肠道微生物群调节能量消耗和在一些动物模型体内平衡,包括无菌鼠(GF老鼠)和与肥胖基因诱导小鼠(ob / ob老鼠)。GF老鼠是防止肥胖在西方饮食环境。 11独立的日常食物摄取,Backhed 等增加了60%的身体脂肪,肝甘油三酯和胰岛素抵抗在夸奖成人GF老鼠与女朋友的老鼠相比,特别是由于更好的吸收的单糖。 12有趣的是,肠道微生物群的转移从ob / ob老鼠女朋友导致显著增加小鼠的体重和脂肪量与殖民精益微生物群,表现出因果关系。 13肠道微生物群组成是独一无二的每个人。盲肠的微生物群移植,从两只老鼠与高脂肪饮食不同的反应(HFD),到老鼠女朋友导致的传播捐赠者的应答反应的人(RR)或(NR)表型。严重的肠道微生物群hyperglycaemic RR老鼠被浓缩在厚壁菌门,而NR由拟杆菌门和放线菌。 14此外,双胞胎从人类粪便微生物群的移植,对肥胖、不整合到老鼠GF收购了精益和肥胖表型根据捐赠者。这种表现型传播强烈diet-dependent和明显的低脂饮食富含蔬菜和水果和富含纤维。 15肠道微生物群的影响似乎发生在出生之前,母亲的肠道微生物群,通过短链脂肪酸(SCFAs),触发胚胎GPR41 GPR43和影响产前神经的发展,enteroendocrine和后代的胰腺系统维护产后最终能源体内平衡和防止代谢紊乱的发展。 16

总的来说,这些动物研究表明饮食和肠道微生物之间的紧密互连的代谢紊乱的发病机制以及在其垂直传播能力。

改变肠道微生物组成和功能与各种特征观察代谢紊乱有关。虽然有一些相互矛盾的结果,肥胖相关的肠道微生物群是以下降为特征的拟杆菌门和代偿扩张壁厚菌门的门 17和减少微生物多样性和丰富性。 18的严重程度之间有显著的负相关代谢标记和肠道微生物群的丰富性。个人较低的微生物群基因内容呈现更多的肥胖,胰岛素抵抗和dyslipidaemia比高度丰富的细菌数量。 19即使在严重肥胖状况,减少肠道微生物群丰富有更严重的代谢状况。 20.

在糖尿病患者中,高距离改变微生物群的上皮细胞可以促进炎性信号,导致加重代谢改变的发展。 21在人类中,粪便微生物群移植(FMT)演示了一些积极但温和的代谢综合征患者的影响特征,证明肠道微生物群的参与发病机理和其潜在的治疗作用。 22 - 24然而,FMT改善代谢效率的改善依赖于收件人肠道微生物群的形象,较低的基线丰富促进肠道微生物群的移植。

代谢组学,包括小分子的研究出现在任何类型的生物样品,已经被证明是有用的在丰富知识microbiota-host交互。 25几百粪便或血清代谢物与临床特征与代谢紊乱有关。 26此外,宏基因组和代谢组学被用来阐明肠道微生物群之间的关系失衡和代谢紊乱。这一领域仍处于初级阶段,对于一些代谢物,很难确定是否完全microbiota-derived或者其他来源,包括饮食或主机本身。

Metagenome和代谢物研究发现之间的新的联系microbial-derived代谢产物和代谢综合征,但是需要附加参数来建立一个潜在的因果联系。值得注意的是,大量的减少 叫多形拟杆菌与肥胖,谷氨酸发酵共生的主题与血清谷氨酸呈负相关。 27此外,胰岛素抵抗之间的正相关性和微生物功能主要由一些物种,如 普氏菌copri和 拟杆菌vulgatus,这表明他们可能直接影响主机的新陈代谢。 28代谢组学研究等离子体、唾液或尿液识别不同的生化类的代谢物可能改变代谢紊乱与肠道微生物群的扰动。失调的脂解作用,脂肪酸氧化和aminogenesis酮生成,以及甘油三酸酯的水平的变化、磷脂和三甲胺N-oxide (TMAO)样本中描述人类与代谢紊乱, 29-32而最近,咪唑丙酸(IMP)被发现参与胰岛素抵抗。 33猎枪宏基因组数据表明,肝脂肪变性和代谢改变与芳香特异表达和支链氨基酸(BCAA)新陈代谢。 34短链脂肪酸的失调 35和胆汁酸(BA) 36新陈代谢也与代谢疾病有关,包括肥胖、2型糖尿病和非酒精脂肪肝疾病。

BAs是肝细胞的小分子合成胆固醇。主BAs鹅去氧胆酸(CDCA)和胆酸(CA)、共轭甘氨酸、牛磺酸、脂质/至关重要维生素的消化和吸收。百分之九十五的人从末端回肠吸收积极并回收在肝脏(肝肠循环)。主要BAs也变成了次要BAs和deconjugated肠道微生物群。他们可以是被动的吸收进入循环英航池或在粪便中排出( 图1)。 37

增加循环英航总水平与肥胖个体积极与身体质量指数和血清甘油三酯hyperlipidaemia患者。 38通过FGF19 / FGF15 BAs控制自己合成,但他们也有代谢影响通过其受体Farnesoid-X受体(FXR)和Takeda-G-protein-receptor-5 (TGR5)。激活FXR和TGR5(1)促进肝脏中糖原合成和胰岛素敏感性;(2)增加胰腺的胰岛素分泌;(3)促进能量消耗,尤其是肝脏,褐色脂肪组织和肌肉(褐色);(4)有利于生热作用,导致减少体重和(5)调节大脑的饱腹感。 39BAs也影响脂质代谢,特别是对三酰甘油产生深远的影响。代谢紊乱的肠道菌群组成的扰动强烈影响英航新陈代谢,尤其以代谢主要BAs失败,从而导致他们的积累。事实上,增加主要CDCA诱发非常低密度脂蛋白减少生产水平和血浆甘油三酯浓度。短期抗生素补充在老鼠身上诱发次生BA-producing减少细菌和减少肝脱氧胆酸(DCA)和石胆酸浓度以及血清甘油三酸酯水平,表明二次BAs可以作为监管者维持代谢宿主体内平衡。 40此外,这种改变在二级英航池的主要代谢紊乱可能发挥作用在观察到低级的肠道炎症,作为主要共轭BAs展览促炎症对肠上皮细胞的影响。相反,二级BAs有消炎作用。 41此外,Parseus 等表明,促进肠道微生物对肥胖的影响和肝脏脂肪变性是依赖于FXR通路。 42然而,二级BAs的FXR-dependent作用在葡萄糖和脂类代谢的调节是讨论和可能是上下文相关的。肝脂类的积累、甘油三酯和胆固醇一直在观察FXR-deficient小鼠正常食物的饮食, 43在HFD-fed老鼠或肥胖的背景,FXR缺乏改善葡萄糖体内平衡和减少体重, 42 44可能不同的基底的肠道微生物群的结果。FXR在代谢紊乱的发病机制的影响也可能是不同的从一个组织到另一个,证明了研究条件基因敲除小鼠。 45 46FXR诱发纤维母细胞生长因子的转录19 (FGF19)在肠道上皮细胞,达到肝脏和抑制英航合成一个反馈循环。老鼠overexpressing FGF19展览代谢活动和能量消耗增加了增加棕色脂肪组织和减少肝脏的乙酰辅酶A羧化酶2的表达,从而导致保护HFD-induced代谢损伤。 47肠道微生物群扰动诱发回肠BAs的吸收障碍,通常是通过apical-sodium胆汁酸转运体,导致减少FXR表达和FGF19 BAs的失衡,尤其是以增加主共轭BAs结肠。 48转基因老鼠overexpressing TGR5展览改善葡萄糖耐量增加glucagon-like肽1 (GLP-1)和胰岛素的分泌。 49这BA-TGR5轴抒发米色改造在皮下白色脂肪组织和可能有助于改善全身能量体内平衡。 50肠道microbiota-dependent英航代谢的改变,通过定性(主要和次要和共轭vs deconjugated BAs)或定量英航池的修改,可能会参与代谢紊乱的发病机制。此外,BAs对肠上皮细胞的功能有重要的影响。主要BAs, CA和CDCA等,和一些次要deconjugated BAs,如DCA,增加肠道上皮渗透通过磷酸化occludin Caco-2细胞。 51 52一些相关性已经观察到英航水平和肠道通透性小鼠模型。 53BA-microbiota对话的影响大大影响饮食。大量食用动物脂肪促进牛磺胆酸的生产,从而导致微生物群组成一个转变的布鲁姆sulfite-reducing微生物等 Bilophila wadsworthia和il - 10对结肠炎易感性增加^−−/老鼠和更严重的肝脏脂肪变性,屏障功能障碍和葡萄糖代谢改变HFD-fed老鼠。 54 55此外,胆汁盐水解酶(BSH)活动,负责英航早期解离正常的肠道微生物群,受损的代谢紊乱和可能发挥作用的积累主要共轭BAs结肠癌患者。在小鼠模型中,纠正BSH BSH-overexpressing管理缺陷 大肠杆菌改善脂质代谢、体内平衡和昼夜节律在肝脏和胃肠道,导致预防代谢紊乱。 56

SCFAs,如丁酸盐、丙酸和乙酸酯,产物的微生物发酵与多种生理功能。 57SCFAs参与维护肠粘膜的完整性, 58改善葡萄糖和脂类代谢, 59控制能量消耗 60和调节免疫系统和炎症反应( 图2)。 35他们通过不同的机制,包括特定的G protein-coupled受体家族(GPCR) 61年和表观遗传效应。

SCFA-producing细菌的数量和减少SCFAs dysmetabolic老鼠的粪便样本 62年和人类的肥胖和糖尿病。 63年在啮齿动物患有糖尿病和肥胖,补充SCFAs改善代谢表型通过增加能量消耗,葡萄糖耐量和体内平衡。 64年增加可发酵纤维(菊粉)一个HFD似乎足以防止代谢改变。 65年在人类中,SCFA管理局(inulin-propionate酯,醋酸或丙酸)刺激生产GLP-1肽yy,导致减少体重增加。 59岁66SCFAs保护作用的代谢改变可能早在子宫内发生。在老鼠中,高纤维食源性丙酸的孕产妇微生物群穿过胎盘和抵抗肥胖的后代通过SCFA-GPCR轴。 16

最丰富BCAAs、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸是必不可少的氨基酸合成的植物、真菌和细菌,特别是通过肠道微生物群的成员。他们发挥重要作用在维持体内平衡在哺乳动物中通过调节蛋白质合成,葡萄糖和脂质代谢,胰岛素抵抗、肝细胞增殖和免疫力。 67年BCAA分解代谢至关重要的褐色脂肪组织(蝙蝠)控制生热作用。它发生在线粒体通过SLC25A44转运蛋白,有助于改善代谢状态。 68年此外,补充的老鼠的BCAAs促进健康的微生物群的增加 Akkermansia和 双歧杆菌属和减少肠杆菌科。 69年然而,BCAAs的潜在积极作用是有争议的。系统性BCAA水平升高与肥胖和糖尿病相关,可能20%的消费增加热量的结果在过去的50年。 70年在遗传肥胖老鼠(ob / ob老鼠),BCAA积累诱发胰岛素抵抗。 71年肠道微生物群的调制器BCAA的水平,因为它既能生产和使用BCAAs。 普氏菌copri和 b . vulgatus强有力的BCAAs生产商,与BCAA的数量正相关水平和胰岛素抵抗。同时,减少大量的细菌能够占用BCAAs,等 丁酸弧菌属crossotus和 真细菌siraeum,发生在患者胰岛素抵抗。 28还需要进一步的研究来更精确地阐明BCAAs的影响在代谢紊乱的发病机制。

肠道微生物群的代谢胆碱和左卡尼汀可以从食物来源(如红肉、蛋和鱼)生产三甲胺(TMA)。这种肠道microbiota-derived TMA然后吸收,到达肝脏转化成TMAO 72年通过酶活性的肝黄素单氧酶3。

在人类中,TMAO增加糖尿病患者的水平 73年或糖尿病的风险 74年和肥胖。 72年越来越多的证据表明,肠道microbiota-dependent代谢物TMAO也关联到一个更高的患心血管疾病的风险和肾功能衰竭。在老鼠,膳食补充剂TMAO,肉碱或胆碱改变了盲肠的微生物组成,导致TMA / TMAO生产,增加了动脉粥样硬化的风险。这种效应依赖于肠道微生物群,它是迷失在antibiotic-treated老鼠。 75年此外,转移high-TMAO小鼠的肠道微生物群立在收件人low-TMAO小鼠动脉粥样硬化易感性。 76年重要的是,肠道微生物群的作用生产TMAO TMA人类中也得到了证实。 77年总的来说,代谢紊乱,改变微生物群与胆碱摄入量的增加和左卡尼汀膳食来源导致等离子TMAO水平的增加,这是直接参与代谢疾病尤其是心血管疾病并发症的发病机理。然而,需要详细的调查人群理解来自不同国家的食品消费之间的交互模式,TMAO生产和心血管风险。

色氨酸是一个重要的芳香族氨基酸通过常见的饮食来源,包括燕麦、家禽、鱼、牛奶和奶酪。除了它在蛋白质合成作用,色氨酸是至关重要的前体代谢物。饮食色氨酸可以在宿主细胞遵循两个主要途径,即犬尿氨酸 78 79和5 -羟色胺 80年路线。第三途径引起肠道微生物直接色氨酸代谢成几个分子,如吲哚及其衍生物,其中一些作为芳基碳氢化合物受体(AhR)配体( 图3)。 81 82

我们已经确定了在先前的研究中,在临床前和临床设置,代谢紊乱的特点是微生物群的能力降低气道高反应性代谢色氨酸进入受体激动剂。 83年有缺陷的激活途径导致气道高反应性降低生产GLP-1和il - 22生成时,造成肠道通透性和脂多糖(LPS)易位,导致炎症、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。 84年在这种背景下,治疗气道高反应性与受体激动剂或管理 这种乳酸菌气道高反应性,这自然产生的配体,可以逆转代谢功能障碍。 83年同样,吲哚防止LPS-induced改变胆固醇代谢,减轻肝脏炎症的老鼠。 85年此外,探索人类空肠样本严重肥胖患者导致观察到低音调与气道高反应性炎症的分数很高。有趣的是,AhR配体的使用能够防止损害Caco-2 / TC7屏障完整性和炎症细胞。 86年

我们和其他人还显示强大的犬尿氨酸通路的激活代谢疾病。 83 87遗传或药理方法抑制活性的吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)的病原反应酶犬尿氨酸通路,是预防HFD-induced肥胖和代谢的改变。 88年机制可能是介导气道高反应性的微生物群。增加数量的可用色氨酸,由于失活、能转化受体激动剂气道高反应性的微生物群。 89年相反,在肥胖、被罩的overactivation与等离子体的增加水平相关的下游犬尿酸等代谢产物,黄尿酸,3-hydroxykynurenine, 3-hydroxyanthranilic酸和喹啉酸, 90年降低了色氨酸池,较少用于微生物群的AhR受体激动剂的生产。 91年第三个色氨酸代谢的通路,5 -羟色胺(5 -),也参与其中,它影响摄食行为和饱腹感,因而对肥胖发展很重要。 92年肠道微生物群,主要是土著孢子形成的细菌,代表一个重要调制器的肠肠嗜铬细胞的细胞生产5 - >占全身的80% 5的合成。 80年这些影响主要是由SCFAs和BAs。老鼠缺乏周边5 -羟色胺的生产不受HFD-induced肥胖。从力学上看,5 -抑制褐色脂肪组织产热,从而导致脂肪堆积。 93年人类的数据支持这些结果,作为5-hydroxyindole-3-acetic酸的血浆水平升高,血清素代谢的最终产品,增加患者的代谢紊乱。 94年

探索食物摄入量之间的交互,肠道微生物群和派生代谢物可能感兴趣的发现代谢产物影响代谢健康。因此,它最近表明,小鬼,肠道微生物群的代谢物由组氨酸利用率,增强在2型糖尿病和胰岛素抵抗。 33在肝脏,小鬼似乎影响胰岛素信号通路通过哺乳动物雷帕霉素靶复杂1 (mTORC1)。IMP的考试大人类军团也链接它与代谢健康和生活方式。与前驱糖尿病和糖尿病受试者的小鬼是高架MetaCardis队列和主题较低的细菌基因丰富性和拟杆菌2菌群在这个群体却能合成更多形成。IMP含量之间的关联和低度炎症标志物也确定了。重要的是,之间的关系观察血清IMP含量和不健康的饮食以膳食质量分数在这个背景下强调营养的重要性。因此,这项研究证实了在2型糖尿病,肠道菌群可能是交换对IMP生产,可以影响宿主炎症和代谢。 95年

FMT是激烈的策略修改肠道微生物组。它是高效的治疗复发 Clostridioides固执的感染,在小型试验评估代谢综合征和肥胖。 22 - 24这种策略的临床疗效是轻度到目前为止,主要是一些积极的子组的患者对胰岛素敏感性的影响。然而,这些研究有几个局限性,包括体积小和有限时间的干预。不过,他们提供相关信息来识别所涉及的关键分子生物效应。后成功的FMT,微生物群组成和代谢组学,英航和SCFA等资料,可以恢复。在肥胖患者,FMT可以诱导移植butyrate-producing和bile-hydrolysing属 Faecalibacterium,导致恢复英航概要和微生物群BSH活动。 96年FMT SCFA-producing细菌等的相对丰度增加 Roseburia intestinalis和保护压力 Akkermansia muciniphila, 97年有可能通过调节改善胰岛素敏感性的作用GLP-1。 98年 答:muciniphila单独补充改善代谢参数超重/肥胖胰岛素抵抗增强志愿者的特点是更好的胰岛素敏感性和降低血浆总胆固醇和脂肪量。 99年在小鼠中, 答:muciniphila促进SCFAs的生产 One hundred.和恢复HFD-induced色氨酸代谢的改变。 101年这些数据突出的关键家庭microbiota-derived代谢物与潜在的治疗效果。

考虑到他们的潜在好处在代谢疾病,BAs和合成FXR TGR5受体激动剂在代谢领域正在发展。临床前试验基于体外和体内研究确定有效的合成FXR TGR5受体激动剂,目前在II或III期临床试验研究。 102年36由于监管FXR的角色和TGR5葡萄糖受体和脂质代谢,多个特定的受体激动剂设计。Obeticholic酸(亚奥理事会),best-characterised FXR受体激动剂,保护肝脏免受损伤小鼠肝脂肪变性和炎症的减少 102年36在第三期临床试验,目前正在评估患者的纳什。 103年合成FXR受体激动剂GW4064改善hyperglycaemic和hyperlipidaemia与糖尿病的老鼠 104年并能够正确英航dysmetabolism和减轻肝毒性与短肠啮齿动物。 105年的intestine-restricted FXR受体激动剂fexaramine还可以促进脂肪组织褐变和glp - 1在野生型分泌缺少(WT)和瘦素受体的糖尿病小鼠们注入了。 106年最后,TGR5受体激动剂改善胰岛素抵抗和糖尿病小鼠的葡萄糖稳态环腺苷酸/蛋白激酶通路的骨骼肌。 107年

膳食补充剂可发酵的纤维,如菊粉HFD-fed老鼠或inulin-propionate酯超重的人类,防止代谢障碍通过恢复肠道微生物组成和IL-22-mediated轴的作用。 65 108口服SCFA治疗肥胖的老鼠可以调节脂质合成和胰岛素受体的上调过氧物酶体proliferator-activated receptor-γ。 109年它还改善肠屏障功能和血清LPS浓度较低。 110年SCFAs施加有益的影响部分是通过特定G-protein-coupled受体,和他们的激活特定的受体激动剂在大都会的治疗是一个有吸引力的策略。GPR40 / FFA1, 111年GPR41 / FFA3, 112年GPR43 / FFA2 113年和GPR120 / FFA4 114年受体激动剂诱导防止食源性肥胖小鼠通过改善胰岛素,GLP-1肠促胰岛素分泌和抗炎作用。此外,饮食BCAAs和能量平衡之间的联系是在动物与肥胖,并减少饮食的比例BCAAs与代谢的恢复健康。 115年