由于丁肝病毒分离株的序列变化发现,八个演化支,称为基因型1 - 8,分类。 12他们表现出显著的差异在他们的复制功效。 13基因型1是在全球范围内分散尽管丁肝病毒基因型2 - 8可以归因于不同的地理区域。而丁肝病毒患病率中值HBsAg运营商估计约5%,它通常体现在热点地区 10像蒙古,中东,Usbekistan或者南美部分地区,高达80%的HBsAg运营商也显示标记(anti-HDV抗体,丁肝病毒RNA)的丁肝病毒感染。 10由于知识可靠的流行病学数据差距太大丁肝病毒患病率可能深刻地低估,未来需要更多的关注。 7

丁肝病毒基因组包含1672 - 1697核苷酸(genotype-dependent)和形成一个单链共价闭合环状RNA分子负极性(定义的(+)滞留信使RNA编码D型肝炎抗原(HDAg))。,基因组和antigenomic RNA的特点是高度的self-complementarity(> 70%)导致复发back-folded的碱基配对棒,打断了短循环。 14这种特殊的结构类似于植物类病毒RNA的结构和模拟DNA双螺旋结构( 图1 b)。不同于植物病毒、丁肝病毒与病毒RNA associates HDAg也是蛋白质bromodomain毗邻锌指域2 b (BAZ2B),参与染色质重塑。 15这样的分子拟态dsDNA使宿主的复合物 DNA端依赖rna聚合酶II (Pol)来完成 核糖核酸端依赖RNA合成。HDAg编码为两个亚型的一段内丁肝病毒基因组,即小HDAg (S-HDAg 195 aa, 24 kDa)和大型HDAg (L-HDAg 214 aa, 27 kDa)。虽然S-HDAg是必要的启动和维护复制,L-HDAg负调节病毒的复制和触发器包络乙肝病毒表面蛋白。抗原都是你修改为了履行其独特的功能。 1 2

复杂基因组的入口和交付后丁肝病毒核糖核蛋白(RNP)被感染的肝细胞的细胞核,S-HDAg-encoding mRNA转录和翻译。S-HDAg表达式需要维护核RNA复制功能作为一个“重编程因子”采用RNA聚合酶ii的衬底。RNA合成期间收益通过连续滚动循环机制之间切换(−)和(+)链合成(见参考 2和 图2一个),从头合成基因组细胞ADAR-1丁肝病毒RNA编辑背后的酶。 16这个编辑的结果在UAG终止密码子的突变S-HDAg UGG (Trp-codon)开放阅读框。相应的HDAg-mRNA转录后,核糖体介绍Trp残渣和进一步的c端延伸- aa基因型依赖导致L-HDAg。因此,两个HDAgs共享氨基S-HDAg域和能够结合基因组和antigenomic丁肝病毒RNA形成rnp ( 图1)。此外,L-HDAg受到prenylation的细胞治疗(目标lonafarnib (LNF))在守恒Cys-residue(半胱氨酸- 211)在c端扩展。当HBsAg表示位于相同的单元中,prenylated L-HDAg承认一个疏水元素在胞质内循环的乙肝病毒包膜蛋白(S-HBsAg)。自S-HBsAg单独触发HBV subviral粒子的自组装和分泌(高级)、RNP包含细胞表面抗原的表达是丁肝病毒分泌足够的。通过公司的大型乙肝病毒包膜蛋白L-HBsAg,粒子获得传染性和支持传输到牛磺胆酸盐钠协同转运多肽(NTCP)受体表达在肝脏细胞传播( 图2一个)和主机之间 17(更多细节见参考 1 2)。乙肝病毒m蛋白是冗余的,粒子释放和条目。 18 19因为在可以表示来自乙肝病毒自然感染HBsAg cccDNA(乙肝病毒复制的细胞)和染色体整合HBV DNA, 20 21包膜丁肝病毒血清RNA粒子可能出现两个来源。

肝脏取向的乙肝病毒和丁肝病毒主要是由特定交互的一个扩展的受体结合域(RBD) 1 (aa - 75)的preS-1-part HBV L-protein 18和肝NTCP受体。 22日23日NTCP交互的乙肝病毒和丁肝病毒之前需要对硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs) 1( 图2一个)。这个强制性的步骤可能触发释放隐藏preS-receptor结合位点。HSPG-requirement解释了中和anti-HBsAg-specific抗体,虽然他们不直接干涉总统/ NTCP-interaction块输入和控制感染。

NTCP完全位于基底外侧膜/正弦分化,分化肝细胞。NTCP-expression分化肝细胞增殖时停止。 24NTCP也下调在转化细胞HepG2等行肝起源,HuH7 Hep3B。因此,正常肝细胞增殖,改变了肝癌细胞,也可能在肝细胞癌肿瘤细胞缺乏NTCP 25乙肝病毒和丁肝病毒和不支持条目。不过,增殖细胞支持传播丁肝病毒RNA(取决于他们的干扰素(IFN)激活状态) 26日27日但宽松的HBV cccDNA ( 图2 b)。 28更深入地理解这些特殊的差异的丁肝病毒和其助手乙肝病毒将是至关重要的对于理解持久性和对成功的治疗干预措施的发展很重要。

本构NTCP表达式提供了对丁肝病毒感染的易感性的肝,甚至non-hepatic细胞。不同NTCP-expressing细胞系近年来开发和用作丁肝病毒、乙型肝炎病毒感染系统研究病毒复制的基本方面也为新型药物的候选人的身份。尽管NTCP-expression足以允许丁肝病毒爆发入口和复制,病毒粒子的组装和分泌无法实现由于缺少所需的乙肝病毒包膜蛋白病毒释放。这是可以克服的细胞系表达,NTCP受体和乙肝病毒膜蛋白。 29 30这些细胞系支持完整的丁肝病毒复制周期与条目,L-HDAg RNA复制的起始、处理和释放子代病毒的传染性。值得注意的是,coexpression NTCP及其配体(L-protein)既不干扰丁肝病毒粒子分泌也不诱导受体downmodulation所描述的许多病毒(如艾滋病毒 31日甚至鸭乙肝病毒 32)。这具有重要临床意义肝内持久性丁肝病毒RNA和治疗反应的设想结果。不同的体内模型对丁肝病毒已经发展和总结。 33

乙肝病毒整合的一个含义是:丁肝病毒的复制空间在一个HBV-infected肝脏可能不是局限于细胞转录HBsAg从乙型肝炎病毒cccDNA也表达HBsAg从集成的HBV DNA的肝细胞。这样的整合建立立即当双链线性HBV dna中粒子,乙肝病毒复制的“副产品”,通过NTCP进入肝细胞。 34在急性乙型肝炎病毒感染早期,融合率低,局限于单个细胞,然而持续炎症伴有肝再生的条件下,或转换,这样细胞无性繁殖系地扩大。虽然集成HBV DNA不能作为“前病毒”(如逆转录病毒),它典型编码乙肝病毒包膜蛋白,当位于染色体转录活跃的场所,导致血清HBsAg的病人。如果这样的无性繁殖系地扩张的肝细胞岛屿的携带相同的集成维护NTCP表达式,它们构成HBV复制cccDNA-independent丁肝病毒在肝脏的空间。考虑到cccDNA丢失在细胞分裂过程中, 28 35它是合理的假设,尤其是HBeAg-negative慢性乙肝病毒携带者,他们已被证明产生的大部分HBsAg从集成, 36丁肝病毒血清RNA可能与乙肝病毒整合明显来源于细胞。因此,治疗方法针对cccDNA只会部分影响丁肝病毒。

除了传播包膜丁肝病毒通过NTCP-receptor依赖新创感染途径,另一个最近的丁肝病毒RNA传播模式被描述。 26它的特点是直接转移之间主管丁肝病毒RNA复制的细胞在有丝分裂期间。这个过程可以进行HBsAg的缺失。它在多大程度上导致丁肝病毒持续性感染的肝脏病人是未知的,需要在未来调查。细胞division-mediated RNA然而深刻传播的有效性取决于识别MDA5丁肝病毒RNA复制的 37和干扰素诱导的程度( 图2 b)。

相比其他编码依赖RNA的RNA病毒RNA-polymerases (RdRP)复制和信使RNA合成、丁肝病毒新兵和让细胞波尔II来实现这些目标。 2因此,一个重要的病毒药物(RdRP)缺乏目标。然而,关键步骤在病毒生命周期像ribozyme-mediated self-cleavage基因组和antigenomic RNA寡聚物或HDAg-dependent监管RNA复制和信使RNA合成是有吸引力的病毒结构适合药物目标。S-HDAg的失活可能诱导RNA合成的选择性关闭(例如,通过废除的RNA结合活动或失活的代数余子式函数波尔II)。另外,废除prenylated交互的糖基的L-HDAg胞质循环在乙型肝炎病毒s域由小分子会抑制病毒释放LNF相似,目标相应的主机的酶(见下面 图2一个)。没有这样的药物已确定到目前为止,然而应用上述新的复制系统将促进筛查方法和药物候选识别在未来。

目前所有已经临床开发策略,解决移动目标。宿主因素针对熊的问题,药物细胞灭活功能目标,因此,除了影响病毒,还产生副作用。相反,宿主因素针对利润较高的耐药性发展的障碍。最先进的药物对丁肝病毒bulevirtide (BLV)加载,以前叫Myrcludex b BLV地址加载NTCP从而阻止病毒进入。 17LNF另一种药物,能灭活治疗,从而防止包络的rnp HBsAg ( 图2一个)。 38虽然干扰prenylation结果直接抑制病毒粒子释放目标接触,进入抑制影响血清HDV-RNA水平通过间接影响,即降低丁肝病毒产生的细胞通过细胞营业额持续抑制新创感染。根据这些差异的行动模式,动力学和丁肝病毒血清RNA水平的drug-mediated抑制程度之间有着本质的不同。第三种药物,是目前发达临床核酸聚合物(午睡)。这些分子与多个相关的行为模式包括高级HBsAg分泌抑制和病毒粒子通过瞄准(a)与HDAg宿主因素(s)和直接互动。 39 40此外,它被认为午睡影响免疫机制还不理解机制。 41最后,IFN-α(IFNα),一种标示外药物用于慢性HBV /丁肝病毒合并感染自1980年代以来,抑制丁肝病毒复制,可能通过诱导抗病毒干扰素刺激基因(isg)和/或适应性免疫( 图2 b)。值得注意的是,干扰素(IFNα和IFNλ)可以深刻地抑制细胞division-mediated丁肝病毒蔓延,这是不可以实现的条目或释放抑制。 27

旁边的这些特征明显的宿主因素额外的方法使用核或药物库 42在小说敏感细胞株可以识别宿主因素在未来,这将是一个具有挑战性的任务来识别那些允许干预和有关的副作用是可以忍受的。

干扰素的主要介质是病毒复制的早期遏制:他们直到诱导适应性免疫的桥梁,这种感应过程中发挥着至关重要的作用。而乙肝病毒作为一种“隐形”病毒破坏了干扰素系统通过避免识别在急性以及慢性感染, 43-45丁肝病毒和丙肝病毒 46和诱发干扰素反应,但可能有几个方法来抵消甚至利用它。的确,诱导干扰素反应已经证明在细胞培养模型以及急性和慢性合并感染的小鼠模型。 37 47-49感应仅限于IFNβλ,但不是α,相比其他RNA病毒(如仙台病毒),而弱。 37RNA中间体是感觉到的识别模式识别受体黑色素瘤分化抗原5 (MDA5) ( 图2 b),但不是维甲酸诱导基因(rig - I)或toll样受体3 (TLR3)。 37由于MDA5优先本地化在细胞质中,丁肝病毒传感的确切机制还不清楚。IFNα在体外丁肝病毒复制的抑制效果更深刻的在感染的早期阶段(如建立复制中间体)体外,同时建立感染细胞分裂的缺失是影响较小。 37个50重要的是,干扰素对细胞分裂有显性效应介导丁肝病毒传播。 27丁肝病毒在细胞分裂干扰素的敏感性不清楚在分子水平上,但可能是由于原子核的决议,接触病毒RNA诱导isg,和随后的消除/丁肝病毒RNA的降解。值得注意的是,这一发现对未来联合疗法有一定的影响和先天免疫调节剂(如toll样受体激动剂)而且干扰素(如IFNλ)。

HDV-induced干扰素可能抑制乙肝病毒复制,部分解释患者合并感染HBV病毒载量丁肝病毒通常显示低。 47此外,丁肝病毒可能利用干扰素反应:它会导致IFNβ/λ-mediated upregulation乙肝病毒抗原表达,从而增强t细胞诱导抑制乙肝病毒,从而进一步转向丁肝病毒在乙肝病毒复制的主导地位。 51丁肝病毒如何抵消干扰素反应到目前为止只是部分理解。有冲突的结果对于研究小组转录的下调HDV-mediated STAT1/2抑制磷酸化和核易位。 37 48 52另外,丁肝病毒可能隐藏于识别以及间隙由干扰素系统上的核以及保护其在RNP以及HBsAg RNA。 49

自然杀伤(NK)细胞是在频率增加外周血在慢性病毒性肝炎,无论具体的病毒病原体,然而,他们显示更少的活化表型和妥协在溶细胞的功能和细胞因子的生产。未经治疗的乙肝病毒/丁肝病毒合并感染患者往往有更高的外围NK细胞频率与其他肝炎病毒感染患者相比,然而,这种差异最可能是由于疾病活动的影响和严重程度对NK细胞频率和功能而不是病毒病原体本身。 53这些数据还显示,但不证明,NK细胞在发病机制中的作用和疾病进展。值得注意的是,巨细胞病毒(CMV)相关adaptive-like NK细胞子集不受丁肝病毒或其他肝炎病毒。 54早期研究表明提高NK细胞活性在治疗乙肝病毒/丁肝病毒合并感染患者对IFNα治疗(肝内三角洲抗原的间隙)。 55最近分析了改变NK细胞分化IFNα治疗期间,与选择性终末分化NK细胞的损失,浓缩在不成熟的NK细胞子集,和功能障碍。 56CD56的比例很高^昏暗的NK细胞在基线和治疗反应呈正相关, 56提出一个重要的角色IFN-induced NK细胞的病毒控制。

Mucosa-associated不变的T (MAIT)细胞在肝脏发生在高频率。 57患者HBV /丁肝病毒合并感染,MAIT细胞被激活,最有可能由于白介素12 (il - 12)和地震的增加激活单核细胞分泌,导致功能障碍和随后的外围的逐步丧失以及肝内MAIT细胞与进步的疾病。 58

Anti-HDV抗体检测在相当低的滴定度acute-resolving丁肝病毒感染,但在持续感染滴定度更高。 59肝炎患者的活跃,anti-HDV IgM经常持续高滴定度。因此,anti-HDV抗体贡献小病毒控制和间隙,最有可能由于缺少中和活动。

的司机是病毒特异性T细胞消除acute-resolving乙肝病毒和丙肝病毒感染。细胞适应性免疫的重要贡献乙肝病毒和丙肝病毒清除已经证明了(1)纵向研究表明颞病毒特异性T细胞反应的发病之间的联系和病毒消灭,(2)HLA关联研究揭示防护类I和II等位基因,和(3)直接抗体介入损耗CD4 +和CD8 + T细胞在黑猩猩模型中。 60对于乙肝病毒/丁肝病毒合并感染,T细胞的作用还没有被很好地定义,因为缺乏足够的动物模型和几个HDV-specific T细胞抗原表位与HLA限制定义fine-mapped迄今为止。

事实上,HDV-specific CD4 + T细胞表位曲目已经分析了在两个研究single-epitope决议。 61 62大约30%到-40%的未经治疗的HDV-infected病人显示HDV-specific CD4 + T细胞反应通常针对1 - 3不同的抗原表位。这些反应很弱,只可检测抗原后的文化。整个L-HDAg CD4 + T细胞抗原表位目标,与一些偏爱氨基区域( 图3)。此外,CD4 + T细胞抗原表位显示滥交HLA限制。这两项研究关于之间的关系导致了冲突的结果检测HDV-specific CD4 + T细胞反应和临床参数。Nisini 等能够检测HDV-specific CD4 + T细胞反应只有在患者正常的丙氨酸转氨酶(ALT;HDV-RNA数据不能用于早期研究)。 62年Landahl 等相比之下,没有观察之间的关联HDV-specific CD4 + T细胞反应和HDV-RNA状态(18未经治疗的患者可检测RNA vs 13未经治疗的患者无法觉察的RNA),丁肝病毒病毒载量,转氨酶或HBsAg的水平。然而,他们发现之间的关联HDV-specific CD4 + T细胞反应和低HBV病毒载量, 61年并联HBV-specific t细胞的反应之间的关系和HBV病毒载量低活性HBsAg慢性乙肝病毒的携带者和核苷/核苷酸analogue-treated病人monoinfection。 63年

HDV-specific CD8 + T细胞反应是全面分析直到最近。 61 64 65的确,peptide-specific文化使用重叠L-HDAg肽后,大约。分别为40%和70%的治疗和LNF-treated病人,患有慢性HBV /丁肝病毒合并感染显示HDV-specific CD8 + T细胞反应。 61 65HDV-specific CD8 + T细胞抗原表位集中在c端HDAg的一部分,是其独有的大型同种型(L-HDAg)和被HLA-B等位基因居多的限制 61 65( 图3)。像HDV-specific CD4 + T细胞,HDV-specific CD8 + T细胞体外显示低频率与乙肝病毒和丙肝病毒的CD8 + T细胞频率,但大大降低与o艾普斯坦巴尔病毒(EBV)特殊技能相比,CMV-specific和流感特定CD8 + T细胞。 64 65少数患者早期研究发现积极HDV-specific患者CD8 + T细胞反应解决丁肝病毒感染。 66 67然而在最近的和全面的分析,观察没有区别的检出率增生性HDV-specific CD8 + T细胞反应患者之间解决丁肝病毒感染和慢性HBV /丁肝病毒合并感染患者。 61 64 65相比之前发现乙肝病毒和丙肝病毒感染,在自发地解决患者感染通常显示了显著加强肽刺激t细胞反应,这个发现是意想不到的。可能解释的事实,许多患者解决丁肝病毒感染仍然是慢性乙型肝炎病毒感染,导致T细胞继续疲惫,或长时间的丁肝病毒病毒血症在许多患者可能留下一个功能性疤痕(如部分疲惫)HDV-specific CD8 + T细胞即使病毒清除类似DAA-mediated后发现hcv感染患者的治疗。 68年符合这些考虑,IFNγHDV-specific CD8 + T细胞的反应相关的消极与丁肝病毒病毒载量在未经治疗的病人在一项研究中, 65年但在另一项研究与HBV病毒载量。 61年

HDV-specific机制失败CD8 + T细胞在慢性乙型肝炎病毒/丁肝病毒合并感染最近已经解决。 64 65 67 69有证据表明,以其他病毒感染的两种主要机制同样适用于丁肝病毒:突变病毒逃避和CD8 + T细胞衰竭( 图4)。一个大型国际协作研究分析HLA类我病毒序列多态性在104年未经治疗的慢性乙肝患者/丁肝病毒合并感染。几个HDV-specific CD8 + T细胞抗原表位被确定和病毒序列的变化确认调解病毒逃脱了这些抗原表位功能分析。 64 67值得注意的是,新发现的几个HDV-specific CD8 + T细胞抗原表位与HDV-specific CD8 + T细胞抗原表位被使用重叠肽( 图3), 61 65表明的曲目HDV-specific CD8 + T细胞抗原表位是有限的。重要的是,这两种方法和所有这三个研究持续观察HLA-B等位基因的显性限制HDV-specific CD8 + T细胞反应。 61 64 65引人注目的是,大部分的CD8 + T细胞抗原表位以及HLA-associated序列多态性与相当罕见的HLA等位基因,而我类最常见的HLA等位基因,如抗原* 02似乎贡献小HDV-specific CD8 + T细胞表位。 64年因此,病毒逃逸可能导致灭绝HDV-specific CD8 + T细胞抗原表位限制公共HLA类我等位基因在人口水平。

HDV-specific CD8 + T细胞针对病毒抗原表位与突变序列显示存储器像表型(CD127 +、程序性细胞死亡蛋白1 (= (PD-1) + T细胞因子1 (TCF-1) +)和低活化标志物的表达CD38等 64 65符合病毒特异性CD8 + T细胞的表型缺乏抗原刺激由于慢性丙肝病毒感染的病毒逃脱。 70年HDV-specific CD8 + T细胞靶向病毒抗原表位,没有证据表明病毒逃脱,然而,表现出不同的表型与高表达CD38 CD127的低表达和TCF-1。 65年然而,这些细胞不是晚期筋疲力尽,因为它们显示低水平的CD57最strikingly-expressed多个抑制/疲惫标记从一个较小的程度上与HBV-specific相比,CMV-specific和EBV-specific CD8 + T细胞。 65年虽然起初contraintuitive病毒特异性CD8 + T细胞在最严重的病毒性肝炎的设置显示低疲惫标记与其他持续性病毒感染相比,这种观察可能部分解释的类似强度HDV-specific CD8 + T细胞反应在解决与慢性感染。也与以前的报告在协议HDV-specific T细胞功能恢复的第三信号细胞因子白介素而不是通过检查点抑制剂anti-PD-L1或anti-CTLA4等。 69年CD38 + HDV-specific CD8 + T细胞,因此HDV-specific CD8 + T细胞针对non-mutated丁肝病毒抗原表位,多天冬氨酸转氨酶(AST)的水平,表明,但是到目前为止没有证明,诱发作用HDV-specific CD8 + T细胞的免疫病理慢性HBV /丁肝病毒合并感染。 65年

在HDV-specific免疫一些最重要的问题仍有待解决。例如,对于持续感染的自然过程,精确的免疫病理机制导致不利的结果在大多数病人仍然遥遥无期。从免疫学家的角度来看,HBV-specific和HDV-specific免疫之间的相互作用是一个明确的重点进行进一步调查,尤其是目前的研究仍然“忽视”的双重角色HBsAg的表面抗原、乙型肝炎病毒以及丁肝病毒。最后,也是最重要的从转化的角度来看:是HDV-specific免疫反应(至少部分)在治疗恢复小说抗病毒策略,类似NUC治疗期间观察乙肝病毒和丙肝病毒在DAA治疗 60吗?HDV-specific t细胞反应显示小复苏治疗期间聚乙二醇IFNα(类似于一直在观察乙肝病毒和丙肝病毒的t细胞反应,可能由于T-cell-suppressive IFNα的影响),但他们恢复和在BLV疗法加载在病毒清除中发挥作用?首先分析仅限于三例肝硬化不易识别这种t细胞修复, 71年然而,需要进一步的研究来解决这个问题在更大的患者群也包括更少的先进的疾病。值得注意的是,恢复HDV-specific免疫通过新的抗病毒治疗目标主机和/或病毒的目标也可能为治疗性疫苗铺平道路,可能是一个有吸引力的干预设置的“抑制”,而不是“治疗”的治疗策略。

虽然不是FDA批准或教育津贴,标准和pegIFNα治疗已被广泛用作anti-HDV策略在过去20 - 30年。PegIFNα是唯一的治疗方案目前推荐的国际指导方针。 74 - 76一项为期48周的每周皮下注射pegIFNα抑制丁肝病毒复制的大约20% - -30%的病人治疗24周,但有明显的副作用。持续超过48周干扰素管理可能会导致较低的疾病进展的可能性,HBsAg损失发生在大约10%的患者在长期随访。 77年虽然长期而言,治疗病毒学/生化反应诱导干扰素治疗与改进的有关结果, 72 73干扰素在临床实践中使用有限考虑到这种药物是禁忌在老年人或自身免疫性疾病患者皮肤红斑或先进或失代偿性的肝脏疾病。此外,许多病人已经失败暴露标准或pegIFNα过去。与阿德福韦pegIFNα-2a 48周的组合 78年或与替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF) 96周并未显著提高治疗病毒学反应。 79年值得注意的是,在24周大约有50%的治疗反应,观察病毒学晚期复发,进一步挑战这种治疗的长期有效性。 80年

干扰素治疗的一般故障导致长期(> 24周)持续病毒学应答丁肝病毒可能是由于丁肝病毒在肝脏的持久性即使在非常低的HBsAg的水平。这个概念是由肝移植术后的观察,丁肝病毒在肝脏可以持续好几个月甚至没有肝脏血清HBV DNA / cccDNA HBsAg丁肝病毒RNA。 81年

Phosphorothioate午睡与广泛的寡核苷酸抑制活动对几个病毒,丁肝病毒的确切机制仍然未知的病毒学(参见前面的部分)。

non-randomised,开放第二阶段REP301研究中,12首次治疗慢性乙肝病毒/丁肝病毒合并感染患者non-cirrhotic摩尔多瓦收到500毫克的REP2139Ca静脉注射每周15周,紧随其后的是15周的250毫克REP2139Ca + pegIFNα,紧随其后的是33周的pegIFNα单一疗法(整体治疗63周)。 82年在24周治疗随访,5例(42%)患者HBsAg负面,5 (42%)anti-HBs积极、7(58%)与HBV DNA < 10国际单位/毫升和7(58%)和负丁肝病毒RNA Robogene化验。在观察ALT水平显著增加的引入pegIFNα五个病人,但仍无症状。所有患者经历过至少一次不良事件,大多是pegIFNα-related。24周病毒学反应观察到off-therapy治疗随访时被证实延长3年。 83年

LNF是一个口头管理抑制剂的farnesyl-transferase块L-HDAg prenylation,显示细胞内积累rnp和剂量依赖性降低血清丁肝病毒RNA。优化方案的风险受益比率,LNF结合例如(RTV)支持实现更高的(四倍五倍)系统性风险,同时改善其胃肠道耐受性和pegIFNα实现更深刻的抑制病毒复制和表面抗原水平。

在第二阶段LOWR HDV-2, 3和4的研究中, 84 - 86不同剂量的疗效和安全性LNF +退货单一疗法或结合pegIFNα管理12或24周进行了评估。总之,一个所有口服抗病毒策略基于LNF 50毫克每天两次+ RTV 100毫克每天两次导致丁肝病毒RNA下降≥2日志或低于下限的量化(LLoQ)在39%的患者18(7)和ALT正常化在24周的时候有60%(测试结束)( 表1和2)。基于联合治疗LNF +退货+ pegIFNα增加了传输结束反应89%(8 9)和78%,分别为( 表1和2)。到目前为止,这些疗法的治疗病毒学或生化反应率并不是可用的。

λ干扰素结合独特的受体与I型干扰素,肝细胞上高表达,这可能会导致更好的安全性与pegIFNα相比这种化合物。

第二阶段LIMT丁肝病毒研究评估安全、耐受性和疗效皮下pegIFNλ单方管理120剂量 vs180年μg QW除了TDF /恩替卡韦(ETV) 30慢性HBV /丁肝病毒合并感染患者 87年( 表1和2)。在72周,通过按方案(PP)分析,患者的比例察觉丁肝病毒RNA, ALT正常化和结合端点(ALT正常化+≥2日志国际单位/毫升丁肝病毒RNA下降与声波测井)分别为16%和36%,26%和36%,11%和29%。不良事件通常与pegIFNα较少,但有10%的患者提高hyperbilirubinaemia和ALT、AST、可逆的剂量减少和没有任何代谢失调的迹象。

在开放二期单臂举丁肝病毒研究中,26日丁肝病毒患者接受LNF +退货+ pegIFNλ180μg QW 24周 88年( 表1和2)。在24周(测试结束),HDV-RNA下降为3.2(2.5 - -4.0)日志国际单位/毫升,25/26(96%)患者> 2日志RNA下降和11/26(42%)患者丁肝病毒RNA检测不到或< LLoQ。剂量减少被要求在3/26(11%)的病人和治疗中止在4/26 (15%)。在48周,24周off-therapy病毒学反应定义为丁肝病毒RNA < 40个国际单位/毫升探索诊断试验是19%患者26日(5)意向处理(ITT)分析和23%的22)(5页分析。 89年

在多中心IIb阶段MYR202研究中, 90年120年TDF-treated慢性HBV /丁肝病毒合并感染患者随机不同BLV剂量加载(2、5或10毫克/天)或TDF单药治疗24周。₂下降或检测不到丁肝病毒RNA在传输结束(24周)达到了46%,47%和77%的患者增加剂量的BLV但只有3%的人在TDF单一疗法。ALT正常化在43%、50%、40%和6%,而HBsAg水平没有影响。BLV耐受性良好,加载和海拔glycine-conjugated taurine-conjugated胆汁盐没有临床后果。HDV-RNA复发发生在60%、80%和83%的测试结束HDV-RNA反应者和ALT水平的适度增长。

在第二阶段MYR203研究 91年在不同剂量治疗BLV,加载,有或没有peg-IFN,延伸至48周( 表1和2)。90慢性HBV /丁肝病毒合并感染患者被随机分成六个治疗武器。主要疗效端点,丁肝病毒RNA低于LLoD(10国际单位/毫升)在72年周off-therapy(24周),达到了0%,53.3%,26.7%,6.7%,6.7%和33.3%的患者随机pegIFNα180 QW 2毫克BLV + pegIFNα加载5毫克BLV + pegIFNα加载5毫克BLV,加载10毫克BLV + pegIFNa和10毫克BLV,加载加载。相应的ALT正常化率分别为10%,53.8%,33.3%,23.1%,35.7%和35.7%。HBsAg损失或> 1日志72 IU /下降周观察患者只有在BLV结合pegIFNα加载:40% BLV 2毫克,加载为10毫克5毫克为13.3%和13.3%。BLV是加载一般耐受性良好;无症状的剂量增加总胆汁酸的观察。大多数pegIFNα患者不良事件观察,患者没有任何区别作为单一疗法或结合BLV。加载

两个补偿HDV-related肝硬化患者,一个与食管静脉曲张治疗BLV单方加载10毫克长达3年。 71年星期28前两种情况下正常的ALT水平,达到检测不到丁肝病毒RNA由Robogene试验(< 6国际单位/毫升)前52周。生化和病毒学反应保持3年以上的BLV管理加载不复发或突破,即使剂量减少BLV从10加载5和2毫克/天。 92年在更严重的肝脏疾病,患者病毒学反应是与一个优秀的临床反应:食管静脉曲张消失,组织学/实验室自身免疫性肝炎辅助丁肝病毒感染的特点解决,AFP水平正常化和肝脏刚度、血小板和白蛋白水平显著提高。就安全而言,只有无症状,剂量增加总胆汁酸的观察。长期治疗的最佳时间BLV单一疗法是目前未知虽然加载应用程序的一个HCV-based HDV-infected病人动力学模型表明,经过3年的连续丁肝病毒复制的抑制BLV超过50%的患者可能加载实现长期off-therapy病毒学反应,尽管HBsAg的持久性 93年和未发表的数据)。