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背景
COVID-19大流行宣称全球近200万人的生命。1SARS-CoV-2快速测序后,制药公司和学术机构迅速生成候选疫苗的各种疫苗平台建立和小说。2 - 4第三阶段发展疫苗以前所未有的速度加速,2020年12月,两个信使核糖核酸疫苗和灭活疫苗被授权在许多国家使用。额外的疫苗平台和3测试候选人的晚期阶段。5疫苗区分优先级的访问通常是由区域卫生当局的风险的基础上SARS-CoV-2曝光和患并发症的风险COVID-19为了公平地保护和促进全球公共福祉。6 - 8
炎症性肠病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,慢性肠道炎症的特点是由于免疫失调。IBD通常immune-modifying疗法包括皮质类固醇治疗,免疫调制剂、生物制剂包括单克隆抗体抑制剂的肿瘤坏死因子(TNF)α,白介素12/23,整合蛋白和小分子如Janus激酶(激酶)抑制剂。之前的研究已经评估各种疫苗的安全性和有效性在IBD患者,与特定的关注immune-modifying疗法在血清学反应的影响。一般来说,non-live疫苗被认为是安全的IBD患者无论IBD治疗,尽管这些特定类型的immune-modifying治疗疫苗接种的时候可能会减少疫苗的免疫反应。9 - 12尽管降低功效与immune-modifying药物有关,大多数疫苗广泛推荐给那些IBD。13 - 15患者免疫状况(包括IBD)被排除在SARS-CoV-2疫苗临床开发项目,16和小说在IBD疫苗平台未研究人口现在在许多国家授权。因此,许多问题关于SARS-CoV-2接种疫苗的安全性和有效性在IBD患者出现紧急的临床意义。
国际研究组织炎症性肠病(IOIBD)是一个全球性的组织炎症性肠病的临床研究人员致力于研究和管理。目前有60个活跃成员和32 IOIBD代表27个国家的高级成员。2020年3月,IOIBD迅速发展对患者的临床管理的建议在COVID-19 IBD流行。17既然疫苗可用,这组开会制定相关具体建议使用SARS-CoV-2 IBD人群的疫苗。
方法
我们使用了改进的德尔菲法发展共识声明关于SARS-CoV-2疫苗接种IBD患者。18这种技术的主要特征包括匿名投票专家意见陈述,迭代控制反馈组意见,统计组的聚合反应。19
共识会议计划在2020年12月18日。这个会议包括会员的受邀者IOIBD和附加内容专家包括IBD疫苗专家专长(通用汽车)和vaccinologist(颗)技术在疫苗研发和疫苗的免疫反应。在此之前计划会议上,一份调查问卷是由作者(CS,通用,医学博士,DM,妈,博士)包括语句在疫苗领域,影响临床决策的IBD人口。域包括疫苗和炎症性肠病的一般问题;风险COVID-19 SARS-CoV-2接种IBD患者和必要性;疗效和安全性的各种SARS-CoV-2疫苗IBD患者;时间什么时候收到SARS-CoV-2疫苗接种;炎症性肠病药物的影响决定和时机SARS-CoV-2疫苗接种和优化适用于SARS-CoV-2的IBD患者接种疫苗。44语句创建和参与者被要求对每个语句规模从1到10(1 =不同意和10 =完全一致)。先验规则确定,会接受一份声明如果至少75%的参与者得分7和10之间的声明。 If a 75% consensus was not achieved, it would be discussed during the live meeting, followed by a second round of voting. Statements that were accepted in the first round but had a SD ≥2 or had a proportion of responses between 75% and 77% were also reviewed and voted on a second time if there was particular concern from the participants. If the second round of voting during the live meeting did not achieve consensus of 75% or higher of the respondents, then the statement was not accepted.
调查问卷发送电子使用Google形式(美国加州门洛帕克)所有参与者2020年12月11日投票。提供了文献回顾之前的会议上,与会者包括直接相关的证据提出声明。其中包括分级的建议、评估、开发和评估(年级)发表的证据表IBD疫苗反应试验和关键文章解决特定的语句,20系统评价和大军团在IBD COVID-19结果,17 - 26社会和国家立场SARS-CoV-2疫苗接种在怀孕的观众和评论,出版三期数据SARS-CoV-2疫苗包括潜在的炎症性肠病的相关性。5 12 16 33节第一轮投票的结果是使用简单的描述性统计分析,包括受访者的比例范围7 - 10的投票对于每一个陈述,意味着和SD。
现场虚拟会议发生使用变焦视频通信(美国加州圣何塞)。vaccinologist演示的会议开始,集中在免疫与疫苗接种有关,各种平台被用来开发SARS-CoV-2疫苗和基于数据的有效性和安全性。所有的参与者有机会提问讨论期间。接下来,从第一轮投票结果,所有的讨论和重新投票发生基于上述推理的规则。增加了三个新的语句有关怀孕和哺乳期基于参与者的反馈,这些经历了一轮投票现场会议期间。
结果
在第一轮投票中,有64名受访者。这包括成人肠胃科54例(84%),4(6%)儿科肠胃科,5(8%)外科医生和1(1%)的病理学家。受访者表示北美(25),南美(2)、欧洲(27),以色列(4)、亚洲(5)和新西兰(1)。44岁的语句,32个被接受和12声明不接受第一轮投票。32的语句被接受7 - 10范围内的平均比例的选票为89.2%(平均8.52,标准差1.57)。这与12个语句不被接受,平均7 - 10的范围内的选票比例63.5%(平均7.01,标准差2.18)。
现场虚拟会议包括40投票的参与者,他们在季后赛首轮投票。邀请vaccinologist是没有投票权的参与者。参与者包括成人肠胃科34(88%)、2(5%)儿科肠胃科、外科医生(5%)和1(1%)的病理学家。参与者代表北美(18),南美(2)、欧洲(13),以色列(3),亚洲(3)和新西兰(1)。十八语句重新投票在这个会议。12这些语句之前不被接受,三个新语句与妊娠有关,两个新的语句允许进一步澄清从第一轮原始语句,和一个SD≥2。
第二轮后,总共有49个语句。44这49个语句被接受。报告所有接受语句的完整列表表1和2。突出的主题都包含在接受语句箱1。
突出主题相关的接受语句SARS-CoV-2接种IBD患者由国际组织对炎症性肠病的研究(IOIBD)
IBD患者应针对SARS-CoV-2接种疫苗。
最好的时间管理SARS-CoV-2接种IBD患者是最早的机会。
SARS-CoV-2疫苗包括信使核糖核酸疫苗,replication-incompetent向量疫苗、灭活疫苗和重组疫苗是安全管理IBD患者。
SARS-CoV-2疫苗接种不应该延迟因为IBD患者接受immune-modifying疗法。
IBD患者接种SARS-CoV-2应该建议疫苗功效可能会减少当收到系统性皮质类固醇。
讨论
批准SARS-CoV-2疫苗在全球许多地区创建一个紧急开发对IBD的患者和其他免疫介导的疾病的建议。IBD的IOIBD会员是一个国际表示专家和创建这些共识声明来帮助指导IBD社区参与度。
专家组建议接种IBD患者只要他们能够接受疫苗,不管immune-modifying疗法。的例外是减毒活疫苗病毒疫苗或replication-competent病毒载体疫苗市场。有许多解决44接受语句的细微差别。新兴疫苗的安全性和有效性的声明地址类型,不同类型的炎症性肠病治疗的影响疫苗接种安全和响应和优先级的IBD患者比没有炎症性肠病的人。这些语句的总体主题是应该接种IBD患者根据其整体风险敞口和SARS-CoV-2并发症的风险。这些风险继续探索在监测下的冠状病毒流行病学研究等注册排斥(安全)和其他以人群为基础的研究。24
有争论关于怀孕的语言语句。由于来自世界不同地区的矛盾的指导,27日28日30决定添加短语“按照区域的建议”。我们的语句表达,如果SARS-CoV-2疫苗被认为是安全的对孕妇没有炎症性肠病,那么他们应该考虑安全的炎症性肠病的孕妇。
很大一部分生活的虚拟会议关注预期的免疫反应SARS-CoV-2疫苗,而病人接受immune-modifying药物。参与者签署声明,炎症性肠病的人能够挂载各种疫苗的免疫反应,尽管immune-modifying疗法可能部分的响应。这是感觉不是一个理由推迟接种疫苗或停止immune-modifying疗法,而是一个理由建议咨询患者接受系统性糖皮质激素疗效可能下降。
几个问题出现在对COVID-19接种IBD患者。将疫苗的有效性受炎症性肠病的药物吗?疫苗将是安全的在免疫抑制的背景吗?疫苗的功效已被测量为例COVID-19免疫后(一般一两个星期后,助推器剂量)。16 34免疫原性是衡量中和抗体和/或t细胞反应的蛋白质。5准注册的IBD患者接受SARS-CoV2疫苗是急需的幅度和持续时间不同疫苗免疫反应的平台。然而,经验与先前的疫苗在这个病人现在可以陶冶一个策略。
皮质类固醇、免疫调制剂和/或anti-TNF治疗与疫苗反应不佳有关。IBD患者在英夫利昔单抗或adalimumab减少抗体滴度和降低血清转化利率与控制对灭活流感病毒,21亚基肺炎球菌肺炎9日12和乙肝病毒疫苗。35这种反应可能会进一步削弱了thiopurines和甲氨蝶呤鉴于单独或结合anti-TNF疗法。36根据抗原,更高剂量的流感疫苗与抗体水平在IBD患者anti-TNFs与标准剂量相比,37建议患者在这些药物可能受益于疫苗方案修改策略。类风湿性关节炎患者在激酶抑制剂tofacitinib安装正常抗体反应对流感疫苗和肺炎球菌疫苗反应减少,停药后并没有改善临时。38IL12/23封锁与ustekinumab似乎并没有改变流感疫苗的反应39或肺炎球菌疫苗40和可能显示更高的抗体反应的乙型肝炎病毒疫苗。41同样,IBD患者接受vedolizumab没有改变对流感疫苗的免疫反应。37然而,vedolizumab治疗并导致减少疫苗功效对口服霍乱疫苗的反应42可以减少粘膜疫苗交付的功效,可能与一些相关SARS-CoV-2疫苗目前正在发展。5因为这些炎症性肠病组的大小,疫苗预防疾病的实际功效甚至在病人没有达到阈值滴定度尚不清楚。
2/3阶段研究的现有疫苗SARS-CoV-2取得了高水平的抗体反应(免疫球蛋白)和T细胞反应(mRNA,副词)的蛋白质。目前还不知道应该达到保护阈值滴定度。虽然大多数现有疫苗给IBD患者使用重组蛋白,一些领先的COVID-19疫苗使用mRNA-based技术(辉瑞公司现代化)或non-replicating运载体表达的蛋白质(阿斯利康/牛津,强生,科兴生物制品公司,人造卫星V)。据报道,这些疫苗引起强劲飙升蛋白特异性抗体反应以及CD4 +和CD8 + T细胞反应。43证据表明,B和T细胞介导免疫需要最佳COVID-19防护。31日44-46还有几个灭活(国药控股,科兴生物制品公司)和蛋白质亚基疫苗(该公司)在第三阶段研究或最近在几个国家授权使用。免疫原性而言,灭活似乎和基于矢量的疫苗免疫原性最低,信使rna和蛋白质疫苗和佐剂()有较高的抗体滴定度。31日
减毒活疫苗以及replication-competent病毒载体候选疫苗在临床前测试或进入阶段1/2。有人担心replication-competent疫苗可能导致宿主免疫功能不全的疾病。目前,疫苗研究排除免疫功能不全的成人,儿童和孕妇,虽然一些女性怀孕期间试验。因为主要的候选疫苗引起强大的抗体反应,预计IBD患者会因这些而产生保护性免疫疫苗战略尽管immune-modifying药物。检查滴定度或提供助推器的作用剂量低滴定度还有待确定。
委员会认识到,这两个语句的发展以及反应有限的共识缺乏可用的数据和专家意见的基础上,包括从vaccinologist指导。尽管数据差距,全球IBD患者需要指导和专业社区面对这样的不确定性。这些共识声明是为了通知临床决策,但不应取代个性化管理决策。现实世界的数据从注册中心将帮助疫苗结果生成数据IBD患者告知未来的建议。
伦理语句
病人同意出版
确认
作者要感谢教授Florian Krammer说他时间现场研讨会教育从IOIBD参与者和回答问题,和Marischka Konings为她组织的计划。患者或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播我们的研究计划。
引用
脚注
调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。出处和同行评议声明已经包括在内。
选举委员会成员的共识玛丽亚T阿伯;Vineet Ahuja;马修会;Ashwin N Ananthakrishnan;查尔斯•伯恩斯坦N;乔纳森·布劳恩;耶胡达Chowers;Jean-Frederic Colombel;西尔维奥•Danese;阿克塞尔Dignass; Iris Dotan; Marla C. Dubinksy; Phillip R Fleshner; Christoph Gasche; Richard B Gearry; Subrata Ghosh; Anne M Griffiths; Stephen B Hanauer; Ailsa L Hart; Gilaad G Kaplan; Arthur Kaser; Paulo G Kotze; Ioannis E Koutroubakis; Wolfgang Kruis; Peter L Lakatos; Arie Levine; James D Lewis; James O Lindsay; Edward V Loftus Jr.; Edouard Louis; Milan Lukas; Fernando Magro; Uma Mahadevan; Gerasimos J Mantzaris; Dermot PB McGovern; Gil Y Melmed*; Bjørn A Moum; Pia Munkholm; Siew C Ng; Colm O’Morain; Tom Oresland; Remo Panaccione; Julian Panes; Yves Panis; John H Pemberton; Cosimo Prantera; Zhihua Ran; Walter Reinisch; Gerhard Rogler; David T Rubin; William J Sandborn; Bruce E Sands; Balfour Sartor; Jürgen Schölmerich; Britta Siegmund; Corey A Siegel; Mark S Silverberg; Ajit Sood; Antonino Spinelli; Flavio Steinwurz; Simon Travis; Dan Turner; Curt Tysk; Morten H Vatn; Severine Vermeire; Takayuki Yamamoto; Jesus K Yamamoto-Furusho.
*不是IOIBD成员
贡献者中科院、健身房、DPBM DTR, MTA, MCD:研究设计,分析和解释,手稿发展和写作;虚拟现实:研究设计、分析和解释,手稿编辑;颗:手稿编辑。
资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。
相互竞争的利益CS:顾问/顾问委员会Abbvie,安进,BMS,莉莉,詹森,辉瑞,普罗米修斯,武田;发言人CME活动Abbvie, Celgene公司,詹森,辉瑞,武田;格兰特Abbvie的支持,詹森,辉瑞,武田。健身房:顾问Abbvie,勃林格殷格翰的发言,布里斯托尔迈耶斯施贵宝制药、Celgene公司,基因泰克/罗氏,凸肚状,詹森制药、默克公司,美敦力公司,Nephroceuticals,辉瑞,三星Bioepis武田,Techlab。DPBM:普罗米修斯生物科学顾问和股东;基列科学顾问、勃林格殷格翰集团、辉瑞、桥梁Biotherapeutics,生物制剂,普罗米修斯生物科学,武田,Palatin技术;格兰特詹森的支持。虚拟现实:没有披露。颗:顾问费用:Curevac,辉瑞、默克公司Seqirus, Avimex;给予支持:葛兰素史克公司,辉瑞、Dynavax NIAID,国防部,宣扬BMGF, NCI公司。 DTR: Consultant for Abbvie, Abgenomics, Biomica, Bristol-Myers Squibb, Celgene Corp/Syneos, Dizal Pharmaceuticals, GalenPharma/Atlantica, Genentech/Roche, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline Services, InDex Pharmaceuticals, Iterative Scopes, Janssen Pharmaceuticals, Lilly, Pfizer, Prometheus Laboratories, Reistone, Takeda, and Techlab. MTA: Consultant fees: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Gilead, Janssen, Abbvie, Eli Lilly and Landos Biopharma; Lecturer for Imedex, Focus Medical Communications and Cornerstones Health; Funded investigator-initiated projects: Pfizer, Prometheus Laboratories and Takeda Pharmaceuticals. MCD: Consultant fees: Abbvie, Arena, BMS, Celgene, Genentech, Janssen, Pfizer, Prometheus biosciences, Takeda, Target RWE; Grant support: Abbvie, Janssen, Pfizer
病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。
出处和同行评议委托;外部同行评议。