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酒精通过脂肪甘油三酯脂肪酶依赖的内脏脂肪细胞脂解使肥胖小鼠易患急性胰腺炎
  1. 新民杨1，2，
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  8. 静雪7，
  9. 罗伯特·萨顿8，
  10. 青夏1，
  11. 魏黄1，2，3.
  1. 1中西医结合科、四川省胰腺炎治疗中心、西中利物浦生物医学研究中心，四川大学华西医院，成都，中华人民共和国
  2. 2系统遗传学、免疫和炎症研究所，疾病相关分子网络前沿科学中心，四川大学华西医院，成都，中华人民共和国
  3. 3.华西生物库临床研究管理部，四川大学华西医院，成都，中华人民共和国
  4. 4生物治疗与癌症中心国家重点实验室，华西医院、四川大学生物治疗协同创新中心，成都，中华人民共和国
  5. 5消化内科，南昌大学第一附属医院，南昌，中华人民共和国
  6. 6生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室内分泌代谢科，华西医院、四川大学生物治疗协同创新中心，成都，中华人民共和国
  7. 7癌基因及相关基因国家重点实验室，干细胞研究中心，仁济医院，医学院，上海癌症研究所，上海交通大学，上海，中华人民共和国
  8. 8利物浦胰腺炎研究小组，利物浦大学医院NHS基金会信托和系统研究所，分子与整合生物学，利物浦大学，利物浦、英国
  1. 对应到四川省成都市科园南路88号高新区天府生命科学园2楼5B号，四川大学华西医院，四川省胰腺炎中心，西华利物浦生物医学研究中心，黄伟博士，中西医结合科;dr_wei_huang在}{scu.edu.cn；中华人民共和国成都市皖南国学胡同37号四川大学华西医院3号住院楼10层，中西医结合科，四川省胰腺炎中心，西中利物浦生物医学研究中心;xiaqing在}{medmail.com.cn

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-326958

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    我们饶有兴趣地阅读王的文章等1和Hegyi等，2在该研究中，作者报告说酒精增加了慢性胰腺炎的遗传易感性风险。这些结果表明环境和遗传危险因素之间的相互作用对胰腺炎的发展。流行病学数据表明，酒精滥用增加2型糖尿病患者急性胰腺炎(AP)的风险(校正HR 86.3(65.3-111.0))。3.然而，没有研究调查肥胖和酒精过量对AP发展的协同作用。在这里，我们报道了急性酒精摄入和肥胖联合导致AP与多器官损伤(MOI)的小鼠，由内脏脂肪细胞组织(VAT)脂肪分解介导。

    高脂饲料和乙醇给药时间表见图1一个．12周后，高脂组(肥胖组)的体重明显高于低脂组(瘦肉组)(图1 b)。肥胖小鼠急性乙醇给药诱导胰腺组织病理学评分显著增加(水肿、炎症和坏死;图1 c)、循环胰酶升高(图1 d)、胰腺和肺髓过氧化物酶，以及血清白细胞介素-6水平(图1 e)。肥胖性酒精性急性胰腺炎(OA-AP)模型的时间过程变化显示，第一次乙醇注射后3至6小时，胰腺损伤参数显著升高，MOI指数上升(在线补充图1A-F）;几乎所有参数都在12小时达到峰值。相比之下，在瘦弱小鼠中，急性乙醇给药只引起轻度胰腺水肿，没有明显的胰腺坏死或MOI指数升高。

    Alcohol predisposes obese mice to AP with systemic organ injury. (A) Experimental protocol of establishing OA-AP. C57BL/6 J mice were fed a CD (lean) or HFD (obese) for 12 weeks, then were injected intraperitoneally with 2 g/kg EtOH two times at 1 hour apart: (B) Body weight. (C) Representative images of pancreatic histopathology and histopathological scores (oedema, inflammation and necrosis; magnification ×200), (D) Serum amylase and lipase and (E) pancreatic MPO, lung MPO, and serum IL-6 levels of the OA-AP mice. (F) Serum FFA levels and (G) FFA and glycerol release in collected adipose tissues. (H) Amylase and lipase levels in epididymal adipose tissue. (I) Immunoblot analysis of ATGL proteins in epididymal adipose tissue. In all experiments, mice were sacrificed at 12 hours after the first injection of EtOH and assessed for disease severity and/or lipolytic parameters. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001. AP, acute pancreatitis; ATGL, adipose triglyceride lipase; CD, control diet; Ctrl, control; EtOH, ethanol; FFA, free fatty acid; HFD, high-fat diet; IL, interleukin; MPO, myeloperoxidase; ns, not significant; OA-AP, obese alcoholic acute pancreatitis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    酒精使肥胖小鼠易发生AP并伴有全身器官损伤。(A)建立OA-AP的实验方案。C57BL/6 J小鼠喂CD(瘦)或HFD(肥胖)12周，然后腹腔注射2 g/kg乙醇，间隔1小时两次:(B)体重。(C)胰腺组织病理学和组织病理学评分的代表性图像(水肿、炎症和坏死;(D) OA-AP小鼠的血清淀粉酶和脂肪酶，(E)胰腺MPO，肺MPO和血清IL-6水平。(F)血清FFA水平和(G)收集的脂肪组织中FFA和甘油的释放。(H)附睾脂肪组织淀粉酶和脂肪酶水平。(一)附睾脂肪组织中ATGL蛋白的免疫印迹分析。在所有实验中，小鼠在第一次注射乙醇后12小时被处死，并评估疾病严重程度和/或脂质参数。* p <0.05， ** p <0.01， *** p <0.001。 AP, acute pancreatitis; ATGL, adipose triglyceride lipase; CD, control diet; Ctrl, control; EtOH, ethanol; FFA, free fatty acid; HFD, high-fat diet; IL, interleukin; MPO, myeloperoxidase; ns, not significant; OA-AP, obese alcoholic acute pancreatitis.

    我们推测多余腹部脂肪的脂肪分解对OA-AP至关重要，从乙醇诱导的VAT脂肪分解中释放游离脂肪酸(FFAs)。事实上，脂肪皂化在乙醇处理的肥胖小鼠的腹腔和胰腺周围可见(在线补充图2A,B)。肥胖小鼠的循环基准FFA水平高于瘦弱小鼠，急性乙醇给药后进一步升高(图1 f)。新鲜分离的乙醇处理的肥胖小鼠附睾缸3小时内FFA和甘油的释放量高于瘦小鼠(图1 g)。而胰淀粉酶或胰甘油三酯脂肪酶(PNLIP)具有可比性(图1 h)，肥胖小鼠附睾VAT经乙醇处理后的脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)明显高于瘦弱小鼠(图1我)。

    为了证实我们的假设，我们将乙醇和脂肪细胞同时注射到瘦弱小鼠的腹腔中，这再现了OA-AP的所有特征(图2 f)。使用特异性ATGL抑制剂阿格列斯汀抑制脂肪分解显著降低胰腺组织病理学评分、血清胰腺酶、血清MOI指数和血清FFA水平，而PNLIP抑制剂奥利司他的影响最小(图2 g-l)。这些发现表明乙醇诱导的通过ATGL激活的VAT脂肪分解是OA-AP发病机制的核心。这种机制与ATGL抑制在烧伤中的全身保护作用相似，4这不同于因PNLIP从受损胰腺渗漏而引起的全身脂肪中毒。5有趣的是，我们发现阿格司他汀和奥利司他对肥胖小鼠的青色素诱导AP都有保护作用(在线补充图2C-G)，反映了COVID-19患者的情况，在疾病发作后，pnlip介导的和atgl介导的脂毒性都可能发生。6

    Obesity and acute alcohol intake cause AP through visceral adipocyte lipolysis mediated by ATGL. Lean mice received intraperitoneal injection adipocytes 1 hour prior to two injection of 2 g/kg EtOH at a 1-hour interval: (A) Representative images of pancreatic histopathology (magnification ×200) and histopathological scores. (B) Serum amylase and lipase, and (C) pancreatic MPO, lung MPO and serum IL-6 levels. (D) Serum ALT and AST levels, (E) serum urea and creatinine and urea levels, and (F) serum FFA levels. In another experiment, the effect of an ATGL inhibitor, atglistatin, and a pancreatic lipase inhibitor, orlistat, in the OA-AP mice was tested. (G) Representative images of pancreatic histopathology (magnification ×200) and histopathological scores. (H) Serum amylase and lipase activity, (I) serum IL-6 levels, (J) serum ALT and AST levels, (K) serum urea and creatinine levels, and (L) serum FFA levels. In all experiments, mice were sacrificed at 12 hours after the first injection of EtOH and were assessed for disease severity and/or lipolytic parameters. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001. ALT, alanine aminotransferase; AP, acute pancreatitis; AST; aspartate aminotransferase; ATGL, adipose triglyceride lipase; Ctrl, control; EtOH, ethanol; FFA, free fatty acid; HFD, high-fat diet; IL, interleukin; MPO, myeloperoxidase; ns, not significant; OA-AP, obese alcoholic acute pancreatitis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    肥胖和急性酒精摄入通过ATGL介导的内脏脂肪细胞脂解引起AP。瘦弱小鼠在间隔1小时两次注射2g /kg乙醇前1小时腹腔注射脂肪细胞:(a)胰腺组织病理学的代表性图像(放大×200)和组织病理学评分。(B)血清淀粉酶和脂肪酶，(C)胰腺MPO，肺MPO和血清IL-6水平。(D)血清ALT和AST水平，(E)血清尿素、肌酐和尿素水平，(F)血清FFA水平。在另一项实验中，ATGL抑制剂阿格列斯汀和胰脂肪酶抑制剂奥利司他对OA-AP小鼠的影响进行了测试。(G)胰腺组织病理学代表性图像(放大×200)和组织病理学评分。(H)血清淀粉酶和脂肪酶活性，(I)血清IL-6水平，(J)血清ALT和AST水平，(K)血清尿素和肌酐水平，(L)血清FFA水平。在所有实验中，小鼠在第一次注射乙醇后12小时被处死，并评估疾病严重程度和/或脂质参数。* p <0.05， ** p <0.01， *** p <0.001。谷丙转氨酶; AP, acute pancreatitis; AST; aspartate aminotransferase; ATGL, adipose triglyceride lipase; Ctrl, control; EtOH, ethanol; FFA, free fatty acid; HFD, high-fat diet; IL, interleukin; MPO, myeloperoxidase; ns, not significant; OA-AP, obese alcoholic acute pancreatitis.

    总之，我们的研究报告了肥胖和酒精通过诱导atgl介导的VAT脂解在OA-AP中MOI的发生和发展的发病机制中起协同作用。高剂量乙醇可能不足以诱导临床AP，也不足以诱导小鼠实验性AP。7可能需要遗传倾向或易感的前提条件，1 2 8 9如果没有辅因子存在，如在小鼠脂肪酸乙酯AP由乙醇与棕榈油酸或棕榈酸诱导。7 10肥胖是另一种选择，我们的模型表明，ATGL抑制可能是针对肥胖的。

    伦理语句

    患者发表同意书

    伦理批准

    不适用。

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    补充材料

    • 补充数据

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    脚注

    • XY和LY是共同第一作者。

    • QX和WH是联合资深作者。

    • 贡献者XY和LY是共同第一作者。QX和WHu是联合资深作者。WHu, QX和XY设计了这项研究。QX和WHu获得资助并监督学生。XY和WHu起草了手稿。XY, LY, MY, LD和TL计划并进行实验并分析数据。WHe、XF和RS有重要的智力投入。JX和RS批判性地修改了手稿。所有作者都阅读并批准了文章的最终版本。

    • 资金国家自然科学基金(81973632);号码81860122，寄给WHe;编号81774120，发给QX;号码81800575发给TL;编号92157205及81 970561至XF);四川省科学技术厅项目(22ZDYF1206，转XY);英国国家卫生研究院高级研究员奖(授予RS)。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

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