我们从英国公共卫生国家癌症登记和分析服务(NCRAS)获得了5年(2013-2017年)和10年(2008-2017年)净癌症生存数据。 6以及英国国家统计局(ONS) 2016-2018年的生命表。 16我们从NHS英格兰临床调试组获得了年龄和分期分布的诊断途径数据。 10对于转诊到crc诊断的转换率，我们使用了西伦敦2019/2020年癌症等待/更快诊断标准数据的数据。 17为了评估CRC通路延迟对生存的影响，我们使用了已发表的观察性数据，这些数据来自台湾基于人群的登记中心，包括诊断延迟至治疗间隔(dti)(≤30天(标准)，31-150天，≥151天)，在诊断延迟至治疗间隔(dti)中，按诊断阶段分5年总生存率(OS)。 18我们从英国NICE FIT研究的中期分析中获得了不同阈值下FIT的阳性预测值、阴性预测值、敏感性、特异性和阳性数据，其中5332名有症状的患者在结肠镜检查前接受了FIT检测。 19日20住院时间的中位数是基于来自英国三家大型肿瘤外科中心的信息。我们使用武汉的数据作为与COVID-19相关的死亡率的基础(英国COVID-19病例死亡率目前仅适用于住院(严重)病例)。 4 21

这项工作使用了患者提供的数据，并由NHS收集，作为他们的护理和支持的一部分。这些数据由英国公共卫生部下属的国家癌症登记和分析服务中心进行整理、维护和质量保证。

据估计，通路延迟与CRC患者10年生存率的大幅下降有关，尽管其影响因年龄、肿瘤分期和延迟持续时间而显著不同。对于3期CRC，延迟2个月的手术预计会导致所有年龄组的生存率降低50%，而延迟6个月的生存率降低29%。即使对于1期CRC，延迟手术的影响也是相当大的;1期疾病延迟6个月可能导致70-79岁患者的生存期减少12.5% ( 表1)。当考虑到估计的LYs损失时，延迟对2期或3期癌症的年轻患者尤其有影响。例如，对于30-39岁的3期CRC患者，平均每个路径延迟4个月损失9.4个LYs，延迟6个月平均损失15.1个LYs ( 在线补充表1)。

平均32%(11 229/34 863)的CRC诊断是通过紧急转诊(2WW)得到的。我们估计，仅通过这一途径诊断的CRC患者中，每名患者在一年内平均延迟4个月将导致1419人死亡，20315人失去LYs ( 表2和表3)。

采用10µg Hb/g粪便的FIT阈值将使有症状组的立即结肠镜检查需求减少到正常组的18%(92 051/511 394)，同时仍能识别出89%(9991/11 226)的crc ( 表3)。采用更高的FIT阈值150µg Hb/g可使立即结肠镜检查的需求额外减少56 253例(11%)，但如果背景延迟率为2/4/6个月，则每年额外增加150/326/517例死亡。2µg Hb/g的临界值提高了灵敏度(96%，10 777/11 226)，但仅将结肠镜检查率降低到正常率的37%(189 216/511 394)。

为了解决对老年患者covid -19相关死亡率的担忧，我们考虑了调查转诊和治疗的风险/收益权衡。即使在非常高的医院感染率(每个调查转诊5%)，在有症状的人群中，调查转诊与没有调查转诊相比，在每个年龄组的癌症生存中都有好处。接下来，我们讨论了及时的调查转诊与延迟几个月(直到医院感染率的风险可以预期降低)的好处。年龄在70岁以下，及时结肠镜检查在所有可能的医院感染发生率下均可提供净生存效益。然而，对于70岁以上的患者，如果院内感染的风险较高(每次手术≥2.5%)，如果预计院内感染的风险随后会下降，则推迟手术是可取的( 表4)。

一旦确诊为结直肠癌，比较及时手术和延迟几个月，对于几乎所有的医院感染率、年龄和疾病阶段，及时手术提供生存优势( 在线补充表2)。

该模型对延迟- hr ( 在线补充表1)。通过两个标准差(0.0056±0.009)，通过2WW途径诊断的11226例CRC病例每年的总可归因死亡人数从838人(延迟- hr 0.0047)到1216人(延迟- hr 0.0065)不等。每日医院感染率的变化(2%、5%、10%)以及随着时间的推移是否保持不变或下降对生存估计的影响不大。

基于从诊断到治疗间隔的观察数据的线性回归，我们的分析表明CRC通路延迟与生存和LYs丢失的重大影响相关。我们的分析表明，在大多数情况下，对有CRC症状的患者进行及时调查有明显的益处。如果在调查转诊时医院感染率很高(每次转诊≥2.5%)，对于bb0 ~ 70岁的患者，如果医院感染率有可能下降，可以考虑短时间延迟。一旦确诊，风险-收益评估肯定倾向于立即手术;短期延迟治疗(2个月)可能只对70岁以上患者的早期肿瘤有利，这些患者目前每天的医院感染率很高(≥5%/天)，而且这些医院感染率可能很快会下降。

对于那些年龄在60 - 70岁之间的患者，其中大多数结直肠癌病例被诊断为结直肠癌，个人水平的风险-收益权衡是基于院内感染COVID-19的可能性。需要严格的工作人员检测和屏蔽协议，同时积极关注为诊断和手术保留医疗系统的“冷”部分。这不仅有助于降低医院感染的死亡率，而且将提高公众对获得癌症诊断和手术的信心。

总的来说，我们的分析强烈表明，CRC通路的延迟会对生存产生重大影响，并导致相当大的生命年损失。肿瘤将变得更晚期，导致更差的生存，并需要更昂贵的手术和/或化疗来控制抢风头的疾病。我们还预测，相当一部分最初通过2WW途径表现的CRC患者在延迟期间会出现肠梗阻、穿孔或急性出血。 28这些急性事件对生存的影响包含在我们分析中使用的延迟hr中，但我们的分析并没有反映出这些患者对资源的急剧增加的需求，例如，使用急诊和CCU住院时间的增加。 8 29 30

鉴于封锁期间ww转诊数量大幅减少，除了正常的突发癌症病例外，有症状的患者向初级保健部门的延迟就诊可能会出现显著“膨胀”。考虑到能力的慢性限制，预计CRC通路中的压力可能在内窥镜检查中表现得最突出。

迫切需要改进保护内窥镜检查人员的协议，以支持英国胃肠病学学会结肠镜检查的升级。 11日31日在内窥镜检查服务受到极端限制的时期，基于fit的优先排序为短期合理化提供了机会。然而，在有症状的人群中，FIT在10-150µg Hb/g阈值时对CRC的敏感性转化为阴性预测值是不可接受的;因此，fit阴性症状患者仍需结肠镜检查。此外，使用目前推荐的150µg Hb/g FIT阈值将错过33%的crc和许多高危腺瘤。结合具体的症状学、性别和肥胖、家族史等风险因素，有症状患者的分诊算法将得到很大改善。 32虽然CT/结肠镜检查的使用在一些地区已经扩大，但我们没有进一步研究这些方法，因为(1)英国专业团体目前也建议不要进行结肠镜检查，考虑到感染风险，(2)与结肠镜检查相比，阴性预测价值较差，(3)无法获得诊断组织，(4)放射学服务也面临巨大压力。

除非在内窥镜/诊断和手术中迅速提供超常规能力，否则连锁延误可能持续数月甚至数年。雪上加霜的是，门诊、放射科、内窥镜检查和手术室的吞吐量可能会较慢，原因是需要重新设计感染控制，包括保持社交距离和使用个人防护装备。除了从第一次“膨胀”中恢复之外，我们还应紧急关注在结直肠癌诊断和治疗途径中建立足够的能力，以提供抵御随后的COVID感染浪潮或其他危害临床资源的卫生危机的能力。

虽然我们专门使用了英国的数据，但大多数经济发达国家的CRC诊断、管理和生存都是直接可比的，因此我们强调的延迟的影响是广泛适用的。然而，我们的模型侧重于根据英国紧急(2WW)转诊标准定义的CRC症状提示患者的选择性诊断;在无症状/有症状患者的CRC诊断途径中，资格和患者分布将在国际上有所差异。

与任何基于模型的分析一样，我们预测的准确性取决于用于参数化的假设和估计的有效性。根据敏感性分析和我们之前对癌症通路延迟的健康系统分析中详细介绍的，我们模型的输出在很大程度上取决于延迟- hr的准确性。 25在对无症状患者进行筛查的研究中，结肠镜检查的延迟时间越长，结直肠癌的预后越差。 33 34在对有症状患者的研究中，存在高度异质性的文献，广泛报道了生存与诊断延迟之间的“u形”关系，这被归因于所谓的“指征混淆”(“等待时间悖论”或“病情更快”现象)。 35-38因此，从关注较短窗口期的研究来看，延迟与结果之间存在微弱甚至负面的关联，但可能只是反映了对病情较重的患者的优先考虑。 38为了考虑长期生存，我们需要将可能通过手术治愈的1-3期癌症与预计延迟对长期生存影响最小的4期癌症分开。因此，我们从台湾结直肠癌登记数据中得出延迟- hr估计，因为这是唯一一项确定长期结果与分期分层的诊断-治疗间隔相关的研究;此外，这是迄今为止发现的最大规模的研究(约39,000例CRC诊断)，并捕获了大量延迟时间较长的病例(2533例(6.4%)延迟31-150天，1252例(3.15%)延迟151天)。 18虽然这些数据不支持1-3期延迟影响的显著阶段特异性异质性，但我们为读者提供了一个选择，结合不同的每位患者延迟、中断持续时间和医院感染率，探索潜在异质性对模型输出的影响( 网上补充资料)。

这些是非自然的“假设”分析，我们探索了持续1年的普遍每位患者路径延迟的影响:实际上，延迟会在时间、地理和个人上有所不同，中断的总体持续时间尚未结束。从首次出现症状到完成治疗，在患者途径的不同阶段可能存在一系列延迟;这些瓶颈可能是复杂且相互依赖的。我们的方法明确地以生存为重点:一个更详细的模型捕获阶段转换可能为医疗保健计划提供额外的实用程序。虽然大多数2WW转诊通常使用结肠镜检查，但没有数据说明二级护理通常转移到CT/结肠镜检查等替代调查的比例。在正常情况下，2WW结直肠癌转诊中有0.6%最终被诊断为另一种癌症 10我们还没有能够捕捉到延迟对这些癌症诊断的影响。

我们只关注“紧急”症状患者的途径，而没有考虑其他诊断途径(筛查、常规、急诊)。常规内镜服务的持续收缩可能导致CRC诊断转向2WW途径，否则将通过筛查或常规内镜随访在无症状患者中进行诊断 28;这些群体对2WW体积的潜在改变尚未考虑在内。

我们专注于浸润性结直肠癌的检测。由于缺乏侵袭性前腺瘤的频率和分布数据，也缺乏可靠的观察数据来模拟进展，我们的分析中没有包括延迟检测和切除非侵袭性腺瘤的影响。因此，我们对延误影响的估计本质上是保守的。

我们没有评估系统性抗癌治疗(SACT)给药的改变，记住SACT对结直肠癌生存的贡献相对有限，特别是对直肠癌。由于我们关注的是具有治疗目的的手术所提供的长期生存，我们没有模拟延迟对4期癌症结果的影响，相反，假设治疗延迟对该组的长期生存没有影响。