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  • 肠道微生物群组成与SARS-CoV-2疫苗免疫原性和不良事件相关联

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COVID-19
肠道微生物群组成与SARS-CoV-2疫苗免疫原性和不良事件相关联
  1. 萧C Ng1,2,3,4,
  2. 你们彭5,6,
  3. 林张1,2,4,7,
  4. 克里斯KP Mok3,8,
  5. 石林赵5,6,
  6. 艾米李1,
  7. 杰西卡YL清1,
  8. 刘盈芝4,7,
  9. 帅严4,7,
  10. 梦想L S陈4,
  11. 杰朱5,6,
  12. Chunke陈3,8,
  13. Adrian CH冯9,
  14. 肯尼斯·肯塔基州黄9,
  15. 大卫SC回族1,10,
  16. 弗朗西斯KL陈1,2,3,4,
  17. 嗯M桶5,6
  1. 1内科及药物治疗学讲座教授,医学院,香港中文大学,香港特别行政区,中国
  2. 2国家重点实验室的消化道疾病,消化疾病研究所的医学院,香港中文大学,香港特别行政区,中国
  3. 3李嘉诚健康科学研究所的医学院,香港中文大学,香港特别行政区,中国
  4. 4微生物群I-Center(魔术),香港中文大学,香港特别行政区,中国
  5. 5HKU-Pasteur研究杆路医学院,香港大学,香港特别行政区,中国
  6. 6公共卫生学院的路医学院,香港大学,香港特别行政区,中国
  7. 7麻醉和重症监护,医学院,香港中文大学,香港特别行政区,中国
  8. 8赛马会公共卫生学院和初级保健,医学院,香港中文大学,香港特别行政区,中国
  9. 9外科学系,路医学院,香港大学,香港特别行政区,中国
  10. 10何鸿燊(Stanley Ho)新发传染病中心医学院,香港中文大学,香港特别行政区,中国
  1. 对应到海因博士M桶,HKU-Pasteur研究钢管,公共卫生学院的路医学院,香港大学,香港特别行政区,中国;heinmtun在{}hku.hk;陈教授弗朗西斯KL,内科及药物治疗学讲座教授,香港中文大学,香港特别行政区,中国;fklchan在{}cuhk.edu.hk

文摘

客观的肠道微生物群在调节宿主免疫应答中发挥着关键作用。我们进行了一项前瞻性观察研究检查肠道微生物群组成与免疫反应和不良事件在成年人收到灭活疫苗(CoronaVac;科兴生物制品公司)或信使核糖核酸疫苗(BNT162b2;BioNTech;Comirnaty)。

设计我们执行猎枪宏基因组测序138年粪便样本COVID-19疫苗接种者(37 BNT162b2 CoronaVac和101年疫苗接种者)收集在基线和第二剂疫苗接种后1个月。免疫标记被SARS-CoV-2代理病毒中和试验和测量峰值受体结合域免疫球蛋白g ELISA。

结果我们发现接受者的免疫反应显著降低CoronaVac比BNT162b2疫苗(p < 0.05)。双歧杆菌adolescentis高出持续在高中和抗体CoronaVac疫苗(p = 0.023)和他们的基线肠道微生物组是富含碳水化合物代谢途径相关(线性判别分析(LDA)评分> 2,p < 0.05)。中和抗体BNT162b2疫苗接种者显示正相关与总与鞭毛和菌毛包括大量的细菌Roseburia faecis(p = 0.028)。丰富的普氏菌copri和两个Megamonas物种丰富的个人用更少的疫苗后不良事件表明这些细菌可能在宿主免疫应答发挥抗炎作用(LDA分数> 3和p < 0.05)。

结论我们的研究已经确定了特定的肠道微生物群的标记与改进的免疫反应和减少COVID-19疫苗后不良事件。Microbiota-targeted干预有可能补COVID-19疫苗的有效性。

  • 免疫反应
  • COVID-19
  • 肠道细菌微生物区系

数据可用性声明

数据在公共、开放访问存储库。品质管理和人类dna序列数据存入欧洲核苷酸存档下BioProject PRJEB48269。额外的数据集的生成和/或分析了研究可从相应的作者以合理的要求。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2021 - 326563

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 耐久性COVID-19疫苗尚不清楚,许多国家提供疫苗的助推器。

    • 人收到了灭活疫苗(CoronaVac)较低的抗体反应相比,那些获得了信使核糖核酸疫苗(BNT162b2)。

    • 越来越多的证据表明,肠道微生物群在调节免疫反应中起着至关重要的作用,各种疫苗。

    有什么新发现吗?

    • 我们第一次证明基线肠道微生物群组成可以预测COVID-19疫苗的免疫反应,与疫苗相关的不良事件。

    • 我们观察到丰富的高b . adolescentis在CoronaVac高反应者,这是与丰富carbodydrate immunoprotection代谢途径。

    • 身体质量指数负相关与中和抗体反应CoronaVac和特定的基线细菌标记与更高的超重或肥胖人群的免疫反应。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 我们的数据强调microbiota-targeted干预有可能不仅优化COVID-19疫苗的免疫反应也,以减少与疫苗相关的不良事件。

    视频摘要

    免责声明:本视频总结BMJ发表的一篇科学论文的出版集团有限公司(BMJ)。这个视频没有同行评议的内容不构成医疗指导。的任何观点仅代表贡献者。观众应该意识到领域内的专业人士可能有不同的意见。BMJ并不支持任何观点或建议进行了讨论。观众不应该使用视频的内容作为任何的基础治疗。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。

    介绍

    SARS-CoV-2疫苗接种引发保护性免疫反应,并提供包含COVID-19流行的希望。截至2022年1月17日,超过93亿剂疫苗已经在全球范围内管理1与大量的功效。2 - 4最近的观察性研究报告的接种疫苗的个体之间的抗体水平稳步下降意味着突破感染的风险越来越大5个6但疫苗免疫原性和耐久性影响因素仍知之甚少。从临床和动物实验证据表明,肠道微生物群的组成和功能调节免疫反应的免疫接种是至关重要的。7号到9号粘膜或系统性接触微生物群形状T和B细胞能调节的一个重要含义对疫苗的反应。10 11主机是否COVID-19疫苗的微生物群组成的影响反应在人类还未确定。我们进行了一项前瞻性研究的成年人收到灭活疫苗(CoronaVac;科兴生物制品公司)或信使核糖核酸疫苗(BNT162b2;BioNTech;Comirnaty)检查肠道微生物群疫苗免疫反应的决定因素和与疫苗相关的不良事件。

    材料和方法

    研究群

    参与者被志愿者收到mRNA COVID-19疫苗(BNT162b2;N = 101)或灭活COVID-19疫苗(CoronaVac;N = 37)招募了串行血液和粪便捐款威尔斯亲王医院的香港中文大学(中大),香港大学玛丽医院(香港)或社区2021年4月1日至2021年8月31日。合格受试者18岁或以上没有SARS-CoV-2感染史接受BNT162b2或CoronaVac疫苗。排除标准包括临床症状和体征的存在提示急性感染的积极反转录PCR结果SARS-CoV-2唾液,或积极的COVID-19血清学。所有参与者提供书面知情同意和完成两个剂量的疫苗。

    收集的粪便和血液样本

    一个粪便样本DNA防腐剂和~ 10毫升的血液抗凝剂收集参与者的基线(3天内第一剂量)和第二个剂量的疫苗接种后1个月。12粪便样本DNA的镇定的防腐管在家里和在室温下转移到实验室平均48小时内储存在−80°C,直到DNA提取。收集血液样本在医院诊所和运输为血清学测试实验室等离子体的分离。

    人口统计学和流行病学数据的集合

    标准化问卷用于获取基本的人口统计,两剂疫苗后不良事件。人口统计变量包括年龄,性别,体重,身高,并存病(高血压、糖尿病、过敏、腹泻、任何其他并发症),药物(抗生素、激素、免疫调制剂),益生菌,接种在过去的一年中,饮食、饮酒(第一次疫苗接种前2周内)和定期锻炼(艰苦的/中等)。超重或肥胖(OWOB)决心根据Asian-specific分界点的身体质量指数(BMI)≥23公斤/米2。不良事件的调查问卷中总结在线补充表S1。

    血清学测试

    SARS-CoV-2代孕病毒中和试验(sVNT)和峰值受体结合域(RBD)免疫球蛋白g ELISA用于评估抗体水平在等离子体收集基线,第二剂疫苗接种后1个月。从GenScript sVNT包了,新泽西,美国(目录。L00847-A)和测试是根据制造商的说明进行。SARS-CoV-2飙升RBD免疫球蛋白ELISA如前所述13日14(在线补充方法)。

    凳子宏基因组测序

    粪便DNA提取使用麦克斯韦RSC PureFood GMO从颗粒和认证工具包(Promega,麦迪逊,威斯康辛州,美国)。粪便DNA受到图书馆建设使用Flex Nextera DNA库准备工具包(Illumina公司,圣地亚哥,加州,美国)15日16遵循制造商的指令(在线补充方法)。库测序在内部音序器Illumina公司NovaSeq 6000(250个碱基对paired-end)微生物群I-Centre,香港,中国。序列数据处理和分析全面规定在线补充方法。

    统计分析

    主要分析微生物之间的关系是比较概要和COVID-19疫苗的免疫反应。详细的统计分析中可以找到在线补充方法。

    结果

    SARS-CoV-2疫苗组

    2021年4月1日至2021年8月31日,我们招募了138名成年人收到两剂灭活疫苗(CoronaVac;n = 37)或信使核糖核酸疫苗(BNT162b2;从中大,港大(n = 101)图1一个)。参与者的年龄跨度从18岁到67岁(平均= 47年,差31.2 - -55.0),32.6%为男性。38.4%属于OWOB (BMI≥23) (表1)。与BNT162b2疫苗接种者相比,CoronaVac疫苗接种者被年长的年龄(55.0 (CoronaVac)和42.0 (BNT162b2);p = 0.003)和高血压比例较高(18.9% vs 6.9% (CoronaVac) (BNT162b2), p = 0.055)。等离子SARS-CoV-2 sVNT和峰值RBD免疫球蛋白ELISA之前接种疫苗在所有参与者消极的。在1个月后完成两剂疫苗,CoronaVac疫苗接种者有显著降低免疫反应对SARS-CoV-2相比BNT162b2疫苗接种者(sVNT: 57.6%比95.2%,p < 0.001;anti-RBD: 1725.0 vs 8696.0, p < 0.001) (表1和在线补充图1 a, B基于调整线性回归和倾向得分匹配分析匹配年龄和并发症(p < 0.001, (在线补充表S2、S3)。此外,sVNT CoronaVac组与体重指数负相关(BMI;斯皮尔曼的r =−0.385, p = 0.018 (在线补充表S4),它是重要的在雄性和雌性(r =−0.817, p = 0.007和r =−0.403, p = 0.033)。

    Study design and changes in beta diversity, alpha diversity and bacterial species from baseline to 1 month after second dose of vaccination. (A) Study design. (B) Beta diversity was significantly different between baseline and 1 month after completion of vaccination (CoronaVac baseline, n=37; BNT162b2 baseline, n=101; CoronaVac 1 month, n=36; BNT162b2 1 month, n=98). P values were given by PERMANOVA and Wilcoxon rank-sum test (two sided), and adjusted for FDR, respectively. (C) Alpha diversity decreased significantly from baseline to 1 month after completion of vaccination for CoronaVac (n=36) and BNT162b2 (n=98). P values were given by paired Wilcoxon rank-sum test (two sided). (D) Differentially abundant species between baseline and 1 month after completion of vaccination for CoronaVac (n=36) and BNT162b2 (n=98). Differentially abundant species were detected using paired Wilcoxon rank-sum test (FDR corrected p<0.05). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. FDR, false discovery rate; NMDS, non-metric multi-dimensional scaling; PERMANOVA, permutational multivariate analysis of variance.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    研究设计和改变β多样性,α多样性和细菌物种从基线到第二个剂量的疫苗接种后1个月。(一)研究设计。(B)β多样性显著不同基线和完成疫苗接种后1个月(CoronaVac基线,n = 37;BNT162b2基线,n = 101;CoronaVac 1月,n = 36;BNT162b2 1月,n = 98)。P值是由PERMANOVA Wilcoxon rank-sum测试(双面),分别为罗斯福总统和调整。(C)α多样性显著降低从基线到1月完成疫苗接种后CoronaVac (n = 36)和BNT162b2 (n = 98)。P值是由成对Wilcoxon rank-sum测试(双面)。(D)不同丰富的物种之间的基线和1个月完成疫苗接种后CoronaVac (n = 36)和BNT162b2 (n = 98)。 Differentially abundant species were detected using paired Wilcoxon rank-sum test (FDR corrected p<0.05). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. FDR, false discovery rate; NMDS, non-metric multi-dimensional scaling; PERMANOVA, permutational multivariate analysis of variance.

    把这个表:
    表1

    研究人群的基线特征

    肠道微生物群组成CoronaVac BNT162b2疫苗接种者

    我们执行猎枪宏基因组分析粪便样本,以确定基线肠道微生物组成COVID-19疫苗与免疫反应有关。总共272份粪便样本测序产生平均每样7.7 Gb(33.7读)。我们观察到显著改变肠道微生物组成包括β多样性的变化(图1 b)和α多样性的减少(图1 c)在1月后第二个剂量的疫苗接种疫苗组与基线相比样品。这些变化两种疫苗组之间没有显著差异。基线肠道微生物与几个并发症显著相关,抗生素的使用3个月内接种疫苗之前,最近经常锻炼和腹泻的症状(在线补充表S5)。在物种水平,只有丰富的拟杆菌caccae被发现增加CoronaVac疫苗接种者而BNT162b2疫苗接种者增加了丰度的b . caccae和Alistipes shahii,两剂疫苗接种后1个月。另一方面,一个常见的细菌种类包括的相对丰度下降Adlercreutzia equolifaciens,Asaccharobacter celatus,Blautia obeum,Blautia wexlerae,Dorea formicigenerans,Dorea longicatena,Coprococcus来,前庭神经链球菌,Collinsella aerofaciens,瘤胃球菌属obeumCAG 39 (图1 d)被观察到在两个疫苗组。放线菌的大幅下降和壁厚菌门丰度可以解释为改变生理功能和疫苗疗法期间剧烈的炎症。17重要的是,没有一个参与者在研究期间报道重大改变饮食。随机选取的72名参与者中,没有记录详细的饮食摄入量显著变化在基线和1月后第二个剂量的疫苗接种(p > 0.05;o在线补充表S6)。

    基线肠道微生物组成预测免疫反应在一个月后COVID-19疫苗

    以前的研究结果一致,18 19我们的研究显示高相关性中和sVNT anti-spike RBD免疫球蛋白和抗体的ELISA(枪兵的r = 0.85, p < 0.001 CoronaVac;在BNT162b2 r = 0.48, p < 0.001, (图就是S1C在线补充,D),因此,我们集中我们的分析使用sVNT的结果。库利等相关报道,50%防止中和抗体水平,20%的康复的抗体滴度。20.sVNT低于50%的人可能容易再次感染。自有减弱的抗体滴定度峰值观测到在第二个剂量的疫苗接种后1个月,我们将在1个月后我们的目标滴定度达到第二的两倍剂量的疫苗接种50%保护滴定度与sVNT抑制60%。19CoronaVac疫苗接种者中,21岁的37例(56.8%)显示sVNT低于60%(低反应者)有一个独特的基线肠道微生物与sVNT高于60%(高反应者)。我们观察到某些基线肠道微生物群物种COVID-19疫苗与抗体反应有关。特别是,总共15基线肠道微生物中的细菌物种,其中双歧杆菌adolescentis在高反应者而丰富吗拟杆菌vulgatus,叫多形拟杆菌和瘤胃球菌属gnavus更丰富的低反应者(图2一个)。b . adolescentis这是出现在64.9%的受试者表现出显著相关性sVNT % CoronaVac组(表2)。在第二个剂量的疫苗接种后1个月,包括七个物种b . adolescentis,答:equolifaciens和答:celatus更有丰富而b . vulgatus依然那么丰富的高反应者(在线补充图S2A)。使用混合效应模型,21我们表明,b . adolescentis持续高企,而b . vulgatus从基线持续降低到1个月后第二次剂量高反应者(在线补充表S7)。我们进一步审问功能通路(在线补充表S8)基线肠道微生物,发现CoronaVac疫苗接种者与sVNT > 60%丰度较高的碳水化合物代谢通路相关,大多数这些途径与丰富的呈正相关b . adolescentis(图2一个)。相比之下,低反应相对更高的L-ornithine丰富22第二生物合成途径的丰度呈正相关b . vulgatus和亚种在基线(图2一个)。

    Baseline gut bacterial species and functions associated with high and low responders to vaccines at 1 month after second dose of vaccination. (A) Baseline bacterial species and pathways associated with high responders among CoronaVac vaccinees (n=37) (sVNT of 10-fold diluted plasma >60%). Differential baseline gut bacterial species and pathways were detected by LEfSe. Pairwise correlations between selected bacterial species and pathways markers with FDR corrected p<0.05 were shown. (B) Baseline bacterial species and pathways for highest-tier responders among BNT162b2 vaccinees (n=101) (the first quartile (Q1) of sVNT of 200-fold diluted plasma). sVNT-10: sVNT level of 10-fold diluted plasma; sVNT-200: sVNT level of 200-fold diluted plasma. Differential baseline gut bacterial species and pathways were detected by LEfSe. Pairwise correlations between selected bacterial species and pathways markers with FDR corrected p<0.05 were shown. Full names of differentially abundant pathways between high/low responders in (A,B) are described in online supplemental table S7C), AUROC (95% CI) values of models based on individual biomarkers and a combined model based on all biomarkers for high responders (n=16) vs low responders (n=21) among CoronaVac vaccinees. (D) AUROC (95% CI) values of models based on individual biomarkers and a combined model based on all biomarkers for the highest-tier responders (n=25) vs others (n=76) among BNT162b2 vaccines. each AUROC was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. AUROC, area under the receiver operating characteristic curve; FDR, false discovery rate; LEfSe, linear discriminant analysis effect size; sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    基线肠道细菌种类和功能与高、低反应者在1个月后第二次剂量的疫苗接种疫苗。(A)基线细菌物种和通路与高反应者在CoronaVac疫苗接种者(n = 37) (sVNT 10倍稀释的等离子体> 60%)。微分基线肠道细菌物种和通路被LEfSe检测。两两之间的相关性选择细菌物种和路径标记与罗斯福纠正p < 0.05。(B)基线细菌物种和通路highest-tier BNT162b2疫苗接种者中反应(n = 101)(第一四分位数(Q1) sVNT 200倍稀释的等离子体)。sVNT-10: sVNT水平的10倍稀释等离子体;sVNT - 200: sVNT水平200倍稀释的等离子体。微分基线肠道细菌物种和通路被LEfSe检测。两两之间的相关性选择细菌物种和路径标记与罗斯福纠正p < 0.05。全名高/低反应者之间的不同途径丰富(A, B)中所描述的在线补充表S7C),AUROC (95% CI)值的模型基于组合模型基于个体生物标记和所有生物标志物高反应者(n = 16)与低反应者(n = 21) CoronaVac疫苗接种者之一。(D) AUROC (95% CI)值的模型基于组合模型基于个体生物标记和所有生物标志物highest-tier急救员(n = 25)与其他BNT162b2疫苗(n = 76)。每个AUROC提出了作为一个橙色点栏显示95%可信区间。AUROC接受者操作特征曲线下面积;罗斯福,错误发现率;LEfSe,线性判别分析效应大小;sVNT,代孕病毒中和试验。

    把这个表:
    表2

    相对丰度之间的相关性选择微分细菌物种在基线和月sVNT %

    sVNT装备有一个上限的检测限制使用标准的稀释。23研究表明,大多数人收到BNT162b2疫苗达到检测极限两剂疫苗接种后1个月。24只有一个参与者接受BNT162b2疫苗有很低的sVNT抑制(29.3%)(在线补充图S1A)。参与者是超重,有肾移植和糖皮质激素和抗高血压治疗。类似于CoronaVac低反应,肠道微生物群BNT162b2低反应有一个持续低水平的放线菌b . adolescentis(在线补充图S3)。进一步区分参与者之间的反应,我们执行sVNT使用等离子体样品稀释200倍后BNT162b2中和抗体水平与样品(在线补充图印地)。然后我们定义的四分位数sVNT BNT162b2队列的结果。四个具体基线肠道中的微生物包括细菌真细菌rectale,Roseburia faecis和两个拟杆菌物种,亚种和拟杆菌sp OM05-12 highest-tier显著增加的反应与前25%的sVNT级别(图2 b)。除了丰富的物种拟杆菌sp与sVNT % OM05-12也显著相关(表2)。有趣的是,更高的相对丰度与鞭毛细菌基线肠道微生物与更高的BNT162b2疫苗的抗体反应。r . faecis是一个主要贡献者肠道细菌运动性,根据细菌的表型数据库25日26日(在线补充方法)和基因本体论注释(去:0071973 (在线补充图4、5所示),这在BNT162b2 sVNT水平呈正相关,疫苗接种者(图3 a, B)。此外,r . faecis和大肠rectale可能表达菌毛(根据:0009289,(在线补充图S6)也与BNT162b2疫苗接种者sVNT水平呈正相关(图3 c)。在这些细菌生物标记,两个拟杆菌物种仍然持续丰富BNT162b2疫苗接种后1个月观察highest-tier反应(在线补充图开通)。丰富的生物合成途径几个menaquinols highest-tier反应者的样本中发现了但不是之前收集后接种疫苗。有大量的减少为腺苷途径27核苷酸生物合成和肽聚糖生物合成(图2 b在基线肠道微生物组。

    Association of baseline gut bacterial motility and fimbrial gene abundance with neutralising antibody response to CoronaVac and BNT162b2 vaccines at 1 month after second dose of vaccination. (A) Association of baseline gut bacterial motility (based on bacterial relative abundance and bacterial motility phenotype, the Methods section) with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. (B) Association of flagellum-dependent cell motility (GO:0071973) of baseline gut microbiome with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. (C) Association of fimbrial gene abundance (GO:0009289) of baseline gut microbiome with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. CoronaVac (n=37): high-responders, n=16; low responders, n=21. BNT162b2 (n=101) highest tier, n=25; others, n=76. sVNT-10: sVNT level of 10-fold diluted plasma; sVNT-200: sVNT level of 200-fold diluted plasma. Correlation between motility/fimbrial gene abundance and sVNT data was examined using Spearman’s correlation test. Regression lines with 95% CI (grey area) were shown on scatter plots. Comparison between high versus low responder groups/highest tier versus others was made using Wilcoxon’s rank-sum test (two-sided). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    协会的基线肠道细菌运动性和fimbrial基因丰度与中和抗体反应CoronaVac BNT162b2疫苗在第二个剂量的疫苗接种后1个月。(一)基线肠道细菌运动性协会(基于细菌相对丰度和细菌运动性表型,方法部分)与中和抗体反应在第二个剂量的疫苗接种后1个月。(B)协会flagellum-dependent细胞运动性(去:0071973)的基线肠道微生物与中和抗体反应在第二个剂量的疫苗接种后1个月。(C)协会fimbrial基因丰度(去:0009289)的基线肠道微生物与中和抗体反应在第二个剂量的疫苗接种后1个月。CoronaVac (n = 37):高反应者,n = 16;低反应,n = 21。BNT162b2 (n = 101)层最高,n = 25;他人,n = 76。sVNT-10: sVNT水平的10倍稀释等离子体;sVNT - 200: sVNT水平200倍稀释的等离子体。 Correlation between motility/fimbrial gene abundance and sVNT data was examined using Spearman’s correlation test. Regression lines with 95% CI (grey area) were shown on scatter plots. Comparison between high versus low responder groups/highest tier versus others was made using Wilcoxon’s rank-sum test (two-sided). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. sVNT, surrogate virus neutralisation test.

    Weight status modifies the assocaitions between baseline gut bacterial species and immune response in CoronaVac vaccinees at 1 month after second dose of vaccination. Immune response and ORs to be high responders separated by baseline bacterial abundance within weight strata (A) by Bifidobacterium adolescentis abundance. (B) By Butyricimonas virosa abundance (C) by Adlercreutzia equolifaciens abundance. (D) by Asaccharobacter celatus abundance. sVNT-10: sVNT of 10-fold diluted plasma. Sample size per group was indicated on the figure. Comparisons between subgroups were done using Dunn’s test (one sided) with FDR correction. Model 1: crude model. Model 2: adjusted for age. Reference group: NW with high bacterial abundance. Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. Each OR was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. NW, normal weight; FDR, false discovery rate; OWOB, overweight or obese; sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    体重修改assocaitions基线肠道细菌和免疫反应之间CoronaVac疫苗接种者在第二个剂量的疫苗接种后1个月。免疫反应和口服补液盐高反应者由基线体重地层内细菌丰度(A)双歧杆菌adolescentis丰富。(B)由Butyricimonas virosa丰度(C)Adlercreutzia equolifaciens丰富。(D)Asaccharobacter celatus丰富。sVNT-10: sVNT 10倍稀释的等离子体。样本容量每组被显示在图。子组之间的比较是通过使用邓恩与罗斯福校正的测试(单侧)。模型1:粗糙模型。模型2:根据年龄进行调整。参照群体:西北细菌丰度高。元素箱线图:中线,中位数;框限制,上、下四分位数;胡须,1.5×差; points, outliers. Each OR was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. NW, normal weight; FDR, false discovery rate; OWOB, overweight or obese; sVNT, surrogate virus neutralisation test.

    我们进一步测试了上述的预测能力基线肠道细菌物种标记基于接受者操作特征曲线下面积(AUROC)每种类型的疫苗。预测能力的b . adolescentis独自一人(AUROC (95% CI): 0.780(0.624 - 0.935)高于其他细菌物种在预测高反应者与低反应者CoronaVac (图2 c),但这不是明显不同的AUROC细菌物种标记相结合,0.882 (0.773 - 0.992)。BNT162b2,最好的预测能力是观察到在模型中使用的组合七细菌物种,AUROC (95% CI): 0.845 (0.761 - 0.930) (图2 d)。

    有益的细菌对灭活疫苗免疫反应是由BMI改性

    肠道微生物是影响宿主的生理状态和生活方式因素。相反地,肠道微生物组协调宿主免疫系统,调节对疫苗的反应。7我们发现sVNT水平与BMI (在线补充表S4和图4)和某些细菌的丰度CoronaVac组。这就促使我们进一步调查重量的潜在作用的效应修饰符bacteria-immune响应关系。基于对比地层的体重状态和大量的标记的基线肠道微生物菌种、关联的四个细菌种类与免疫反应明显受体重的影响。积极的协会之间的四个细菌生物标记物的免疫反应在OWOB人妥协。这些物种包括两个短链脂肪酸(SCFA)生产商,b . adolescentis和Butyricimonas virosa,答:equolifaciens和答:celatus(图4)。然而,比起正常体重的人与丰度高b . adolescentis和答:celatus,风险低的反应不显著OWOB人如果他们有相同的细菌种类丰富的(模型2:调整或0.27,95%可信区间0.02到2.51或0.43,95%可信区间0.04到4.23,分别)。这些结果表明,这些细菌的有益作用的免疫反应CoronaVac在OWOB减毒疫苗的人。因此,我们进一步确定高BMI人口中的特定细菌物种。LEfSe分析显示三个细菌种类包括浓缩Ruminococcs扭矩,真细菌ventriosum和唾液链球菌CoronaVac高反应者人OWOB (在线补充图S7)。

    肠道微生物组成与疫苗相关的不良事件

    没有参与者有严重不良事件,导致住院治疗。与以前的报告一致,28更大比例的BNT162b2疫苗接种者比CoronaVac疫苗不良事件报道。与CoronaVac疫苗接种者相比,更多BNT162b2疫苗接种者开发注射部位疼痛、疲劳、发热、肌痛、嗜睡、头痛、发冷(表1和在线补充表S1)。我们假定的肠道微生物成分可能与疫苗接种引起的不良事件。BNT162b2疫苗接种者中,参与者报告任何不利影响第一剂疫苗接种后观察到的细菌物种丰富度明显下降(p = 0.011) (在线补充图S8)。评估特定的基线细菌物种是否与疫苗相关的不良事件,我们应用medoids聚类分区,29日优化肠道微生物组成的集群的CoronaVac疫苗接种者分成两个不同的组(在线补充图9 a - c)与不同比例的两剂疫苗后不良事件(在线补充表S9)。与之前的研究一致,包括亚洲人群,30 -两个截然不同的肠道微生物群集群可以主要由水平的区分拟杆菌和普氏菌。集群与少CoronaVac免疫接种后不良事件有一个丰富的高普氏菌copri和两个Megamonas物种(m . funiformis和m . hypermegale)基线肠道微生物组(在线补充图S9D)。同样,基线的肠道微生物群集群丰富了p . copri和两个Megamonas物种与BNT162b2疫苗接种者更少的不良事件(在线补充图s9E-H),这表明这些物种可能在疫苗团体发挥抗炎作用。有趣的是,第一个剂量的疫苗接种后疲劳的症状与更高sVNT抑制BNT162b2疫苗接种者,但抑制CoronaVac疫苗接种者(低在线补充表S10, S11)。

    讨论

    据我们所知,这是第一次人类的研究表明,基线的肠道微生物群组成反映了COVID-19疫苗的免疫原性和副作用。我们发现微分基线细菌物种与更高的疫苗相关的反应。具体地说,一个免疫调节细菌的存在,b . adolescentis,与更高的中和抗体CoronaVac表明这种细菌可以作为佐剂可能克服灭活疫苗免疫的减退。有趣的是,大量的p . copri和两个Megamonas物种被发现更丰富的基线肠道微生物组的参与者用更少的灭活和信使核糖核酸疫苗后不良事件。

    临床研究数据8和动物模型33 34表明,肠道微生物群组成疫苗在调节免疫反应中起着至关重要的作用,但机制的肠道微生物群调节免疫反应的不同的疫苗在不同人群知之甚少。一个潜在的机制是通过提供天然佐剂增强对疫苗的反应。7常用的疫苗佐剂可以直接或间接激活树突状细胞等抗原递呈细胞通过模式识别受体(PRRs)像通常或nod样受体。35鞭毛蛋白和肽聚糖产生的肠道微生物群可以作为天然佐剂疫苗和PRRs可以感觉到。7例如,TLR5-mediated传感的鞭毛蛋白已被证明是所需最优对流感疫苗的抗体反应等。34此外,adhesin部分细菌菌毛可以通过TLR4诱导先天免疫系统,36的免疫激活的蛋白质已被建议作为一个有效的信使核糖核酸疫苗的佐剂。37一致,更高的相对丰度的细菌鞭毛和菌毛(大肠rectale和r . faecis)是关联到一个更高的信使核糖核酸疫苗的抗体反应。Microbiota-derived SCFAs增强B细胞代谢和基因表达支持最优稳态和pathogen-specific抗体反应。38大肠rectale和r . faecis产生丁酸可能部分占高免疫原性highest-tier BNT162b2反应者。这些细菌可能发挥有益的作用,通过免疫调节toll样受体激动剂疫苗免疫原性作为佐剂。与抗体水平减弱,39microbiota-derived鞭毛/ fimbirae或SCFAs能否有助于维持长期COVID-19免疫效果值得进一步调查。

    与先前的报道一致支持的免疫调节特性b . adolescentis,40e . retale和r . faecis,41我们观察到丰富b . adolescentis在CoronaVac高反应者与丰度的增加e . retale r . faecis theaiotaomicron和拟杆菌。sp OM05-12在BNT162b2 highest-tier反应者。此外,大量的减少b . adolescentis被发现在一个BNT162b2 vaccinee sVNT的低水平。研究表明婴儿双歧杆菌的数量与CD4有关+T细胞反应,增加了几种疫苗的抗体反应。42 43最近的一项研究也报道,诱发T细胞反应显示广泛的对SARS-CoV-2变异大。44因此,肠道microbiota-associated T细胞反应不仅有利于疫苗免疫原性但也跟踪多个变体。除了丰富的高b . adolescentis我们还观察到丰富的碳水化合物代谢途径在CoronaVac高反应者。碳水化合物起到至关重要的作用在适当刺激的免疫反应,45因此,协会b . adolescentis较高的抗体反应可以解释为carbohydrate-driven immunopotentiation效果。这些数据表明,疫苗接种者更高的大量的这些有益的细菌可能有一个最佳的免疫反应和潜在的更强有力的保护。

    肥胖是常与免疫系统造成负面的影响。最近的一项研究报道逆SARS-CoV-2突起蛋白抗体滴定度之间的相关性和BMI在男人收到BNT162b2疫苗。46这里,我们观察到免疫反应基于sVNT抑制百分比与BMI和某些细菌的丰度(b . adolescentsi b . virosa equolifaciens和celatus在CoronaVac疫苗接种者)。这些结果表明,这些细菌的有利影响免疫反应CoronaVac疫苗被体重修改。我们确定了基线肠道微生物群的物种(r .扭矩,大肠ventriosum和唾液链球菌与高反应者)。

    肠道微生物群集群大量更高p . copri和Megamonas物种与不良事件少这两种类型的疫苗可能介导通过其抗炎功能。一个更高的患病率p . copri据报道在non-westernised人群。47p . copri加强farnesoid X受体信号48 49通过调节胆汁酸代谢。在Megamonas物种,米。funiformis能发酵葡萄糖为乙酸和丙酸50 51这是有利于免疫内稳态而m . hypermegale可以调节调节性T细胞之间的平衡和17型辅助T细胞(Th17)。52

    尽管BNT162b2疫苗诱导中和抗体反应90%以上,减弱pike-antibody水平一直在报道infection-naive个人在一段3 - 10周后第二次疫苗剂量。53Spike-antibody和中和抗体水平在1个月后第二信使核糖核酸疫苗的剂量还与疫苗疗效呈正相关。54纵向评估肠道微生物群的形象和抗体反应超出1个月后第二个剂量的疫苗将进一步描绘人类肠道微生物群如何影响疫苗的免疫原性和长期耐用性反应。

    在未来的研究中,我们发现基线肠道微生物群明显与COVID-19疫苗的免疫原性和不良事件有关。这些新发现有可能在促进microbiota-targeted干预优化疫苗免疫反应和提高耐久性的保护。

    数据可用性声明

    数据在公共、开放访问存储库。品质管理和人类dna序列数据存入欧洲核苷酸存档下BioProject PRJEB48269。额外的数据集的生成和/或分析了研究可从相应的作者以合理的要求。

    伦理语句

    病人同意出版

    伦理批准

    这项研究是通过联合香港中文大学-新界东集群临床研究伦理委员会(联合CUHK-NTEC CREC)(2021.260)和香港大学的机构审查委员会/香港医院管理局西方集群(港大/ HA人声)(华盛顿大学21 - 203)。研究符合赫尔辛基宣言》(1975)和良好的临床实践。

    确认

    我们感谢所有参与者提供标本,投身于我们的研究;中大,港大医院护理人员和临床研究支持办公室。我们要感谢春盘张,Ananya Prasad,水晶YC Wong Uuriinsaran Purevsuren,姚黄,渝刘翔和姚明曾,埃菲次刘,和艾伦·LC楚样本采集;阿瑟·钟Wenye徐、王Shilan和回族詹宏基因组测序;爱丽丝的趣事Lam Chan HY,霍根KF围,希尔达和板油Y Ng科目招聘和样本收集;温妮林膳食分析;血液采集和安妮邱博士。RBD重组蛋白是请提供作为礼物通过教授伊恩·威尔逊和孟元博士来自斯克里普斯研究所。提供的计算进行了研究计算设施使用信息技术服务,香港大学。克里斯KP Mok是来访的科学家李光前医学院,南洋理工大学,新加坡。 Hein M Tun is an Adjunct Professor at School of Public Health, Nanjing Medical University, China.

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    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

    脚注

    • 推特@Siew_C_Ng、@YePeng21 @linzhang8385、@hk_kennethwong @FrancisKLChan @thetunlab

    • 视交叉上核,YP和LZ同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者视交叉上核,LZ, CKPM, FKLC HMT的构思和设计研究。CKPM和CC进行血清学检测和分析。AYL,深圳,YP, SY和DLSC招募参与者,JYLC临床协议执行。HMT, YP,深圳和生理改变生物信息学和统计学分析。视交叉上核,YP, LZ, CKPM, FKLC HMT写手稿和输入从所有的合作者。HMT充当担保人对这项研究和出版。

    • 资金支持的项目是卫生和医学研究基金会(HMRF)委托科研补助金(COVID193002) (FKLC);增强创业研究资助香港和RGC研究影响基金(R7033-18) (HMT)和韩国国家研究基金会(NRF)通过韩国政府拨款(NRF - 2018 m3a9h4055203) (KPM)。

    • 相互竞争的利益香港中文大学和香港大学申请一个临时专利申请与本工作有关的视交叉上核,FKLC和HMT发明家(美国专利申请号63/273,088)。FKLC和视交叉上核科学创始人和坐在GenieBiome有限公司董事会

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。