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摘要
客观的妊娠期活动性炎症性肠病(IBD)可能需要使用皮质类固醇。本研究的目的是调查子宫内皮质类固醇暴露对IBD母亲后代不良妊娠结局、先天性畸形、感染和神经认知发育的影响。
设计使用炎症性肠病的准孕期和新生儿结局登记，在每个妊娠期、分娩期收集数据;在产后12个月。双变量统计和多变量logistic回归模型比较了糖皮质激素暴露的妊娠结局。
结果共有1490名患有IBD的母亲被纳入研究，其中记录了1431例活产。皮质类固醇的使用与早产、小胎龄、低出生体重(LBW)、宫内生长限制和新生儿重症监护病房(NICU)住院的风险增加相关。在调整后的多因素模型中，皮质类固醇的使用与早产(OR 1.79, 95% CI 1.18 - 2.73)、LBW (OR 1.76, 95% CI 1.07 - 2.88)和NICU住院(OR 1.54, 95% CI 1.03 - 2.30)相关。晚期皮质类固醇使用(第二个和/或第三个月)与9个月和12个月时的严重感染相关(分别为4% vs 2%和5% vs 2%， p=0.03和p=0.001)。有5个新生儿宫内皮质类固醇暴露出生时口面裂与1个新生儿没有皮质类固醇暴露。各皮质类固醇暴露组的发育里程碑相似。
结论在这个准孕期登记中，孕期接触皮质类固醇的妇女的后代更有可能出现不良妊娠结局。这强调了在怀孕前和怀孕期间用保留类固醇治疗控制疾病活动的重要性。
- 炎症性肠病
- 炎症性肠病
- 儿科胃肠病学
- 溃疡性结肠炎
- 克罗恩氏病
数据可用性声明
所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个主题我们已经知道了什么?
患有炎症性肠病的妇女妊娠并发症的发生率较高。
孕期维持生物、硫嘌呤和联合治疗与出生后第一年产妇或婴儿不良事件增加无关。
长期全身使用皮质类固醇与产妇和胎儿的不良结局有关。
新的发现是什么?
患有炎症性肠病的妇女在怀孕期间接触皮质类固醇会增加妊娠并发症，包括早产、小胎龄婴儿、低出生体重婴儿和宫内生长受限。
患有炎症性肠病的母亲在怀孕期间接触过糖皮质激素，其出生的婴儿在出生后的第一年没有出现异常的认知发育，但却增加了晚期糖皮质激素感染的风险。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
应该更加强调孕前咨询，以确认缓解和维持稳定的类固醇保留治疗在怀孕之前和期间。
简介
炎症性肠病(IBD)的发病高峰年龄与生育年龄重叠。1患有IBD的妇女更容易出现不良妊娠结局或妊娠并发症。2尽管大多数IBD患者在病情缓解时怀孕，但约30%的IBD妊娠会因IBD发作而复杂化。3 4活动性IBD与重大并发症相关，包括早产、自然流产(SAB)和婴儿感染。5个6
皮质类固醇治疗长期用于急性炎症性肠病发作的治疗。皮质类固醇穿过胎盘，但迅速代谢为活性较低的代谢物，导致胎儿血清浓度低。7然而，内源性胎儿糖皮质激素水平通常保持在明显低于母体水平，因此即使是少量的合成皮质激素转移也可能影响胎儿的发育。8
全身皮质类固醇与孕产妇和胎儿并发症有关，包括孕产妇高血压、妊娠糖尿病、SAB、早产和导致低出生体重的宫内生长限制(IUGR)。5 9 - 11孕周使用皮质类固醇可能增加先天性畸形的风险，包括口面裂，但这一发现并不一致。12日13
本研究的目的是确定IBD母亲所生婴儿宫内皮质类固醇暴露对不良妊娠结局、先天性畸形、感染和生命前12个月神经认知发育的影响。本研究的第二目的是调查患有IBD的孕妇宫内使用皮质类固醇与分娩并发症、早产、剖宫产和IBD活动和管理趋势之间的关系。
方法
数据是通过一个大型、多中心、前瞻性队列、炎症性肠病妊娠和新生儿结局(PIANO)登记获得的。PIANO是一个美国国家登记处，登记确诊为IBD的孕妇。怀孕多次的妇女被排除在外。
产妇数据收集通过电话，电子邮件，或亲自调查问卷在摄入，每三个月和分娩。在入组时获得了有关年龄、种族/民族、IBD类型、共病、胎次(未生育vs多胎)、吸烟状况、饮酒和非法药物使用的产妇数据。还收集了药物暴露、IBD病史、IBD活性、妊娠、产后结局和并发症的数据。
皮质类固醇暴露包括口服、灌肠和静脉注射治疗活动性IBD。根据药物使用情况，妇女被分为两组:皮质类固醇暴露组和未暴露组。在四个时间点记录药物暴露:孕前、妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期。对妊娠早期使用(定义为孕前4周至孕后12周)和妊娠后期使用(定义为妊娠中期和/或晚期)进行敏感性分析。对克罗恩病(CD)采用改良Harvey Bradshaw指数(HBI)，对溃疡性结肠炎(UC)或不确定性结肠炎(IBDU)采用单纯临床结肠炎活性指数(SCCAI)。14日15在CD中，HBI评分为0-8定义为不活跃(缓解或轻度)CD, HBI评分≥8定义为活动性(中度至重度)CD。在UC或IBDU中，SCCAI评分为0-5定义为不活跃(缓解或轻度)UC或IBDU, SCCAI评分≥6定义为活跃(中度至重度)UC或IBDU。
皮质类固醇的使用被细分为类别进行分析。主要暴露组包括自我报告使用口服皮质类固醇、静脉注射皮质类固醇或皮质类固醇灌肠。进一步的敏感性分析包括:(1)使用糖皮质激素的定义，不包括糖皮质激素灌肠，(2)使用口服糖皮质激素或静脉注射糖皮质激素，按最早接触糖皮质激素的时间分类:无接触，孕前/妊娠早期，最后(3)晚期接触糖皮质激素包括口服糖皮质激素，静脉注射糖皮质激素，定义为在妊娠中期或晚期使用。
婴儿数据收集通过电话，电子邮件或面对面问卷调查每4个月在生命的第一年(0,4,9和12个月后)。记录新生儿并发症、婴儿感染、先天性畸形和发育里程碑。严重的婴儿感染被定义为需要住院治疗的感染。先天性畸形的类别包括心血管、口腔裂、脊柱裂、多指畸形、肢体复位缺陷/并指畸形和尿道下裂等。发育里程碑测量年龄和阶段问卷，第三版，每4个月在一岁，然后在24个月，36个月和48个月。16在每个调查问卷的时间点，得分中的五个类别(包括沟通、精细运动技能、大运动技能、个人社交技能和解决问题的技能)总计。
采用双变量统计和多变量logistic回归模型比较糖皮质激素暴露的妊娠结局。在适用的情况下，根据相关混杂因素和婴儿特征(早产)调整ORs。对于妊娠并发症的结果，模型按药物使用的类别进行控制。对于感染结果，模型控制了早产和产妇疾病活动性。
所有参与者在参加研究前都提供了书面的知情同意书。
结果
我们从美国30个中心招募了1712名患有IBD的孕妇，其中1490人完成了妊娠，1431名患有IBD的母亲活产。6表1比较接触和未接触皮质类固醇的妇女的产妇人口统计数据。在这个队列中，62%患有乳糜泻，36%患有UC, 2%患有IBDU。在这些被纳入研究的母亲中，29%的母亲报告在孕前、妊娠早期、妊娠中期或妊娠晚期暴露于皮质类固醇(n=432)。接触皮质类固醇的母亲明显更年轻(平均年龄:31.4岁vs 32.2岁，p=0.002)，患病时间明显短于未接触皮质类固醇的母亲(7.1岁vs 8.7岁，p<0.001)。与乳糜泻的母亲相比，UC的母亲在怀孕期间更有可能接触皮质类固醇(33.3% vs 26.1%， p=0.005) (图1)．通过免疫调节剂或生物使用，皮质类固醇暴露组与未暴露组之间无显著差异。
患有IBD的妇女在怀孕期间使用皮质类固醇
妊娠并发症
表2反映基于皮质类固醇使用的妊娠并发症。所有观察到的妊娠中有3% (n=42)发生SAB。68% (n=1019)的妊娠报告有任何类型的并发症。在该队列中，44%的妊娠导致剖腹产(n=611)。暴露于皮质激素的母亲早产率增加(13% vs 8%， p=0.008);小胎龄(SGA)婴儿(6% vs 4%， p=0.03)，低体重婴儿(10% vs 6%， p=0.008)和IUGR (3% vs 2%， p=0.03)。接触过皮质类固醇的母亲所生的婴儿进入新生儿重症监护病房(NICU)的比率也有所增加(13% vs 9%， p=0.03)。根据生物、联合或免疫调节剂使用调整的多变量模型(表3)，皮质类固醇的使用与早产(OR 1.79, 95% CI 1.18 ~ 2.73)、LBW (OR 1.76, 95% CI 1.07 ~ 2.88)和NICU住院(OR 1.54, 95% CI 1.03 ~ 2.30)相关。当按疾病亚型分层时，糖皮质激素引起的LBW风险在乳糜泻和UC人群中仍然显著。当直肠皮质类固醇制剂被排除在皮质类固醇暴露定义之外时，结果没有差异。我们还对模型中母亲吸烟状况进行了敏感性分析，没有发现差异。进一步分层分析仅包括基于HBI或SCCAI的无活动性疾病症状的妇女，皮质类固醇使用的不良妊娠结局仍然较高，并进一步强调早产(or 2.0, 95% CI 1.3至3.0)、LBW (or 1.7, 95% CI 1.0至3.0)和NICU住院(or 1.6, 95% CI 1.0至2.4)(表4)．对妊娠前三个月至产后12个月产妇疾病活动性的观察表明，与未接触皮质类固醇的母亲相比，接触皮质类固醇的母亲报告的活动性疾病有显著趋势。总体而言，在接触皮质类固醇的母亲中，疾病活动在妊娠中期最为显著(67% vs 44%， p<0.001)。在UC患者中，暴露于皮质类固醇的母亲在妊娠前三个月的疾病活动性最高(76% vs 24%， p<0.0001)。
婴儿感染
使用控制早产和产妇疾病活动的逻辑回归模型，没有证据表明暴露于皮质类固醇的IBD母亲所生婴儿在出生后的前12个月感染总体增加(表5)．然而，在计算怀孕期间使用皮质类固醇的时间时，在活产中，在妊娠中期和/或晚期开始使用皮质类固醇与9个月和12个月需要住院治疗的严重婴儿感染的增加相关(分别为4% vs 2%和5% vs 2%， p=0.03和p=0.001)。
先天畸形
在这组患有IBD的母亲队列中，9% (n=126)的活产儿记录有先天性畸形。激素暴露组(10%)和未暴露组(9%)之间没有总体差异，p=0.37。当亚组根据皮质类固醇暴露的三个月进行评估时，先天性畸形的发生率(孕前/孕前三个月略高(11%))。本组未进行显著性检验。最常见的先天性畸形表现在图2．心脏异常是34例活产儿中最常见的畸形，13例暴露于皮质类固醇的新生儿，21例未暴露于皮质类固醇的新生儿。共观察到6例口面裂，其中5例发生在孕前和/或妊娠早期宫内接触皮质类固醇的母亲所生的婴儿，另1例发生在没有宫内接触皮质类固醇的母亲所生的婴儿。
妊娠三个月暴露于皮质类固醇的IBD母亲所生婴儿的先天性畸形
婴儿发育里程碑
表6比较接触皮质类固醇和未接触皮质类固醇的婴儿的发育里程碑。在12个月时观察到在宫内接触皮质类固醇的婴儿在个人社交技能方面的神经认知发育异常(p=0.03)。这在36个月时也有发现，但在24和48个月时没有发现。其余的评估类别在皮质类固醇接触组中相似。
讨论
在这项多中心前瞻性队列研究中，通过纵向评估，我们发现孕期暴露于糖皮质激素的女性后代不良妊娠结局的发生率显著更高，包括SGA、LBW、IUGR和NICU入院。怀孕后期暴露于皮质类固醇与出生后第一年感染的风险增加有关。
大多数怀孕平安无事，生下了健康的婴儿。然而，我们发现暴露于皮质类固醇的IBD母亲所生的婴儿有特定的并发症。这些影响也可以归因于活动性炎症，因为皮质类固醇的使用和活动性炎症是交织在一起的，不能分开。虽然没有完美的方法来区分疾病活动与皮质类固醇的使用，但我们的研究有几个方面表明，皮质类固醇暴露导致了这些不良妊娠结局。由于疾病活度测量与皮质类固醇使用密切相关，因此很难将这些成分分离开来。我们对服用类固醇但无活动性疾病症状(可能因使用皮质类固醇而无症状)的患有IBD的母亲进行了分层分析，在服用类固醇的婴儿中观察到不良结果显著增加。由于这些成分很难分离，目标应该是避免活动性炎症的情况，需要使用皮质类固醇，如果可能的话，在怀孕期间。这加强了对妊娠前活动性IBD患者进行最佳管理的必要性，包括开始使用已证明安全和有效的生物制剂和免疫调节剂。
本研究中使用类固醇的IBD孕妇的分娩结果与之前使用皮质类固醇暴露的非IBD孕妇的研究中观察到的结果相似。产科文献数据表明，考虑到对产妇和胎儿的伤害，不建议在妊娠中期和晚期使用皮质激素治疗早产。一项单次(累计剂量倍他米松12毫克)与连续疗程的产前皮质类固醇(累计剂量为12毫克)的随机试验<120 mg倍他米松)发现出生体重减少，SGA婴儿数量增加。17此外，用于产科目的的连续皮质类固醇剂量与婴儿体重、体长和头围的减少有关。18 19一项关于妊娠期应用皮质类固醇治疗产妇皮肤病的回顾性队列研究发现，皮质类固醇与低出生体重发生率之间存在剂量依赖关系(整个孕期累积剂量>300 g，低出生体重校正RR为7.74(95%可信区间1.49至40.11);p = 0.02)。20.
丹麦的一项全国性队列研究对患有乳糜泻的母亲所生的900名婴儿进行了研究，结果显示，在怀孕期间服用糖皮质激素的母亲中，早产的发生率增加(OR 1.4;95% CI 0.6 ~ 3.3)。5我们的研究表明，在调整IBD类型和同时的药物治疗(生物和免疫调节剂)后，宫内皮质类固醇暴露可能与活动性疾病相关，不仅预测LBW，而且预测早产和IUGR。这些事件对许多影响婴儿期和幼儿期生长、发育和结果的因素起作用。
在子宫内使用皮质类固醇的一个特别感兴趣的领域是口面裂。尽管在动物模型中已经建立，但在妊娠早期使用皮质类固醇与后代的口面裂并不一致。13日21这适用于包括IBD在内的几种孕产妇疾病过程。8这种不一致可能是由于先天的事实，即口腔唇裂的出生患病率为1.7 / 1000活产儿。22在我们的研究中，我们共观察到6个口面裂，其中5个是在孕前和/或妊娠早期开始在子宫内接触皮质类固醇的IBD母亲所生的婴儿中观察到的。很难从这个队列中发现的少量先天性畸形中得出结论。这些小数目无法对先天性畸形类型进行个别分类。
子宫内皮质类固醇对婴儿感染的短期和长期风险的影响尚未完全确定。皮质类固醇可能影响新生儿免疫系统的发育和抑制。从先前评估胎儿成熟使用皮质类固醇的研究来看，皮质类固醇与婴儿感染风险的增加无关。19日23总的来说，在对早产进行调整后，我们的研究结果表明，在出生后第一年的几个时间点上，皮质类固醇暴露与严重和非严重婴儿感染的发生率之间没有关系。然而，怀孕后期接触皮质类固醇与9个月和12个月的严重婴儿感染相关，这表明接触类固醇的时机对畸形和感染都有特殊的风险。晚期感染风险的原因尚不清楚，人们可能推测，这反映了6个月时胎盘经母体抗体的保护减弱，生命头6个月疫苗应答减弱，或生命早期免疫发育改变。
这项研究的结果没有显示由于宫内皮质类固醇暴露导致发育迟缓的异常。然而，应该指出的是，我们对皮质类固醇暴露与发育里程碑成就之间关系的分析计入了早产。年龄和阶段问卷的完成时间是根据婴儿预产期而不是实际出生日期。暴露于皮质类固醇的妊娠中早产增加，早产是发育成就的一个主要决定因素。我们观察到在宫内接触皮质类固醇12和36个月大的婴儿在个人社交技能方面的神经认知发育异常。然而，在24个月和48个月时没有观察到这种情况。这表明这是一种统计上的假象，对儿童发展的影响有限。尽管如此，这项研究扩展了宫内暴露皮质类固醇的影响的非常有限的数据，特别是在IBD人群中。在一项随机试验中，对妊娠23-31周无IBD的母亲的胎儿肺不成熟进行了一次和重复的产前皮质类固醇疗程的比较，在校正后的2岁和3岁之间，重复暴露于产前皮质类固醇疗程的儿童与单一疗程的儿童在身体或神经认知测量方面没有显著差异。24
本研究的优势在于采用了大型、多中心、前瞻性队列设计，并进行了长期随访，以调查皮质类固醇暴露对妊娠和婴儿结局的影响。一个重要的局限性来自活动性IBD与皮质类固醇使用交织在一起的事实。考虑到IBD耀斑的性质和在管理耀斑时使用糖皮质激素，不可能将糖皮质激素的使用与疾病活动分开。尽管使用有效的问卷记录疾病活动，但该研究的另一个局限性是，数据是基于母亲对标准化问卷的自我报告，而不是炎症的客观标记，如粪便钙保护素或内窥镜评估。因此，疾病活动可能被错误地分类。然而，患者报告的结果在确定疾病活动性的试验中是标准的，由于其侵入性，在怀孕期间很少进行内窥镜检查。本研究的另一个局限性是缺乏有关个人皮质类固醇暴露的详细数据:剂量和持续时间。然而，我们能够对全身和局部皮质类固醇进行一些敏感性分析，以及类固醇的使用时间。只有一部分人群完成了年龄和阶段问卷，以评估发展里程碑，这可能限制了普遍性。
结论
IBD活动不受控制是怀孕期间对产妇和胎儿健康的最大威胁。这项前瞻性研究显示，患有IBD的母亲在子宫内使用皮质类固醇与LBW、早产和IUGR的风险增加有关。在妊娠中期和晚期使用皮质类固醇也与感染增加有关。总的来说，在宫内暴露皮质类固醇的婴儿中，以发育迟缓为特征的神经认知缺陷的风险没有增加。这项研究表明，需要使用皮质类固醇的疾病活动在妊娠和婴儿结局中起着重要作用。这些数据证明了在怀孕前和怀孕期间使用类固醇保留剂控制疾病活动的重要性。生物制剂和免疫调节剂与妊娠相关并发症的增加无关。应在受孕前确认无糖皮质激素缓解，并应在整个妊娠期间继续进行适当的糖皮质激素保留治疗，以避免疾病发作和尽可能使用糖皮质激素。
数据可用性声明
所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。
伦理语句
病人同意发表
伦理批准
所有必要的研究方法和伦理在2007年3月28日由加州大学旧金山分校机构审查委员会批准(机构审查委员会注册号:10-00831;临床试验注册号:NCT00904878)．
参考文献
脚注
合作者来自克罗恩氏症和结肠炎基金会(CCF)临床研究联盟的PIANO研究人员为他们各自的中心招募了患者，进行参与者登记:道格·沃尔夫、弗朗西斯·法雷耶、索尼娅·弗里德曼、西尔维亚·德格利-埃斯波斯特、尤金·格林伯格、克里斯蒂娜·哈、阿伦·斯瓦米纳特、科里·西格尔、罗伯特·埃里克森、萨米尔·沙阿、宾西·亚伯拉罕、阿什温、阿南塔克里斯南、苏南达·凯恩、丹尼尔·斯坦因、利拉尼·佩雷拉、罗伯特·麦凯布、马拉·杜宾斯基、史蒂文·哈诺尔、杰弗里·卡茨、拉塞尔·科恩、莎拉·格洛弗、大卫·艾略特、丽莎贝斯·塞尔比、金·艾萨克斯、詹姆斯·刘易斯、约瑟夫·塞林、埃里克·甘古利、苏莫娜·萨哈、道恩·比尤、理查德·布卢姆菲尔德、蒂米斯托克勒斯、达索普洛斯、艾伦·舍尔，维尼塔·雅各布。
贡献者FDO:学习概念;采集的数据;数据分析和解释;起草稿件;对手稿进行了批判性的修改。MDL:数据采集;数据分析和解释;起草稿件;对稿件重要的知识内容进行批判性的修改;统计分析。 KL: study concept; drafting of the manuscript. UM: author guarantor; study concept and design; acquisition of data; analysis and interpretation of data; drafting of the manuscript; critical revision of the manuscript for important intellectual content; obtained funding; study supervision. This work was supported by the Crohn’s and Colitis Foundation (CCF) Senior Research Award and the Barry and Marie Lipman Family Fund. Study sponsors did not contribute to the study design, collection, analysis and interpretations of data; writing or decision to submit the paper for publication.
资金本研究得到了克罗恩和结肠炎基金会(CCF)高级研究奖和巴里和玛丽·李普曼家庭基金的支持。研究发起人没有参与研究设计、数据收集、分析和解释;将论文提交发表的写作或决定。
相互竞争的利益ML:顾问- Janssen, AbbVie，武田，辉瑞，Target Pharmasolutions，礼来，BMS, Genentech, Roche, Calibr, Salix, Valeant, Theravance，研究支持辉瑞和武田。UM:咨询公司-詹森、艾伯维、武田和辉瑞。其余作者声明无利益冲突。
患者和公众的参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
作者注道格·沃尔夫:亚特兰大胃肠病学协会。弗朗西斯·法雷:波士顿医疗中心胃肠病学科。索尼娅·弗里德曼:布里格姆妇女医院。Silvia deglii - esposti:布朗大学妇婴医院。尤金·格林伯格:卡尔基金会医院。克里斯蒂娜·哈:雪松西奈医疗中心。Arun Swaminath:哥伦比亚大学医学中心/纽约长老会医院。科瑞·西格尔:达特茅斯希区柯克医疗中心。罗伯特·埃里克森:德卢斯诊所卫生系统。萨米尔·沙阿:胃肠病学联合公司。 Bincy Abraham: Houston Methodist Research Institute + Baylor College of Medicine. Ashwin: Massachusetts General Hospital. Ananthakrishnan, Sunanda Kane: Mayo Clinic Rochester Minnesota. Daniel Stein and Lilani Perera: Medical College of Wisconsin. Robert McCabe: Minnesota Gastroenterology. Marla Dubinsky: Mount Sinai Medical Center, NY. Steven Hanauer: Northwestern. Jeffry Katz: University Hospitals Case Medical Center. Russell Cohen: University of Chicago. Sarah Glover: University of Florida. David Elliott: University of Iowa. Lisbeth Selby: University of Kentucky. Kim Isaacs: University of North Carolina. James Lewis: University of Pennsylvania Health System. Joseph Sellin: University of Texas Medical Branch. Eric Ganguly: University of Vermont College of Medicine. Sumona Saha: University of Wisconsin-Madison. Dawn Beaulieu: Vanderbilt University Medical Center. Richard Bloomfeld: Wake Forest University School of Medicine. Themistocles: Washington University in St. Louis. Dassopoulous Ellen Scherl and Vinita Jacob: Weill Cornell Medical College.