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客观的活跃的炎症性肠病(IBD)怀孕期间可能需要使用糖皮质激素。本研究的目的是探讨在子宫内暴露类固醇激素对不良妊娠结局的影响,先天畸形、感染和神经认知发展与IBD的母亲的后代。
设计在炎症性肠病和新生儿使用未来的怀孕结果注册表,数据是每三个月收集的,交付;和产后的12个月内。二元统计和多元逻辑回归模型相比,妊娠结局的皮质类固醇。
结果共有1490名母亲与炎症性肠病,1431活产记录。皮质类固醇使用有关的风险增加早产、胎龄小,低出生体重(激光焊),宫内生长受限和新生儿重症监护室(NICU)录取。在调整多元模型,皮质类固醇使用与早产有关(或1.79,95%可信区间1.18到2.73),激光焊(或1.76,95%可信区间1.07到2.88)和NICU住院(或1.54,95%可信区间1.03到2.30)。后期使用皮质类固醇(和/或晚期)与严重感染9和12个月(4% vs 2%和5% vs 2%,分别p = 0.03, p = 0.001)。有五个新生儿在子宫内皮质类固醇暴露天生orofacial结晶和没有皮质类固醇曝光。在皮质类固醇暴露组发育里程碑是相似的。
结论在这种未来的怀孕登记处,后代的女性在怀孕期间暴露在糖皮质激素更有可能有不良妊娠结局。这强调了控制疾病的重要性与steroid-sparing治疗怀孕前和怀孕期间的活动。
- 炎症性肠病
- 炎症性肠病
- 儿科胃肠病学
- 溃疡性结肠炎
- 克罗恩氏病
数据可用性声明
所有数据都包含在相关研究文章或作为补充信息上传。
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已经知道这个问题是什么?
炎症性肠病的妇女有较高的妊娠并发症。
怀孕期间维护生物,thiopurine和联合治疗不增加产妇或婴儿的第一年生活中不良事件。
长期系统性皮质类固醇使用涉及不良孕产妇和胎儿的结果。
有什么新发现吗?
炎症性肠病的妇女在怀孕期间暴露在糖皮质激素增加妊娠并发症,包括早产、胎龄婴儿小,低体重婴儿和宫内生长受限。
与炎症性肠病的母亲产下的婴儿在怀孕期间暴露在糖皮质激素没有异常认知发展在生命的第一年,但确实有感染晚期糖皮质激素的增加。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
应该有增加强调偏见咨询确认缓解和维护稳定steroid-sparing治疗前和怀孕期间。
介绍
发病的高峰年龄与生殖炎症性肠病(IBD)重叠。1炎症性肠病的妇女更可能有不良概念结果或妊娠并发症。2尽管大多数IBD患者怀孕而缓解疾病,炎症性肠病耀斑可以大约30%的IBD怀孕复杂化。3 4活跃的IBD相关重要并发症包括早产、流产(SAB)和婴儿感染。5个6
皮质类固醇治疗一直被用于急性炎症性肠病耀斑的管理。少糖皮质激素迅速穿过胎盘,但代谢活性代谢物造成胎儿血清浓度的降低。7不过,胎儿内源性糖皮质激素水平通常保持在水平显著低于孕产妇水平甚至小转移合成糖皮质激素可能会影响正在发育的胎儿。8
全身糖皮质激素与孕产妇和胎儿并发症包括孕产妇高血压、妊娠糖尿病、SAB、早产、宫内生长受限(IUGR)导致低出生体重(激光焊)。5 9 - 11Periconceptual皮质类固醇的使用可能会增加先天畸形的风险,包括orofacial结晶,但是这个发现是不一致的。12日13
本研究的目的是确定在子宫内暴露在类固醇激素的影响与IBD的母亲产下的婴儿不良妊娠结局、先天性畸形、感染、神经认知发展在前12个月的生活。第二本研究的目的是调查之间的关系在子宫内皮质类固醇在炎症性肠病的孕妇和产妇使用结果的分娩并发症,早产、剖腹产和IBD活动和管理的趋势。
方法
数据通过一个大型的、多中心、前瞻性群组,怀孕在炎症性肠病和新生儿的结果(钢琴)注册表。钢琴是一个国家注册,每年招收证实IBD患者诊断怀孕。与多个妊娠妇女被排除在外。
孕产妇数据收集通过电话,电子邮件,或面对面问卷在摄入,每个阶段和交付。孕产妇数据年龄、种族、炎症性肠病类型、并发症,平价(未生育过的、多产的),吸烟状态、使用酒精和非法药物使用获得登记。数据也收集药物接触,炎症性肠病的历史,IBD活动,怀孕、产后结果和并发症。
皮质类固醇暴露包括口腔、灌肠和静脉注射用于治疗IBD的活跃。基于药物暴露女性分为两类:皮质类固醇暴露和未曝光的类固醇激素。药物暴露被记录在四个时间点:偏见,前三个月,第二阶段和第三阶段。敏感性分析在妊娠早期使用,定义为暴露4周期间通过12周postconception偏见,而在怀孕以后使用,定义为第二和第三阶段。IBD活动以修改后的哈维·布拉德肖指数衡量(HBI)克罗恩病(CD)和简单的临床结肠炎活动指数(SCCAI)溃疡性结肠炎(UC)或不确定的结肠炎(IBDU)。14日15在CD, HBI不活跃(缓解或轻度)定义的主/ CD和HBI分数≥8定义为活动性疾病(中度到重度)CD。在加州大学或IBDU SCCAI 0 - 5分的定义不活跃(缓解或轻度)加州大学或IBDU和SCCAI分数≥6定义活跃(中度到重度)加州大学或IBDU。
皮质类固醇的使用是分为类别进行分析。主要的暴露组包括自述使用口服类固醇,静脉注射皮质类固醇或皮质类固醇灌肠。进一步的敏感性分析包括以下几点:(1)皮质类固醇使用不含类固醇灌肠剂的定义,(2)使用口服糖皮质激素,或静脉注射皮质类固醇,分类的时间最早的皮质类固醇曝光:没有暴露,偏见/前三个月和最后(3)晚类固醇暴露包括口服皮质类固醇,静脉注射皮质类固醇,定义为使用在第二或第三学期。
婴儿数据收集通过电话、电子邮件或面对面问卷每4个月的第一年生活(0、4、9、12个月产后)。刚出生的婴儿并发症、感染、先天性畸形和发育里程碑记录。严重的婴儿感染被定义为感染需要住院治疗。先天畸形的分类查询包括心血管、唇腭裂,脊柱裂,多指趾畸形,四肢减少缺陷/并趾和尿道下裂,等等。发育里程碑测量问卷的年龄和阶段,第三版在生命的第一年每4个月,然后在24个月,48个月和36个月。16五类(包括通信、精细运动技能、运动技能、个人社交技能和解决问题的能力)在每个问卷的得分都为时间点。
二元统计和多元逻辑回归模型被用来比较皮质类固醇敞口的妊娠结局。口服补液盐调整相关混杂因素和婴儿(早产)适用的特点。妊娠并发症的结果,模型控制类的药物使用。感染的结果,模型对早产和孕产妇疾病控制活动。
之前所有的参与者提供书面知情同意参加这项研究。
结果
我们招募了1712名孕妇IBD来自30个中心在美国,其中有1490与1431位母亲怀孕期间完成与IBD活产。6表1比较了孕产妇和不使用皮质类固醇暴露人口的妇女。在这一群人,62% CD, 36%有加州大学和IBDU的占2%。录取,29%的母亲说皮质类固醇暴露在任何一种偏见,第一、第二或第三学期(n = 432)。母亲暴露于糖皮质激素明显年轻(平均年龄:31.4岁和32.2岁,p = 0.002),并显著缩短疾病持续时间比未曝光的母亲(7.1年和8.7年,p < 0.001)。母亲怀孕期间暴露在加州大学更有可能有皮质类固醇与母亲相比CD(分别为33.3%和26.1%,p = 0.005) (图1)。之间没有显著差异的皮质类固醇暴露和未暴露的组织免疫调制剂或生物使用。
使用糖皮质激素在炎症性肠病的妇女在怀孕期间
妊娠并发症
表2基于皮质类固醇的使用反映了怀孕的并发症。SAB发生在3% (n = 42)的所有观察到的怀孕。任何类型的并发症报道在68% (n = 1019)的妊娠。在这一群人,44%的怀孕导致剖腹产(n = 611)。Corticosteroid-exposed母亲增加早产(13%比8%,p = 0.008);小胎龄(SGA)婴儿(6%比4%,p = 0.03),激光焊婴儿(10%比6%,p = 0.008)和IUGR(3%比2%,p = 0.03)。与皮质类固醇的母亲产下的婴儿曝光率也增加了新生儿重症监护室(NICU)录取(13%比9%,p = 0.03)。多变量模型调整的生物,组合或免疫调制剂使用(表3),皮质类固醇使用与早产有关(或1.79,95%可信区间1.18到2.73),激光焊(或1.76,95%可信区间1.07到2.88)和NICU住院(或1.54,95%可信区间1.03到2.30)。当分层疾病亚型,激光焊的风险由于糖皮质激素仍显著CD和加州大学的人口。结果没有差别时直肠皮质类固醇制剂被排除在皮质类固醇暴露的定义。我们还进行了灵敏度分析研究母亲吸烟状态模型,没有差异。进一步分层分析只包括那些女人没有基于HBI或SCCAI活动性疾病症状,不良妊娠结果保持更高的皮质类固醇使用和进一步强调早产(或2.0,95%可信区间1.3到3.0),激光焊(或1.7,95%可信区间1.0到3.0)和NICU住院(或1.6,95%可信区间1.0到2.4)(表4)。观察产妇疾病活动的前三个月到12个月产后证实有显著的趋势报道活动性疾病与corticosteroid-unexposed相比,corticosteroid-exposed母亲的母亲。总的来说,疾病活动最显著的皮质类固醇暴露的母亲在怀孕中期(67%比44%,p < 0.001)。UC患者、疾病活动报道最高皮质类固醇暴露的母亲在妊娠前三个月(76%比24%,p < 0.0001)。
婴儿感染
使用逻辑回归模型对早产和孕产妇疾病控制活动,没有任何证据表明总体增加感染在生命的头12个月婴儿IBD母亲暴露于糖皮质激素(表5)。然而,当占皮质类固醇的时间用在怀孕期间,在活产,皮质类固醇使用发起第二或第三阶段与严重的婴儿感染需要住院治疗的增加在9和12个月(分别为4%和2%,5%和2%,p = 0.03, p = 0.001)。
先天畸形
在这群与IBD的母亲,9% (n = 126)的所有活产证明先天性畸形。没有总体差异类固醇暴露(10%)和未曝光(9%),p = 0.37。子组评估基于三个月时的皮质类固醇曝光,先天畸形率(偏见/前三个月是略高(11%)。意义并不在这个小组执行测试。最常见的先天畸形中表示图2。心脏畸形中最常见的畸形发生在34活产,13新生儿暴露于皮质类固醇和21没有暴露。有六个石穴orofacial观察,与五个发生在婴儿的母亲在子宫内皮质类固醇暴露在偏见和/或前三个月开始在母体内皮质类固醇和其他没有发生接触。
先天畸形婴儿的母亲在怀孕IBD的皮质类固醇
婴儿发育里程碑
表6比较发育里程碑之间的婴儿与皮质类固醇曝光和那些没有曝光。异常的神经认知发展中观察到婴儿出生在子宫内暴露于皮质类固醇个人社交技巧在12个月(p = 0.03)。这是还发现,在36个月,但未见在24和48个月。其余类别评估相似在皮质类固醇暴露组。
讨论
在这个多中心,前瞻性群组研究中,通过纵向评估,我们发现后代的女性在怀孕期间暴露在糖皮质激素有显著较高的不良妊娠结局,包括SGA、激光焊、IUGR、NICU入学。暴露于糖皮质激素在妊娠后期增加感染的风险在生命的第一年。
绝大多数的妊娠是平淡无奇,导致健康的婴儿。然而,我们发现有特定的并发症与IBD的母亲出生的婴儿中暴露于皮质类固醇。这些影响也可以归因于活跃的炎症,如皮质类固醇使用和活跃的炎症交织在一起,无法分离。虽然没有完美的测量从皮质类固醇使用单独的疾病活动,有几个方面,我们的研究表明皮质类固醇暴露导致这些不良妊娠结局。作为疾病活动测量皮质类固醇使用有着密切的联系,很难单独的这些组件。我们进行了分层分析与IBD的母亲类固醇但没有活动性疾病症状从使用皮质类固醇(可能无症状),仍有显著增加不良结果中观察到类固醇暴露了婴儿。这些组件是很难分开,避免情况的活跃的目标应该是炎症,需要使用皮质类固醇,如果可能的话,在怀孕期间。这强化了需要优化管理积极IBD患者在怀孕之前,包括启动生物制剂和免疫调制剂安全性和有效性。
类固醇的出生本研究的结果在炎症性肠病的孕妇在先前的研究中所观察到的类似与皮质类固醇non-IBD怀孕风险。数据从产科文献表明,糖皮质激素系列课程在第二个和第三个三个月早产不推荐由于对孕产妇和胎儿的伤害。一个随机试验单(倍他米松12毫克)的累积剂量与产前皮质类固醇(累积剂量的系列课程<120毫克倍他米松)发现出生体重的减少和增加SGA婴儿的数量。17此外,串行皮质类固醇剂量用于产科与减少有关婴儿体重、长度和头围。18 19回顾性队列研究的强有力的局部应用类固醇激素孕产妇皮肤疾病在怀孕期间发现糖皮质激素剂量依赖性关系和低出生体重发生率(累积剂量>在怀孕300克、调整RR为低出生体重,7.74 (95% CI 1.49 - 40.11);p = 0.02)。20.
丹麦全国队列研究报告的900个婴儿的母亲CD增加早产的发生率在母亲怀孕期间接受皮质类固醇(或1.4;95%可信区间0.6到3.3)。5我们的研究表明,在调整了IBD类型,和并发医疗疗法(生物和免疫调制剂),在子宫内皮质类固醇,可能与活动性疾病,不仅预测激光焊,但早产和IUGR。这些事件到主机中发挥作用影响因素的增长,发展和结果在婴儿期,童年早期。
感兴趣的特定区域,在子宫内使用皮质类固醇是orofacial结晶。虽然已经在动物模型中,皮质类固醇使用在怀孕早期不一致与orofacial结晶的后代。13日21这种适用跨多个孕产妇疾病过程包括炎症性肠病。8固有的不一致可能在于事实的诞生石穴口面部患病率为1.7 1000活产。22在我们的研究中,我们观察到的六个orofacial结晶,五观察IBD的母亲出生的婴儿中,在子宫内皮质类固醇暴露在偏见和/或前三个月开始。很难得出结论先天性异常中发现少量的这群。这些小号码不允许为个人先天性畸形类型的分类。
在子宫内糖皮质激素短期和长期的影响婴儿感染的风险并不完善。糖皮质激素可能会影响新生儿的免疫系统开发和抑制。从之前的研究评估使用类固醇激素胎儿成熟,糖皮质激素并不与婴儿感染的风险增加有关。19日23当调整早产,总的来说,我们的研究结果表明没有皮质类固醇暴露和严重的发病率之间的关系和较轻的婴儿感染几个时间点在生命的第一年。然而,皮质类固醇在怀孕后期暴露与严重的婴儿感染9和12个月,表明类固醇曝光的时间特别畸形和感染的风险。晚期感染风险的原因尚不清楚,可能会推测,这反映了减弱保护经胎盘的母体抗体在6个月时,降低疫苗反应在生命的最初6个月或改变免疫在生命的早期发展。
这项研究的结果并不证明异常在子宫内发育迟缓由于皮质类固醇。然而,值得注意的是,我们的分析类固醇暴露和成就之间的关系发展里程碑占早产。年龄和阶段问卷的完成时间是基于婴儿到期日期,而不是实际的出生日期。有增加早产的皮质类固醇暴露怀孕和早产的主要决定因素是发展成就。我们观察到异常的神经认知发展个人社交技巧婴儿在子宫内皮质类固醇曝光12至36个月。然而,这并不是在24和48个月。这表明一个统计结果对儿童发展有限的人工制品。尽管如此,这项研究扩展了非常有限的数据在子宫内暴露类固醇激素的影响,特别是在IBD人口。在一个随机试验比较单一和重复课程产前糖皮质激素对胎儿肺不成熟在23-31周的妊娠母亲没有炎症性肠病,孩子一直暴露在重复与单一课程相比产前皮质类固醇在物理或神经认知没有显著差异的措施纠正年龄之间的2和3年的生活。24
本研究的强度大,多中心,前瞻性群组设计与长期随访调查皮质类固醇暴露对怀孕和婴儿的影响结果。很大限制来自这样一个事实:活跃的IBD与皮质类固醇交织在一起使用。鉴于IBD耀斑的本质和糖皮质激素的使用在管理耀斑,不可能单独的皮质类固醇使用与疾病活动。尽管疾病活动记录使用验证问卷,本研究的另一个限制是,数据是基于母亲的自我报告的标准化问卷,而不是客观的炎症标志物如粪便calprotectin或内窥镜评估。因此,它是可能的,疾病活动是错误地分类。然而,病人报告结果的标准试验确定疾病活动和内窥镜检查怀孕很少表现在由于其侵入性性质。本研究的另一个限制是没有详细的数据关于暴露于个人的皮质类固醇类:剂量和持续时间。然而,我们可以做一个系统性的敏感性分析和局部皮质类固醇以及类固醇的时机。只有一小部分的人口年龄和阶段完成问卷的评估发展的里程碑,这可能限制generalisability。
结论
不受控制的IBD活动是在怀孕期间孕产妇和胎儿健康的最大威胁。这项前瞻性研究显示在子宫内皮质类固醇使用在炎症性肠病的母亲与激光焊的风险增加有关,早产和IUGR。使用糖皮质激素的第二和第三阶段也与增加感染有关。总的来说,没有风险增加婴儿在子宫内暴露类固醇激素神经认知赤字发育迟缓的特征。这项研究表明疾病活动需要使用皮质类固醇在怀孕和婴儿中起着重要作用的结果。这些数据表明控制疾病的重要性与代理steroid-sparing怀孕前和怀孕期间的活动。生物制剂和免疫调制剂尚未与怀孕相关的并发症,增加有关。Corticosteroid-free缓解怀孕前应该确认和适当steroid-sparing治疗应贯穿妊娠糖皮质激素尽可能避免疾病耀斑和必要性。
数据可用性声明
所有数据都包含在相关研究文章或作为补充信息上传。
伦理语句
病人同意出版
伦理批准
所有必要的学习方法和伦理批准加州大学旧金山机构审查委员会2007年3月28日(制度审查委员会注册号:10 - 00831;临床试验注册号码:NCT00904878)。
引用
脚注
合作者钢琴调查人员克罗恩氏和结肠炎基金会(CCF)临床研究联盟中心招募患者各自的参与者人数:弗朗西斯•Farraye Doug狼索尼娅·弗里德曼,西尔维亚Degli-Esposti,尤金·格林伯格,克里斯蒂娜哈,Arun Swaminath科里Siegel,罗伯特•埃里克森萨米尔Shah Bincy亚伯拉罕,Ashwin, Ananthakrishnan, Sunanda凯恩,丹尼尔·斯坦Lilani佩雷拉,罗伯特•麦凯布马拉Dubinsky,史蒂文•Hanauer Jeffry Katz,拉塞尔·科恩,莎拉·格洛弗,大卫•艾略特莉丝贝塞尔金艾萨克斯,詹姆斯·刘易斯,约瑟夫•塞林上校埃里克•Ganguly Sumona萨哈,黎明比尤利,理查德•Bloomfeld地米斯托克利,Dassopoulous, Ellen Scherl Vinita雅各。
贡献者FDO:学习概念;采集的数据;数据的分析和解释;文稿的起草;重要的修订手稿。MDL:采集的数据;数据的分析和解释;文稿的起草;关键的修订手稿的重要知识内容;统计分析。 KL: study concept; drafting of the manuscript. UM: author guarantor; study concept and design; acquisition of data; analysis and interpretation of data; drafting of the manuscript; critical revision of the manuscript for important intellectual content; obtained funding; study supervision. This work was supported by the Crohn’s and Colitis Foundation (CCF) Senior Research Award and the Barry and Marie Lipman Family Fund. Study sponsors did not contribute to the study design, collection, analysis and interpretations of data; writing or decision to submit the paper for publication.
资金这项研究得到了克罗恩氏和结肠炎基金会(CCF)高级研究奖和巴里和玛丽Lipman家族基金。研究赞助商没有为研究设计、收集、分析和解释数据;写作或决定提交投稿。
相互竞争的利益ML:顾问-詹森,AbbVie武田,辉瑞公司目标Pharmasolutions,莉莉,BMS,基因泰克,罗氏,Calibr,柳树,Valeant,治疗先锋,和研究支持辉瑞,武田。嗯:顾问-詹森,AbbVie武田和辉瑞。其余作者声明没有利益冲突。
病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
作者注Doug狼:亚特兰大胃肠病学协会。胃肠病学的弗朗西斯Farraye:波士顿医疗中心部分。索尼娅·弗里德曼:布莱根妇女医院。西尔维亚Degli-Esposti:布朗大学妇女和婴儿的医院。尤金·格林伯格:卡尔基础医院。克里斯蒂娜哈:雪松西奈山医学中心。阿伦Swaminath:哥伦比亚大学医学中心/纽约长老会医院。科里-西格:达特茅斯希区柯克医疗中心。罗伯特·埃里克森:德卢斯诊所的卫生系统。萨米尔沙:胃肠病学Associates Inc . Bincy亚伯拉罕:休斯顿卫理公会研究所+贝勒医学院的。 Ashwin: Massachusetts General Hospital. Ananthakrishnan, Sunanda Kane: Mayo Clinic Rochester Minnesota. Daniel Stein and Lilani Perera: Medical College of Wisconsin. Robert McCabe: Minnesota Gastroenterology. Marla Dubinsky: Mount Sinai Medical Center, NY. Steven Hanauer: Northwestern. Jeffry Katz: University Hospitals Case Medical Center. Russell Cohen: University of Chicago. Sarah Glover: University of Florida. David Elliott: University of Iowa. Lisbeth Selby: University of Kentucky. Kim Isaacs: University of North Carolina. James Lewis: University of Pennsylvania Health System. Joseph Sellin: University of Texas Medical Branch. Eric Ganguly: University of Vermont College of Medicine. Sumona Saha: University of Wisconsin-Madison. Dawn Beaulieu: Vanderbilt University Medical Center. Richard Bloomfeld: Wake Forest University School of Medicine. Themistocles: Washington University in St. Louis. Dassopoulous Ellen Scherl and Vinita Jacob: Weill Cornell Medical College.