瑞舒伐他汀治疗后才进行细菌测序。因此，作者没有调查肠道微生物群的变化。最后，也有研究表明，肠道菌群可能与他汀类药物相互作用，既可以修饰法奈类X受体信号，又可以降低他汀类药物的生物利用度，从而可能对肝脏脂质和糖代谢产生生理相关的影响。139

    最近的一份专家小组声明得出结论，来自动物研究、五个前瞻性长期生存研究的后期分析和五个相当小的活检证明的NASH研究(调查了他汀类药物对NAFLD患者肝脏的影响)的证据不足以推荐他汀类药物专门用于治疗NAFLD患者的肝脏疾病。140值得注意的是，这些研究提供的数据表明，他汀类药物对NAFLD/NASH的生化和组织学改善，并且在临床研究中，与那些没有NAFLD的患者相比，NAFLD患者的CVD事件大幅减少。140最近，他汀类药物是否能降低肝纤维化的风险也引起了人们的兴趣。在一项346例T2DM患者(其中45%服用他汀类药物)的横断面研究中，多变量分析显示，他汀类药物的使用与显著的肝纤维化呈负相关，尽管接受他汀类药物治疗的患者年龄较大，多为男性，且血糖控制较不接受他汀类药物治疗的患者较差。141然而，需要注意的是，到目前为止，没有任何有效的证据来自rct，来检验他汀类药物减少肝纤维化的先前假设。因此，目前的证据不足以推荐使用他汀类药物来专门治疗NAFLD或NASH。然而，在即将进行的随机对照试验之前，临床医生应该考虑在那些NAFLD或NASH患者中联合使用他汀类药物和吡格列酮，这些患者是CVD的高风险人群，用于CVD的一级和二级预防。140

    目前，美国心脏病学会/美国心脏协会的初级心血管疾病预防指南推荐他汀类药物作为血浆ldl -胆固醇浓度升高(ldl -胆固醇≥5 mmol/L)的患者的一线治疗方法;年龄在40-75岁的2型糖尿病患者;以及那些被认为有“足够”心血管疾病风险的人。142目前，不同的专业协会对什么是“充分”CVD风险(开他汀类药物)存在分歧，但在上述指南中，“充分”CVD风险被定义为10年以上发生CVD事件的风险≥7.5%。尽管提倡他汀类药物治疗所需的CVD风险阈值在过去20年里已大幅降低，但当患者的10年CVD风险估计≥10%时，大多数专业协会仍会支持他汀类药物治疗。

    对于估计NAFLD患者的CVD风险，目前还没有考虑到NAFLD的存在或严重程度的特定CVD风险预测工具。到目前为止，没有足够的证据来衡量知道患者被诊断为NAFLD(伴有或不伴有纤维化)是否增加了CVD风险评估中现有的风险因素。因此，临床医生最好使用风险计算器，而不是推荐任何特定的CVD风险计算器，例如，Framingham风险评分或score(系统性冠状动脉风险评估)图表。鉴于以上讨论的证据表明，NAFLD是CVD的一个危险因素，很可能对NAFLD的10年CVD风险的预测低估了真正的CVD风险。因此，由于他汀类药物在NAFLD患者中是安全的143当10年CVD风险≥7.5%时，主张使用他汀类药物来降低CVD风险似乎是合乎逻辑的。也有一些更有限的证据表明，他汀类药物治疗与肝癌风险降低相关，在亚洲和西方人群中表现最为明显。144然而，在提倡专门降低HCC风险的治疗之前，在HCC高风险人群中需要rct联合他汀类药物治疗。

    二甲双胍和其他较新的抗高血糖药物

    二甲双胍是全球T2DM治疗的一线选择。然而，二甲双胍目前不被推荐作为NAFLD或NASH的特异性治疗，主要是由于其对活检证实为NASH的成人和青少年的肝脏组织学终点缺乏疗效，而与糖尿病状态无关。104年29日30日迄今为止，二甲双胍是否能降低主要心血管事件的风险仍不确定。124 145然而，有趣的是，一些临床前和观察性研究和最近的荟萃分析表明，二甲双胍降低了发生某些类型癌症的风险，特别是HCC。146 147二甲双胍对肠道微生物群有良好的作用，这也已被广泛接受。二甲双胍治疗增加了微生物多样性，特别是增加了黏液降解Akkermansia muciniphila以及几个短链脂肪酸产生的微生物群，增加了参与葡萄糖稳态和维持结肠上皮完整性的丁酸和丙酸的水平。148 149

    与二甲双胍类似，没有可靠的RCT数据将肝脏组织学终点作为主要结局来正式评价使用较新的抗高血糖药物的有效性，如二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)或葡萄糖共转运蛋白2钠(SGLT-2)抑制剂作为NAFLD或NASH的治疗104年29日30日，如表1．在这些新的抗高血糖药物中，GLP-1 RAs似乎对NAFLD或NASH发挥了最有希望的有益作用。最近的一项系统综述研究了抗高血糖药物对活检证实或影像学定义的伴有或不伴有T2DM的NAFLD患者的疗效，结果支持GLP-1 RAs降低血清肝酶水平并改善影像学技术或肝脏组织学检测到的NAFLD的能力。104特别是，一项涉及55名活检证实为NASH的英国肥胖患者的2期随机对照试验显示，与接受安慰剂的患者相比，随机分配给利拉鲁肽1.8 mg/天持续48周的患者具有更大的NASH组织学解决能力，且NASH个体组织学评分有显著改善。150作者认为利拉鲁肽对肝脏组织学终点的有益作用是由于其直接的肝脏作用和伴随的体重减轻，因为利拉鲁肽是一种有效的减肥治疗方法。150重要的是，利拉鲁肽和其他长效GLP-1 RAs也被证明可以降低T2DM患者不良CVD和肾脏结局的风险。124 151因此，如果更大规模的三期随机对照试验证实了本随机对照试验的结果，那么就有理由假设GLP-1RAs将成为NASH的治疗选择，特别是在肥胖或T2DM患者中。最近一项比较二甲双胍与GLP-1激动剂利拉鲁肽治疗对T2DM患者肠道菌群影响的研究显示，服用二甲双胍的患者细菌属的相对丰度显著增加Sutterella而服用利拉鲁肽的人，其属的数量显著增加Akkermansia．因此，这些初步数据表明，这两种抗高血糖药物对微生物组的影响不同，尽管这两种药物在降低血糖浓度方面的效果相似。152

    把这个表:
    表1

    主要的两期安慰剂对照或面对面rct测试了抗高血糖药物在NAFLD或NASH患者中的有效性和安全性

    一项系统综述也支持了SGLT-2抑制剂可能改善肝脏脂肪含量(通过成像技术评估)和血清肝酶的可能性。104然而，大多数测试这些新药物的随机对照试验规模小，随访时间短，而且重要的是，到目前为止，还没有安慰剂对照随机对照试验检验SGLT-2抑制剂对NAFLD组织学特征的长期影响。104此外，关于这类药物对肠道微生物群影响的数据也非常有限。SGLT-2抑制剂已被证明可以持续降低T2DM患者发生主要心血管事件、心力衰竭和肾脏结局的风险。124 153此外，在收缩期心力衰竭患者中，接受SGLT-2抑制剂dapagliflozin的患者心力衰竭恶化或心血管疾病死亡的风险低于接受安慰剂的患者;无论是否存在T2DM。154因此，这种效应可能代表着在NAFLD中使用SGLT-2抑制剂的一个诱人的奖励。

    ω -胆酸等药物

    许多2期和3期临床对照试验或安慰剂对照随机对照试验测试了新型药物治疗NAFLD或NASH的有效性和安全性(表2)．其中，阿替胆酸是治疗NASH最有前途的新药物之一。Obeticholic acid是一种选择性的farnesoid X受体激动剂，调节胆汁酸和脂质代谢。在2期FLINT(法内苯X受体配体Obeticholic acid in NASH治疗)试验中，25 mg/天剂量的Obeticholic acid对肝脏组织学有显著改善155以及正在进行的再生3期试验的积极中期结果。156obeticholacid也与体重的轻微下降有关。然而，在这两项试验中，在治疗后的一个月内，奥美替胆酸导致血浆ldl -胆固醇水平显著升高(近40 mg/dL的升高)(在regeneration试验中，超过一半接受奥美替胆酸治疗的患者开始接受他汀类药物治疗)。155 156最近，有人提出，obeticholic也可能修改肠道菌群，并产生有利的影响，肠道菌群。157在这项实验研究中，用抗生素(去除正常共生菌)治疗可减弱小鼠中obeticholic acid的作用。obetichol酸治疗明显增加丰度Blautia高脂饲料诱导肝脏中牛磺酸结合胆汁酸浓度降低。157在一项1期男性随机对照试验中，用奥贝胆酸治疗17天，抑制了胆酸的合成，产生了可逆的革兰氏-诱导积极的在小肠中发现的细菌。与DNA合成和氨基酸代谢相关的微生物基因组途径的表达也在奥贝胆酸处理后增加。158

    把这个表:
    表2

    主要的2期或3期安慰剂对照随机对照试验(近10年发表)测试了非抗高血糖药物治疗超重或肥胖成人NAFLD或NASH的有效性和安全性(通过肝活检或MRI进行评估)

    在一项两期的随机对照试验中，与安慰剂组相比，服用1年120 mg/天的埃拉西布诺(即过氧化物酶体增殖物激活受体[PPAR]-α和PPAR-δ的双激动剂)与NASH解决率的提高显著相关。Elafibranor还能改善血浆ldl -胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平。159目前还不确定埃拉菲诺是否能改变肠道微生物群，也需要更长期的三期rct来证实埃拉菲诺对NASH患者肝脏的积极作用。

    结论

    这篇综述支持了以下观点:CVD是NAFLD患者死亡的主要原因，且与传统心血管危险因素和代谢综合征特征无关，NAFLD与CVD事件和其他心脏并发症(如心肌病、心脏瓣膜钙化和心律失常)风险增加密切相关。尽管需要进一步的研究才能得出明确的结论，但这些观察结果提高了NAFLD，特别是其更高级的形式，直接参与CVD的发病机制的可能性。本文讨论的最新证据表明，这一过程不仅通过代谢综合征和NAFLD特征的致动脉粥样硬化性血脂异常介导，还通过肠道菌群的变化从脂肪变性和炎症/纤维化的肝脏和肠道中全身释放多种促炎和促动脉粥样硬化介质。迄今为止的现有证据加强了NAFLD是一种影响许多肝外器官系统的多系统疾病的概念，包括心血管系统。因此，我们认为单纯的“以肝脏为中心”的方法治疗NAFLD是不够的，这种负担沉重的肝病的治疗需要转向更以患者为中心、多学科团队为基础的方法。由于更多的NAFLD患者死于CVD，而不是死于其肝脏疾病的后果，我们强烈认为，对所有NAFLD患者进行仔细的10年CVD风险评估是强制性的，同时对所有共存的心脏代谢危险因素进行早期和积极的治疗。

    致谢

    国家开发银行的部分资金来自南安普顿国家卫生研究所生物医学研究中心的赠款。GT得到了意大利维罗纳市维罗纳大学医学院的部分赠款支持。HT得到卓越倡议VASCage(促进老龄社区血管健康中心)的支持，这是一个研发k中心(COMET项目-优秀技术能力中心)，由奥地利交通、创新和科技部、奥地利数字和经济事务部以及联邦州蒂罗尔、萨尔茨堡和维也纳资助。

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    脚注

    • GT、CDB和HT的贡献相当。

    • 调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。ORCID ID已经添加，表2已经更正。

    • 贡献者所有的作者都为撰写这份手稿贡献了同等的力量。

    • 资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 患者和公众的参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

    • 病人同意发表不是必需的。

    • 来源和同行评审委托;外部同行评议。