SARS-CoV-2大流行对公共卫生构成严重威胁，据报道，截至2021年1月1日，美国已有2000多万人感染。 1年龄增长、心血管疾病、慢性肺部疾病、肥胖和糖尿病等几个因素已被确认会增加严重感染COVID-19的风险。 2 3炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，是一种病因不明的胃肠道慢性炎症性疾病。IBD的特征是干扰粘膜免疫系统，通常用免疫调节和/或免疫抑制药物治疗，这可能导致感染的风险增加。 4 - 6此外，已经描述了SARS-CoV-2和IBD相关肠粘膜通路之间的重要分子交叉，为进一步了解IBD治疗对SARS-CoV-2感染风险的潜在临床影响提供了依据。 7 8

在所有IBD患者中，SARS-CoV-2的发病率似乎与在普通人群中看到的相当。 9 - 12然而，用于治疗IBD的药物对感染风险的影响尚未得到充分探讨。相反，大多数研究都是在感染被记录后检查了SARS-CoV-2感染的过程。例如，研究排除下的冠状病毒监测流行病学(SECURE-IBD)研究了被诊断为感染的患者，而不是感染风险。 13日14尽管取得了重大成就，SECURE-IBD也有一定的内在局限性，在其他研究人群中验证研究结果很重要。

因此，为了更好地了解所有IBD类药物的感染风险和药物对病程的影响，我们对退伍军人事务医疗保健系统(VAHS)的全国IBD患者队列进行了回顾性研究。VAHS是美国最大的综合医疗保健系统，每年为900多万退伍军人服务。 15VAHS是开展这项研究的合适卫生系统，因为它建立了一个所有SARS-CoV-2检测呈阳性的患者的数据库，并且在感染前和感染后，所有的用药记录都保存在一个中央药房数据集中。

我们调查了不同IBD药物对感染SARS-CoV-2和发展为严重COVID-19(定义为与COVID-19感染相关的住院或与COVID-19相关的死亡率)的风险的影响。与美沙拉嗪相比，使用维多珠单抗治疗以及与不使用皮质类固醇治疗相比，与SARS-CoV-2感染风险增加相关。皮质类固醇的使用也与严重的COVID-19有关。然而，与单独使用美沙拉嗪相比，使用维多珠单抗与发生严重COVID-19的风险增加无关，而与所有其他IBD药物相比，单独使用美沙拉嗪与严重COVID-19感染无关。

我们的结果重申了我们小组的初步分析，其中有36例SARS-CoV-2病例，表明TP和抗tnf药物的使用与COVID-19的发展无关。 17这项研究包括的SARS-CoV-2感染患者比我们之前的研究多18倍多，使我们能够对风险进行更精确的估计。我们再次发现，免疫调节剂和抗肿瘤坏死因子药物，无论是作为单一疗法还是联合使用，都与COVID-19风险的增加无关。毫不奇怪，在这项研究中，皮质类固醇的使用与SARS-CoV-2感染和严重COVID-19风险的增加独立相关。也许有些令人惊讶的是，与使用美沙拉嗪相比，使用维多珠单抗也与发生SARS-CoV-2感染的风险增加相关，但与严重的COVID-19无关。Vedolizumab与效应记忆细胞的α4β7整合素结合，主要抵御肠道粘膜的感染，但也可以抵御上呼吸道的感染。后者可能与vedolizumab治疗的呼吸道感染风险略有增加有关。 18通过表达ACE2 (SARS-CoV-2的受体)，这些位点也构成了病毒感染的入口，这可能是我们发现的翻译解释。 19

使用较新的IBD药物tofacitinib和ustekinumab的患者数量较低，因此排除了有意义的统计分析。然而，SARS-CoV-2感染的粗发病率、COVID-19住院率和COVID-19相关死亡率没有确定有关安全信号。正如之前报道的那样，我们发现肥胖、糖尿病和周围血管疾病也与SARS-CoV-2感染风险的增加有关。皇家全科医生学院还发现，除了慢性肾脏疾病外，肥胖还与感染SARS-COV-2的风险增加有关。 20.其他研究表明，非裔美国人的种族与感染SARS-COV-2的风险更大相关。 21

我们还评估了IBD药物对COVID-19感染临床结局的影响，通过评估COVID-19住院或COVID-19相关死亡率的综合终点风险。与SECURE-IBD不同的是，我们没有研究ICU护理或呼吸机使用情况。主要原因是，与其他医院一样，许多退伍军人医院的内科和外科ICU被改成了COVID-19患者等候区。因此，一个相对稳定的COVID-19患者也可能被安置在ICU，从而难以确定该患者是否在其医疗状况次要的ICU。随着COVID-19管理的发展，使用呼吸机的适应证也发生了变化，因此它可能不是疾病严重程度的最佳指标，特别是在使用近期数据的队列中。我们发现，虽然维多珠单抗显著增加了SARS-CoV-2感染的发生率，但这并不意味着严重COVID-19的发生率增加，尽管这可能反映出这一结果的统计效力下降。此外，与其他IBD药物类别相比，单独使用美沙拉嗪与严重COVID-19发病率的增加无关。单独使用美沙拉嗪和单独使用美沙拉嗪之间也没有风险差异 1anti-TNF使用或 2其他IBD药物组联合起来。然而，与单独使用美沙拉嗪相比，未服用IBD药物的患者发生严重COVID-19感染的风险显著增加。这些结果与SECURE-IBD相反，SECURE-IBD发现与使用美沙拉嗪相关的严重COVID-19感染风险增加。对于这种差异有几种可能的解释。首先，医生可能会报告病情最严重的病人，这是作者注意到的一个局限性。其次，我们的分析考虑了非covid -19相关死亡的竞争风险，这在这一人群中很常见。如果在分析中未能考虑到这一相互竞争的事件，预计会对累积发病率估计以及相关的相对效应大小产生偏差。最后，我们的研究结果与之前的研究一致，即美沙拉嗪产品与感染风险的增加无关。 5我们的数据支持在大流行期间应继续使用美沙拉嗪产品的立场，因为它们是UC稳定专利的主要治疗药物。 22

我们发现皮质类固醇的使用与COVID-19严重感染风险的增加独立相关(SHR为1.90,95% CI为1.14 ~ 3.17,p=0.01)。这些发现与SECURE IBD一致，也表明在COVID-19患者中，皮质类固醇的使用与更严重的预后相关。 13在风湿学文献中也描述了类似的结果，其中皮质类固醇的使用与住院风险增加相关。 23鉴于获得SARS-CoV-2感染和发展为更严重的COVID-19病程的风险增加，应仔细考虑开始使用皮质类固醇来管理IBD，特别是在年龄较大和有共病的高风险患者中。我们的研究结果与牛津康复试验( NCT04381936该报告指出，低剂量地塞米松可将COVID-19严重呼吸道并发症住院患者的死亡率降低至多三分之一。 24研究结果的差异可能主要是由于糖皮质激素对COVID-19疾病不同阶段的影响不同。在最初感染SARS-CoV-2时，类固醇被认为对病毒清除或免疫反应有有害影响，而在疾病的后期，当细胞因子风暴更普遍，如重症患者，类固醇可能会降低免疫反应的大小。 25

我们研究的主要优势是使用了在VAHS中跟踪的全国IBD患者队列，每年服务约900万退伍军人。 15VAHS的每个患者在电子健康记录中都有SARS-CoV-2状态的确定(阳性、阴性或未检测)，即使是在退伍军人管理局以外诊断的。退伍军人管理局开发了一个中央数据库，更新所有的SARS-CoV-2诊断、住院和死亡等特征。然而，退伍军人管理局以外的检测和住院可能没有完全记录，导致事件报告不足。因为我们评估了在退伍军人事务部随访的每一位患者，所以我们没有受到报告偏见的影响。我们研究的另一个优势是使用全国VA药房记录来收集有关药物的数据。退伍军人事务部有一个中心药房，也就是说，如果患者在随访过程中使用了多个退伍军人事务部中心，有关所有药物处方的数据将被记录在退伍军人事务部中心药房，从而减少错过处方药的机会。最后，如前所述，我们有近650名患者，使其成为第二大感染SARS-CoV-2的IBD患者队列。

我们的研究并非没有局限性。首先，由于本研究的回顾性性质，有关潜在混杂因素的数据可能缺失。此外，退伍军人事务部以外的处方可能是不完整的。然而，我们相信这样的偏见将是最小的，因为经验表明，退伍军人有很强的依从性使用VA药房。 代谢途径其次，由于本研究是在VAHS中进行的，因此存在固有的外部效度考虑，例如以男性为主的队列。与平均IBD人群相比，我们的患者人群中位年龄也较高，因此限制了我们报告较年轻且病程较短的IBD患者的能力。然而，由于SARS-CoV-2随着年龄的增长更容易引起临床和症状性疾病，我们的患者群体可能对观察伴随疾病药物对SARS-CoV-2感染风险和严重程度的影响信号特别敏感。此外，患者没有主动筛查SARS-CoV-2，而是在出现症状或采取预防措施时进行检测，例如在选择性手术前。由于检测的原因仍不明确，我们的患者群体可能会偏向有症状的COVID-19患者，可能会错过相当大比例的无症状患者。因此，我们的结果主要反映了患者感染有症状的SARS-CoV-2的风险，即COVID-19疾病。第三，存在药物暴露错误分类的可能性，特别是皮质类固醇。在大流行期间，在医生指导下或个人选择的情况下，被开出特定药物的患者后来可能在随访过程中停药。很难捕捉到这些变化，然而，这种偏差可能会产生最小化组间差异的影响，因此，本研究中观察到的结果可能是保守的。此外，我们关于类固醇使用对COVID-19感染影响的研究结果与之前的文献一致，为我们的发现提供了有效性。 14第四，我们对药物暴露的测量是基于口服和自我注射药物的处方，这些处方是配发和注射药物的管理。然而，我们不能肯定所有患者在大流行期间都继续服用处方药物。因此，在解释我们的结果时应考虑到这一局限性。第五，尽管我们无法测量疾病活动性，但我们确实根据最近使用的类固醇(活动性疾病的替代品)进行了调整。如果活动性疾病对分析结果有明显的偏倚，我们本应该看到与美沙拉嗪单独用药相关的大多数药物类别呈正相关，而不仅仅是vedolizumab。因此，调整疾病活动性的失败似乎不太可能解释所观察到的vedolizumab暴露与感染风险之间的关联。最后，在对严重COVID-19感染的二次分析中，住院标准可能存在中心水平的差异，这可能会对估计产生偏差，或使其不太适用于住院标准不同的其他环境。然而，在VAHS站点的170个中心网络中，反映了社区和学术附属中心，我们预计这种偏见的影响是最小的。

总之，通过使用一个主要由老年男性组成的大型全国VA数据库，我们发现使用维多珠单抗和皮质类固醇治疗IBD与SARS-CoV-2感染风险增加相关。据我们所知，这是第一项将vedolizumab与获得SARS-CoV-2感染联系起来的研究，尽管它与导致住院或死亡的临床严重COVID-19感染没有关联。在我们的研究中，美沙拉嗪与SARS-CoV-2感染无关，也与更糟糕的结果无关。此外，我们的研究结果支持一种主流观点，即在SARS-CoV-2大流行期间，医生应谨慎使用糖皮质激素治疗IBD。