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新型冠状病毒肺炎
肠道菌群组成与SARS-CoV-2疫苗免疫原性和不良事件相关
  1. 萧昌武1，2，3.，4，
  2. 你们彭5，6，
  3. 林张1，2，4，7，
  4. 莫锦平3.，8，
  5. 石林赵5，6，
  6. 艾米李1，
  7. Ching YL1，
  8. 刘盈芝4，7，
  9. 帅严4，7，
  10. 梦想陈丽生4，
  11. 杰朱5，6，
  12. Chunke陈3.，8，
  13. 冯志刚9，
  14. 王启明9，
  15. 许仕仁1，10，
  16. 陈家良1，2，3.，4，
  17. Hein M Tun5，6
  1. 1医学院医学与治疗学系“，，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  2. 2消化疾病国家重点实验室，医学院消化疾病研究所，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  3. 3.李嘉诚健康科学研究所，医学院，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  4. 4微生物群I-Center (MagIC)，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  5. 5香港大学-巴斯德研究中心，乐山医学院，香港大学，香港特别行政区,中国
  6. 6LKS医学院公共卫生学院，香港大学，香港特别行政区,中国
  7. 7医学院麻醉与重症监护室，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  8. 8赛马会公共卫生及初级护理学院医学院，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  9. 9LKS医学院外科学系，香港大学，香港特别行政区,中国
  10. 10医学院何鸿燊新发传染病研究中心，香港中文大学，香港特别行政区,中国
  1. 对应到Hein M Tun博士，香港大学巴斯德研究中心，香港大学医学院公共卫生学院，香港特别行政区，中国;heinmtun在{}hku.hk；陈家良教授，香港中文大学医学及治疗学系，香港特别行政区，中国;fklchan在{}cuhk.edu.hk

摘要

客观的肠道菌群在调节宿主免疫反应中起着关键作用。我们进行了一项前瞻性观察性研究，以检查已接种灭活疫苗(CoronaVac;或mRNA疫苗(BNT162b2;BioNTech;Comirnaty)。

设计我们对138名COVID-19疫苗接种者(37名CoronaVac疫苗接种者和101名BNT162b2疫苗接种者)在基线和第二剂疫苗接种后1个月收集的粪便样本进行了散弹宏基因组测序。采用SARS-CoV-2替代病毒中和试验和刺突受体结合结构域IgG ELISA检测免疫标志物。

结果我们发现冠状病毒疫苗接受者的免疫反应明显低于BNT162b2疫苗(p<0.05)。双歧杆菌adolescentis在冠状病毒疫苗中和抗体高的受试者中持续较高(p=0.023)，他们的基线肠道微生物组在与碳水化合物代谢相关的途径中富集(线性判别分析(LDA)评分>2,p<0.05)。BNT162b2疫苗中和抗体与鞭毛和阴毛细菌的总丰度呈正相关Roseburia faecis(p = 0.028)。丰富的普氏菌copri和两个Megamonas在接种两种疫苗后不良事件较少的个体中富集，表明这些细菌可能在宿主免疫应答中发挥抗炎作用(LDA评分>3,p<0.05)。

结论我们的研究确定了特定的肠道微生物标记物，这些标记物与COVID-19疫苗接种后改善免疫反应和减少不良事件有关。针对微生物群的干预措施有可能补充COVID-19疫苗的有效性。

  • 免疫反应
  • 新型冠状病毒肺炎
  • 肠道细菌菌群

数据可用性声明

数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。质量控制和人类dna去除的序列数据保存在欧洲核苷酸档案下的生物项目PRJEB48269。本研究中生成和/或分析的其他数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名非商业(CC BY-NC 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是正确引用原始作品，给予适当的荣誉，任何更改都已注明，并且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326563

数据来自Altmetric.com

    请求的权限

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    本研究的意义

    关于这个问题我们已经知道了什么?

    • COVID-19疫苗的持久性仍不清楚，许多国家正在提供疫苗加强剂。

    • 与接受mRNA疫苗(BNT162b2)的人相比，接受灭活疫苗(CoronaVac)的人的抗体反应较低。

    • 越来越多的证据表明，肠道菌群在调节对各种疫苗的免疫反应中起着至关重要的作用。

    新的发现是什么?

    • 我们首次证明，基线肠道菌群组成可以预测对COVID-19疫苗的免疫反应和疫苗相关不良事件。

    • 我们观察到较高的丰度b . adolescentis在冠状病毒高应答者中，这与丰富的碳酸盐代谢途径有关，用于免疫保护。

    • 体重指数与中和抗体对冠状病毒的反应呈负相关，特定的基线细菌标记物与超重或肥胖者较高的免疫反应相关。

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

    • 我们的数据强调，针对微生物群的干预措施不仅有可能优化对COVID-19疫苗的免疫反应，还可能最大限度地减少疫苗相关的不良事件。

    视频摘要

    免责声明:本视频总结了由BMJ出版集团有限公司(BMJ)发表的一篇科学文章。本视频内容未经同行评审，不构成医疗建议。本文仅代表作者个人观点。观众应该注意，该领域的专业人士可能会有不同的意见。BMJ不赞同任何表达的意见或讨论的建议。观众不得将视频内容作为任何医疗的依据。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。

    简介

    接种疫苗可引发针对SARS-CoV-2的保护性免疫反应，并为遏制COVID-19大流行带来希望。截至2022年1月17日，全球已接种超过93亿剂疫苗1功效显著。2 - 4最近的观察性研究报告，接种疫苗的人的抗体水平稳步下降，这意味着随着时间的推移，突破性感染的风险越来越大5个6但影响疫苗免疫原性和持久性的因素仍然知之甚少。来自临床或动物研究的证据表明，肠道菌群的组成和功能在调节疫苗接种的免疫反应中至关重要。7号到9号粘膜或全身微生物暴露形成T和B细胞组，这对调节疫苗接种反应具有重要意义。10 11宿主菌群组成是否会影响COVID-19疫苗在人体内的反应尚未确定。我们进行了一项前瞻性观察性研究，研究对象为接种灭活疫苗(冠状病毒疫苗;或mRNA疫苗(BNT162b2;BioNTech;Comirnaty)研究疫苗免疫反应和疫苗相关不良事件的肠道微生物决定因素。

    材料与方法

    研究群

    参与者是接受mRNA COVID-19疫苗(BNT162b2;N=101)或COVID-19灭活疫苗(CoronaVac;N=37)于2021年4月1日至2021年8月31日期间，在香港中文大学(中大)威尔斯亲王医院、香港大学(港大)玛丽医院或社区连续招募，进行血液及粪便捐献。符合条件的参与者年龄为18岁或以上，无SARS-CoV-2感染史，接受过BNT162b2或冠状病毒疫苗。排除标准包括存在提示急性感染的临床体征和症状，唾液中SARS-CoV-2逆转录PCR结果阳性，或COVID-19血清学阳性。所有参与者都提供了书面知情同意书，并完成了两剂疫苗。

    收集粪便和血液样本

    在基线(第一剂接种后3天内)和第二剂接种后1个月，从参与者中收集1份DNA保鲜剂粪便样本和约10 mL抗凝血样本。12在家中自行在DNA保存管中收集粪便样本，并在平均48小时内在室温下转移到实验室，并在−80°C保存，直到提取DNA。在医院诊所收集血液样本，并运送到实验室分离血浆进行血清学测试。

    人口学和流行病学数据的收集

    使用标准化问卷来收集两剂疫苗后的基本人口统计数据和不良事件。人口统计包括年龄、性别、体重、身高、共病(高血压、糖尿病、过敏、腹泻、任何其他共病)、药物(抗生素、激素、免疫调节剂)、益生菌、过去一年的疫苗接种、饮食、酒精摄入量(第一次疫苗接种前2周内)和定期运动(剧烈/中度)。超重或肥胖(OWOB)是根据亚洲特有的身体质量指数(BMI)≥23 kg/m来确定的2．不良事件调查问卷总结在在线补充表S1．

    血清学测试

    采用SARS-CoV-2替代病毒中和试验(sVNT)和刺突受体结合结构域(RBD) IgG ELISA检测基线和第二次接种后1个月采集的血浆中抗体水平。sVNT试剂盒来自GenScript, NJ, USA(目录编号:;L00847-A)，并根据制造商的说明进行测试。SARS-CoV-2 spike RBD IgG ELISA方法13日14（在线补充方法)．

    粪便宏基因组测序

    使用Maxwell RSC PureFood GMO和认证试剂盒(Promega, Madison, Wisconsin, USA)从颗粒中提取粪便DNA。使用Nextera DNA Flex文库制备试剂盒(Illumina, San Diego, California, USA)构建粪便DNA文库15日16遵照制造商的指示(在线补充方法)．文库在中国香港微生物群i中心的Illumina NovaSeq 6000测序仪(250个碱基对末端配对)上进行测序。序列数据的处理和分析在线补充方法．

    统计分析

    初步分析是比较微生物组特征与COVID-19疫苗免疫应答之间的关系。详细的统计分析见在线补充方法．

    结果

    新型冠状病毒疫苗队列

    在2021年4月1日至2021年8月31日期间，我们招募了138名接受了两剂灭活疫苗(冠状病毒疫苗;n=37)或mRNA疫苗(BNT162b2;n=101)中及港大(图1一个)．参与者年龄18 - 67岁(中位数=47岁，IQR为31.2-55.0)，32.6%为男性。38.4%为OWOB(即BMI≥23)(表1)．与BNT162b2疫苗接种者相比，CoronaVac疫苗接种者年龄更大(55.0 (CoronaVac) vs 42.0 (BNT162b2);p=0.003)，高血压比例较高(18.9% (CoronaVac) vs 6.9% (BNT162b2)， p=0.055)。所有参与者接种前血浆SARS-CoV-2 sVNT和spike RBD IgG ELISA均为阴性。在完成两剂疫苗接种后1个月，冠状病毒疫苗接种者对SARS-CoV-2的免疫反应明显低于BNT162b2疫苗接种者(sVNT: 57.6% vs 95.2%， p<0.001;anti-RBD: 1725.0 vs 8696.0, p<0.001) (表1而且在线补充图1A,B)根据调整后的线性回归和倾向评分匹配分析匹配年龄和合并症(p<0.001， (在线补充表S2, S3)．此外，在CoronaVac组中，sVNT与BMI呈负相关(BMI;斯皮尔曼r=−0.385,p=0.018， (在线补充表S4)，男女差异均显著(r=−0.817,p=0.007, r=−0.403,p=0.033)。

    Study design and changes in beta diversity, alpha diversity and bacterial species from baseline to 1 month after second dose of vaccination. (A) Study design. (B) Beta diversity was significantly different between baseline and 1 month after completion of vaccination (CoronaVac baseline, n=37; BNT162b2 baseline, n=101; CoronaVac 1 month, n=36; BNT162b2 1 month, n=98). P values were given by PERMANOVA and Wilcoxon rank-sum test (two sided), and adjusted for FDR, respectively. (C) Alpha diversity decreased significantly from baseline to 1 month after completion of vaccination for CoronaVac (n=36) and BNT162b2 (n=98). P values were given by paired Wilcoxon rank-sum test (two sided). (D) Differentially abundant species between baseline and 1 month after completion of vaccination for CoronaVac (n=36) and BNT162b2 (n=98). Differentially abundant species were detected using paired Wilcoxon rank-sum test (FDR corrected p<0.05). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. FDR, false discovery rate; NMDS, non-metric multi-dimensional scaling; PERMANOVA, permutational multivariate analysis of variance.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    研究设计以及从基线到第二剂疫苗接种后1个月β多样性、α多样性和细菌种类的变化。(A)研究设计。(B)在基线和完成疫苗接种后1个月之间，Beta多样性有显著差异(CoronaVac基线，n=37;BNT162b2基线，n=101;冠状动脉1个月，n=36;BNT162b2 1个月，n=98)。P值采用PERMANOVA和Wilcoxon秩和检验(双侧)给出，并分别对FDR进行校正。(C)从基线到完成CoronaVac (n=36)和BNT162b2 (n=98)疫苗接种后1个月，Alpha多样性显著下降。P值由成对Wilcoxon秩和检验(双侧)给出。(D)在完成CoronaVac (n=36)和BNT162b2 (n=98)疫苗接种后的基线和1个月之间，差异丰富的物种。 Differentially abundant species were detected using paired Wilcoxon rank-sum test (FDR corrected p<0.05). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. FDR, false discovery rate; NMDS, non-metric multi-dimensional scaling; PERMANOVA, permutational multivariate analysis of variance.

    查看该表:
    表1

    研究人群的基线特征

    冠状病毒疫苗和BNT162b2疫苗的肠道菌群组成

    我们对粪便样本进行了鸟枪宏基因组分析，以确定基线肠道微生物组组成是否与COVID-19疫苗的免疫反应相关。总共对272份粪便样本进行了测序，平均每个样本产生7.7 Gb (337m个reads)。我们观察到肠道微生物组组成的显著变化，包括β多样性的变化(图1 b)和alpha多样性降低(图1 c)在第二剂疫苗接种后1个月，与两疫苗组的基线样本进行比较。这些变化在两个疫苗组之间没有显著差异。基线肠道微生物组与几种合并症、疫苗接种前3个月内使用抗生素、定期运动和近期腹泻症状显著相关(在线补充表S5)．在物种层面，只有丰度拟杆菌caccae而BNT162b2疫苗中两者的丰度都有所增加b . caccae而且Alistipes shahii，接种两剂疫苗后1个月。另一方面，常见细菌种类的丰度相对下降，包括Adlercreutzia equolifaciens，Asaccharobacter celatus，Blautia obeum，Blautia wexlerae，Dorea formicigenerans，Dorea longicatena，Coprococcus来，前庭神经链球菌，Collinsella aerofaciens,瘤胃球菌属obeum第三十九课(图1 d)在两个疫苗组中观察到。放线菌门和厚壁菌门丰度的显著下降可能是由免疫方案期间生理功能的改变和剧烈炎症引起的。17重要的是，在研究期间，没有参与者报告有明显的饮食变化。在随机选择的72名参与者中，基线和第二剂疫苗接种后1个月，详细的饮食摄入量没有记录显著变化(p>0.05;o在线补充表S6)．

    基线肠道微生物组组成预测COVID-19疫苗接种后一个月的免疫反应

    与之前的发现一致，18 19我们的研究表明sVNT中和抗体与ELISA检测的抗刺突RBD IgG之间高度相关(Spearman 's r=0.85，在CoronaVac中p<0.001;r=0.48，在BNT162b2中p<0.001， (在线补充图S1C,D)，因此，我们使用sVNT的结果进行重点分析。库利等报道50%的中和保护与恢复期抗体滴度的20%的抗体水平有关。20.sVNT低于50%的人可能容易再次感染。由于在第二剂疫苗接种后1个月观察到的抗体滴度峰值有所下降，我们将第二剂疫苗接种后1个月达到的目标滴度设定为50%保护滴度的两倍，对应的sVNT抑制率为60%。19在冠状病毒疫苗接种者中，37例sVNT低于60%(低反应者)的21例(56.8%)与sVNT高于60%(高反应者)的基线肠道微生物组不同。我们观察到某些基线肠道菌群物种与对COVID-19疫苗的抗体反应相关。特别是，在基线肠道微生物组中共鉴定出15种细菌，其中双歧杆菌adolescentis高反应者的数量增加了拟杆菌vulgatus，叫多形拟杆菌而且瘤胃球菌属gnavus在低反应者(图2一个)．b . adolescentis64.9%的受试者在CoronaVac组中表现出与sVNT%显著相关(表2)．第二次接种1个月后，7种包括b . adolescentis，答:equolifaciens而且答:celatus更丰富，而b . vulgatus在高反应者中仍然较少(在线补充图S2A)．使用混合效应建模，21我们已经证明过了b . adolescentis持续上升，而b . vulgatus在高应答者中，在第二次剂量后1个月持续从基线下降(在线补充表S7)．我们进一步询问功能通路(在线补充表S8)，并发现sVNT >60%的冠状病毒疫苗接种者与碳水化合物代谢相关的通路丰度更高，且大多数通路与的丰度呈正相关b . adolescentis（图2一个)．相反，低反应者的l -鸟氨酸含量相对较高22生物合成II途径，与蛋白质丰度呈正相关b . vulgatus而且亚种基线(图2一个)．

    Baseline gut bacterial species and functions associated with high and low responders to vaccines at 1 month after second dose of vaccination. (A) Baseline bacterial species and pathways associated with high responders among CoronaVac vaccinees (n=37) (sVNT of 10-fold diluted plasma >60%). Differential baseline gut bacterial species and pathways were detected by LEfSe. Pairwise correlations between selected bacterial species and pathways markers with FDR corrected p<0.05 were shown. (B) Baseline bacterial species and pathways for highest-tier responders among BNT162b2 vaccinees (n=101) (the first quartile (Q1) of sVNT of 200-fold diluted plasma). sVNT-10: sVNT level of 10-fold diluted plasma; sVNT-200: sVNT level of 200-fold diluted plasma. Differential baseline gut bacterial species and pathways were detected by LEfSe. Pairwise correlations between selected bacterial species and pathways markers with FDR corrected p<0.05 were shown. Full names of differentially abundant pathways between high/low responders in (A,B) are described in online supplemental table S7C), AUROC (95% CI) values of models based on individual biomarkers and a combined model based on all biomarkers for high responders (n=16) vs low responders (n=21) among CoronaVac vaccinees. (D) AUROC (95% CI) values of models based on individual biomarkers and a combined model based on all biomarkers for the highest-tier responders (n=25) vs others (n=76) among BNT162b2 vaccines. each AUROC was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. AUROC, area under the receiver operating characteristic curve; FDR, false discovery rate; LEfSe, linear discriminant analysis effect size; sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    在第二剂疫苗接种后1个月，与疫苗高应答者和低应答者相关的基线肠道细菌种类和功能。(A)冠状病毒疫苗接种者(n=37)中与高应答者相关的基线细菌种类和途径(10倍稀释血浆>60%的sVNT)。通过LEfSe检测不同基线肠道细菌种类和途径。经FDR校正后，所选细菌种类与通路标记物之间呈两两相关性(p<0.05)。(B) BNT162b2疫苗(n=101)中最高反应者的基线细菌种类和途径(200倍稀释血浆sVNT的第一四分位数(Q1))。sVNT-10: 10倍稀释血浆sVNT水平;sVNT-200:稀释200倍血浆sVNT水平。通过LEfSe检测不同基线肠道细菌种类和途径。经FDR校正后，所选细菌种类与通路标记物之间呈两两相关性(p<0.05)。(A,B)中高/低应答者之间差异丰富通路的全名描述在在线补充表S7C)、冠状病毒疫苗接种者中高反应者(n=16) vs低反应者(n=21)基于个体生物标志物的模型和基于所有生物标志物的联合模型的AUROC (95% CI)值。(D)在BNT162b2疫苗中，最高反应者(n=25)与其他反应者(n=76)相比，基于个体生物标志物的模型和基于所有生物标志物的联合模型的AUROC (95% CI)值。每个AUROC表示为一个橙色的点和一个表示95% CI的条。AUROC，受试者工作特征曲线下面积;FDR，错误发现率;LEfSe，线性判别分析效应量;sVNT替代病毒中和试验

    查看该表:
    表2

    基线时选择的不同细菌种类的相对丰度与1个月sVNT%之间的相关性

    sVNT试剂盒使用标准稀释有检测上限。23研究表明，大多数接受BNT162b2疫苗的人在接种两剂疫苗后1个月达到了这一检测极限。24只有一名接受BNT162b2疫苗的参与者有非常低的sVNT抑制(29.3%)(在线补充图S1A)．参与者超重，有肾移植史，正在接受皮质类固醇和抗高血压治疗。与冠状病毒低应答者相似，BNT162b2低应答者的肠道菌群具有持续低水平的放线菌b . adolescentis（在线补充图S3)．为了进一步区分参与者之间的反应，我们使用稀释200倍后的血浆样本进行sVNT，以区分中和抗体水平与BNT162b2样本(在线补充图S1B)．然后，我们根据BNT162b2队列的sVNT结果定义四分位数。基本肠道微生物组中的四种特定细菌包括真细菌rectale，Roseburia faecis和两个拟杆菌物种,亚种而且拟杆菌sp OM05-12在sVNT水平前25%的最高反应者中显著增加(图2 b)．除了这些物种的丰富拟杆菌sp OM05-12与sVNT% (表2)．有趣的是，基线肠道微生物组中具有鞭毛的细菌相对丰度较高与BNT162b2疫苗较高的抗体应答相关。r . faecis根据两种细菌表型数据库，它是肠道细菌运动的主要贡献者之一吗25日26日（在线补充方法)和基因本体注释(GO:0071973， (在线补充图4、5)，这与BNT162b2疫苗的sVNT水平呈正相关(图3 a, B)．此外,r . faecis而且大肠rectale它们很可能表达出毛毛(根据GO:0009289， (在线补充图S6)也与BNT162b2疫苗的sVNT水平呈正相关(图3 c)．在这些细菌生物标记物中，有两个拟杆菌在接种BNT162b2疫苗后1个月，最高反应者(在线补充图S2B)．在接种疫苗前而不是接种疫苗后收集的最高反应者样本中发现了几种甲萘醌生物合成的富集途径。腺苷通路的丰度降低27核糖核苷酸生物合成及肽聚糖生物合成(图2 b)在基线肠道微生物群中。

    Association of baseline gut bacterial motility and fimbrial gene abundance with neutralising antibody response to CoronaVac and BNT162b2 vaccines at 1 month after second dose of vaccination. (A) Association of baseline gut bacterial motility (based on bacterial relative abundance and bacterial motility phenotype, the Methods section) with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. (B) Association of flagellum-dependent cell motility (GO:0071973) of baseline gut microbiome with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. (C) Association of fimbrial gene abundance (GO:0009289) of baseline gut microbiome with neutralising antibody response at 1 month after second dose of vaccination. CoronaVac (n=37): high-responders, n=16; low responders, n=21. BNT162b2 (n=101) highest tier, n=25; others, n=76. sVNT-10: sVNT level of 10-fold diluted plasma; sVNT-200: sVNT level of 200-fold diluted plasma. Correlation between motility/fimbrial gene abundance and sVNT data was examined using Spearman’s correlation test. Regression lines with 95% CI (grey area) were shown on scatter plots. Comparison between high versus low responder groups/highest tier versus others was made using Wilcoxon’s rank-sum test (two-sided). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    在第二剂疫苗接种后1个月，基线肠道细菌活力和菌毛基因丰度与中和抗体对冠状病毒和BNT162b2疫苗反应的相关性(A)基线肠道细菌活力(基于细菌相对丰度和细菌活力表型，方法部分)与第二剂疫苗接种后1个月中和抗体反应的相关性。(B)在第二剂疫苗接种后1个月，基线肠道微生物组鞭毛依赖细胞活力(GO:0071973)与中和抗体反应的相关性。(C)在第二剂疫苗接种后1个月，基线肠道微生物组的菌毛基因丰度(GO:0009289)与中和抗体反应的相关性。CoronaVac (n=37):高应答者，n=16;低反应者n=21。BNT162b2 (n=101)最高层，n=25;他人,n = 76。sVNT-10: 10倍稀释血浆sVNT水平;sVNT-200:稀释200倍血浆sVNT水平。 Correlation between motility/fimbrial gene abundance and sVNT data was examined using Spearman’s correlation test. Regression lines with 95% CI (grey area) were shown on scatter plots. Comparison between high versus low responder groups/highest tier versus others was made using Wilcoxon’s rank-sum test (two-sided). Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. sVNT, surrogate virus neutralisation test.

    Weight status modifies the assocaitions between baseline gut bacterial species and immune response in CoronaVac vaccinees at 1 month after second dose of vaccination. Immune response and ORs to be high responders separated by baseline bacterial abundance within weight strata (A) by Bifidobacterium adolescentis abundance. (B) By Butyricimonas virosa abundance (C) by Adlercreutzia equolifaciens abundance. (D) by Asaccharobacter celatus abundance. sVNT-10: sVNT of 10-fold diluted plasma. Sample size per group was indicated on the figure. Comparisons between subgroups were done using Dunn’s test (one sided) with FDR correction. Model 1: crude model. Model 2: adjusted for age. Reference group: NW with high bacterial abundance. Elements on boxplots: centre line, median; box limits, upper and lower quartiles; whiskers, 1.5×IQR; points, outliers. Each OR was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. NW, normal weight; FDR, false discovery rate; OWOB, overweight or obese; sVNT, surrogate virus neutralisation test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    在第二剂疫苗接种后1个月，体重状况改变了冠状病毒疫苗接种者基线肠道细菌种类和免疫反应之间的关联。免疫应答和ORs是高应答者，由基线细菌丰度在体重层(A)由双歧杆菌adolescentis丰富。(B)由Butyricimonas virosaC .通过Adlercreutzia equolifaciens丰富。(D)Asaccharobacter celatus丰富。sVNT-10:稀释10倍血浆的sVNT。每组样本量如图所示。亚组之间的比较使用Dunn检验(单侧)和FDR校正。模型1:粗模型。模型2:根据年龄调整。参照组:细菌丰度高的NW。箱线图上的元素:中线、中位数;方框限制，上下四分位数;胡须,1.5×差; points, outliers. Each OR was presented as an orange dot with a bar showing the 95% CI. NW, normal weight; FDR, false discovery rate; OWOB, overweight or obese; sVNT, surrogate virus neutralisation test.

    我们进一步测试了基于受试者工作特征曲线(AUROC)下面积的上述基线肠道细菌种标记物对每种疫苗的预测能力。预测能力b . adolescentis单独(AUROC (95% CI): 0.780(0.624 ~ 0.935)在预测冠状病毒的高应答者和低应答者时高于其他细菌种类(图2 c)，但与联合菌种标记的AUROC为0.882(0.773 ~ 0.992)无显著差异。对于BNT162b2，在使用7种细菌组合的模型中观察到最佳预测能力，AUROC (95% CI): 0.845(0.761至0.930)(图2 d)．

    用BMI修正有益菌对灭活疫苗免疫应答的影响

    肠道微生物群受宿主生理状况和生活方式因素的影响。相反，肠道微生物组协调宿主免疫系统并调节对疫苗的反应。7我们发现sVNT水平与BMI (在线补充表S4而且图4)和冠状病毒组中某些细菌的丰度。这一观察结果促使我们进一步研究体重作为细菌-免疫反应关系的影响调节剂的潜在作用。根据体重状态分层和肠道微生物组基线细菌种标记物丰度的比较，体重显著影响了四种细菌与免疫反应的相关性。在OWOB人群中，四种细菌生物标志物与免疫反应之间的正相关性被削弱。这些物种包括两种短链脂肪酸(SCFA)生产者，b . adolescentis而且Butyricimonas virosa,答:equolifaciens而且答:celatus（图4)．然而，与正常体重的人相比，高丰度b . adolescentis而且答:celatus，如果OWOB患者具有相同细菌种类的高丰度，则低反应的风险不显著(模型2:调整后OR 0.27, 95% CI 0.02 - 2.51和OR 0.43, 95% CI 0.04 - 4.23)。这些结果表明，在OWOB人群中，这些细菌对冠状病毒疫苗免疫应答的有益作用被减弱。因此，我们进一步在高BMI人群中鉴定了特定的细菌种类。LEfSe分析显示三种细菌种类富集，包括Ruminococcs扭矩，真细菌ventriosum而且唾液链球菌在CoronaVac中，OWOB的高反应者(在线补充图S7)．

    肠道微生物组组成与疫苗相关不良事件相关

    所有参与者均未出现导致住院的严重不良事件。与上次报告一致，28BNT162b2疫苗的不良事件报告比例高于冠状病毒疫苗。与冠状病毒疫苗接种者相比，更多的BNT162b2疫苗接种者出现注射部位疼痛、疲劳、发烧、肌痛、嗜睡、头痛和发冷(表1而且在线补充表S1)．我们假设肠道微生物组组成可能与疫苗接种引起的不良事件有关。在BNT162b2疫苗接种者中，在第一剂疫苗接种后报告任何不良反应的参与者观察到的细菌种类丰富度显著降低(p=0.011) (在线补充图S8)．为了评估特定的基线细菌种类是否与疫苗相关的不良事件相关，我们围绕中间聚类进行了划分，29该方法将冠状病毒疫苗的肠道微生物组组成最佳地聚类为两个不同的组(在线补充图9A-C)，在两剂疫苗后出现不同比例的不良事件(在线补充表S9)．与之前包括亚洲人群的研究一致，30 -两种不同的肠道微生物群可以主要通过水平来区分拟杆菌而且普氏菌．冠状病毒疫苗接种后不良事件较少的聚类具有较高的丰度普氏菌copri和两个Megamonas物种(m . funiformis而且m . hypermegale)的基本肠道微生物群(在线补充图S9D)．类似地，基线肠道微生物群富集p . copri和两个MegamonasBNT162b2疫苗的不良事件较少(在线补充图s9E-H)，表明这些物种可能在两种疫苗组中都发挥抗炎作用。有趣的是，第一剂疫苗接种后的疲劳症状与BNT162b2疫苗中较高的sVNT抑制有关，而在冠状病毒疫苗中抑制较低(在线补充表S10,S11)．

    讨论

    据我们所知，这是首个表明肠道菌群基线组成反映COVID-19疫苗免疫原性和不良事件的人类研究。我们发现不同的基线细菌种类与较高的疫苗反应相关。具体来说，免疫调节细菌的存在，b . adolescentis这表明，这种细菌可能作为一种佐剂，潜在地克服灭活疫苗免疫力下降的问题。有趣的是，大量的p . copri和两个Megamonas在灭活疫苗和mRNA疫苗接种后，不良事件较少的参与者的基线肠道微生物组中发现了更丰富的物种。

    来自临床研究的数据8动物模型33 34提示肠道菌群组成在调节对疫苗的免疫反应中起着至关重要的作用，但肠道菌群调节不同人群对不同疫苗的免疫反应的机制尚不清楚。一种潜在的机制是通过提供天然佐剂来增强对疫苗接种的反应。7常用的疫苗佐剂可以通过TLRs或nod样受体等模式识别受体(PRRs)直接或间接激活抗原提呈细胞，如树突状细胞。35由肠道菌群产生的鞭毛蛋白和肽聚糖可作为疫苗的天然佐剂，并可被PRRs感知。7例如，tlr5介导的鞭毛蛋白感应已被证明是对流感疫苗的最佳抗体反应所必需的。34此外，细菌菌毛粘连蛋白部分可通过TLR4诱导先天免疫系统，36它是一种免疫激活蛋白，被认为是mRNA疫苗的有效佐剂。37具有鞭毛和阴毛的细菌的相对丰度较高(大肠rectale而且r . faecis)与较高的mRNA疫苗抗体应答相关。微生物源性SCFAs增强B细胞代谢和基因表达，以支持最佳的稳态和病原体特异性抗体反应。38大肠rectale而且r . faecis产生丁酸可能部分解释了最高级的BNT162b2应答者的免疫原性升高。这些细菌可能通过免疫调节TLR激动剂作为佐剂在疫苗免疫原性中发挥有益作用。随着抗体水平的下降，39微生物来源的鞭毛/鞭毛或短链fas是否有助于维持长期的COVID-19免疫效力，值得进一步研究。

    与先前的报道一致，支持免疫调节特性b . adolescentis，40e . retale而且r . faecis，41我们观察到b . adolescentis在冠状病毒高应答者和增加的丰度E. retale, R. faecis, B. theaiotaomicron而且拟杆菌．BNT162b2最高反应层sp OM05-12。此外，减少的丰度b . adolescentis在sVNT水平低的单个BNT162b2疫苗中被鉴定出来。对婴儿的研究表明双歧杆菌的丰度与CD4有关+T细胞反应和对几种疫苗增加的抗体反应。42 43最近的一项研究还报告说，疫苗诱导的T细胞反应对SARS-CoV-2变体表现出广泛的交叉反应性。44因此，肠道微生物群相关的T细胞反应不仅有利于疫苗的免疫原性，而且有利于对多种变异的交叉保护。除了更高的丰度b . adolescentis我们还观察到冠状病毒高反应者碳水化合物代谢途径丰富。碳水化合物在适当刺激免疫反应方面起着至关重要的作用，45因此联想到b . adolescentis较高的抗体反应可以解释为碳水化合物驱动的免疫增强效应。这些数据表明，具有较高丰度的这些有益细菌的疫苗可能具有最佳的免疫反应和潜在的更强的保护。

    肥胖通常与对免疫系统的不利影响有关。最近的一项研究报告了接受BNT162b2疫苗的男性SARS-CoV-2刺突蛋白抗体滴度与BMI呈负相关。46在此，我们观察到基于sVNT抑制百分比的免疫反应与BMI和某些细菌的丰度相关(青少年B.， B.病毒，A. equolifaciens和celatus)。这些结果表明，这些细菌对冠状病毒疫苗免疫应答的有益影响因体重而改变。我们确定了基线肠道菌群种类(r .扭矩，大肠ventriosum而且唾液链球菌)与高反应者相关。

    肠道菌群具有较高丰度p . copri而且Megamonas物种与两种疫苗的不良事件较少相关，可能是通过它们的抗炎功能介导的。较高的患病率p . copri在非西方化人群中也有报道。47p . copri也增强了法尼索X受体信号48 49通过调节胆汁酸代谢。在Megamonas物种,米．Funiformis能将葡萄糖发酵成乙酸和丙酸50 51哪些对免疫稳态有益呢m . hypermegale能够调节调节性T细胞和17型辅助性T细胞(Th17)之间的平衡。52

    尽管BNT162b2疫苗诱导了超过90%的中和抗体反应，但据报道，在infection-naïve个体中，在第二次疫苗剂量后3-10周内，长矛抗体水平下降。53第2次接种mRNA疫苗后1个月的spike抗体和中和抗体水平也与疫苗疗效呈正相关。54对第二剂疫苗接种后1个月以上的肠道菌群特征和抗体反应进行纵向评估，将进一步描述肠道菌群如何影响免疫原性和疫苗反应的长期持久性。

    在一项前瞻性研究中，我们发现基线肠道菌群与COVID-19疫苗的免疫原性和不良事件显著相关。这些新发现有可能促进针对微生物群的干预措施，以优化疫苗的免疫反应和增强保护的持久性。

    数据可用性声明

    数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。质量控制和人类dna去除的序列数据保存在欧洲核苷酸档案下的生物项目PRJEB48269。本研究中生成和/或分析的其他数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

    伦理语句

    患者发表同意书

    伦理批准

    本研究获香港中文大学-新界东联网联合临床研究伦理委员会(The Joint CUHK-NTEC CREC)(2021.260)及香港大学/医院管理局香港西联网院校检讨委员会(HKU/HA HKW) (UW 21-203)批准。该研究是根据赫尔辛基宣言(1975)和良好临床实践进行的。

    致谢

    我们感谢所有研究参与者提供样本并投入我们的研究;中大及港大医院护理人员及临床研究支援办公室。感谢Pan Chun张，Ananya Prasad, Crystal YC Wong, Uuriinsaran Purevsuren, Yao Huang, Chengyu Liu和Yao Zeng, Effie YT Lau和Alan LC Chu收集样品;Arthur Chung，徐文业，王世兰，詹辉，宏基因组测序;陈玉林、朱海燕、韦嘉福、安希达及吴雪莹负责招募受试者及收集样本;林温妮进行饮食分析;还有安妮·邱医生来采血。重组RBD蛋白是由斯克里普斯研究所的Ian A Wilson教授和孟Yuan博士作为礼物赠送的。这些计算是利用香港大学资讯科技署提供的研究计算设施进行的。Chris KP Mok是新加坡南洋理工大学李光前医学院的访问科学家。 Hein M Tun is an Adjunct Professor at School of Public Health, Nanjing Medical University, China.

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    补充材料

    • 补充数据

      此网页文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件制作而成，并没有对内容进行编辑。

    脚注

    • 推特@Siew_C_Ng， @YePeng21， @linzhang8385， @hk_kennethwong， @FrancisKLChan， @thetunlab

    • SCN、YP和LZ贡献相同。

    • 贡献者SCN、LZ、CKPM、FKLC和HMT构思并设计了这项研究。CKPM和CC进行血清学检测和分析。AYL, SZ, YP, SY和DLSC招募参与者，JYLC执行临床方案。HMT、YP、SZ和JZ进行了生物信息学和统计学分析。SCN, YP, LZ, CKPM, FKLC和HMT根据所有共同作者的输入撰写了手稿。HMT作为本次研究和出版的担保人。

    • 资金该项目得到了健康与医学研究基金(HMRF)委托研究基金(COVID193002) (FKLC)的支持;由香港大学、研资局研究影响基金(R7033-18)及韩国政府资助的韩国国家研究基金(NRF)资助(NRF- 2018m3a9h4055203) (KPM)加强启动研究资助。

    • 相互竞争的利益香港中文大学及香港大学已就此项工作提交临时专利申请，SCN、FKLC及HMT均为发明人(美国专利申请编号:63/273,088)。FKLC和SCN是GenieBiome有限公司的科学联合创始人，并担任董事会成员。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。