条文本

下载PDF
原始研究
交互式增强器中心(ihub)调解转录重新编程和自适应抗胰腺癌
  1. Feda H哈姆丹1,2,
  2. 银行M Abdelrahman3,
  3. 安娜帕特丽夏Kutschat4,
  4. 新王4,
  5. 托马斯L埃克斯特龙1,5,
  6. 尼迪Jalan-Sakrikar1,
  7. 凯瑟琳·韦格纳Wippel1,
  8. 法塔1,
  9. Liezel Tamon4,
  10. Waltraut科普6,7,
  11. 琼娜Aggrey-Fynn1,5,
  12. Aditya V Bhagwate8,
  13. 罗伯特·Alva-Ruiz3,
  14. 艾萨克·林奇3,
  15. 詹妮弗Yonkus3,
  16. 罗宾·劳拉Kosinsky5,
  17. Jochen Gaedcke4,
  18. 斯蒂芬一哈恩9,
  19. Jens T Siveke10,11,
  20. Rondell格雷厄姆12,
  21. Zeynab Najafova5,
  22. 伊丽莎白Hessmann6,7,
  23. Mark J Truty3,
  24. 史蒂文的约翰森5
  1. 1胃肠病学和肝脏病学,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  2. 2中心胃肠病学中细胞信号传导等,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  3. 3外科学系,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  4. 4一般,内脏和儿科手术,哥廷根大学医学中心,哥廷根、德国
  5. 5罗伯特•博世中心肿瘤疾病,斯图加特、德国
  6. 6胃肠病学、胃肠道肿瘤,内分泌学,哥廷根大学医学中心,哥廷根、德国
  7. 7临床研究单位5002 (KFO5002),哥廷根大学医学中心,哥廷根、德国
  8. 8部门量化健康科学,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  9. 9部分子胃肠道肿瘤,鲁尔大学波鸿,波鸿、德国
  10. 10桥实验研究所肿瘤治疗,西德癌症中心,埃森大学医院,埃森、德国
  11. 11实体瘤转移肿瘤,德国癌症联盟(DKTK、合作伙伴网站埃森)和德国癌症研究中心(DKFZ),海德堡、德国
  12. 12实验医学和病理学系,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  1. 对应到博士史蒂芬·约翰森,罗伯特•博世中心肿瘤疾病,斯图加特,德国;Steven.Johnsen在}{bosch-health-campus.com;Feda H哈姆丹博士;Hamdan.Feda在}{mayo.edu

文摘

客观的胰腺导管腺癌(PDAC)显示一个了不起的倾向于治疗抵抗。然而,分子表观基因和转录机制使这是知之甚少。在这项研究中,我们旨在识别小说PDAC机械的方法来克服或防止阻力。

设计我们使用的体外和体内模型抗PDAC和集成外遗传性,转录组,新生的RNA和染色质拓扑数据。我们确定了JunD-driven子组的增强剂,称为交互中心(ihub),在PDAC调节转录改变和药物抗性。

结果ihub显示特征典型的活性增强剂(H3K27ac浓缩)治疗敏感和耐药状态但展览增加交互和增强剂生产耐RNA(厄纳)状态。值得注意的是,删除个人ihub足以降低目标基因的转录,使敏感耐药细胞的化疗。重叠的主题分析和转录分析确定了激活蛋白1 (AP1)转录因子JunD大师这些增强子的转录因子。JunD损耗减少iHUB互动频率和目标基因的转录。此外,针对厄纳生产或信号通路的上游iHUB激活使用临床检测小分子抑制剂厄纳生产下降和互动频率、响应和恢复化疗在体外和体内。代表iHUB目标基因被发现更表现在贫困患者化疗反应与反应的病人。

结论我们的研究结果确定子群的一个重要的角色高度连接增强剂(ihub)在调节化疗反应,证明targetability化疗的敏化作用。

  • 胰腺癌
  • 基因调控
  • 化疗
  • 耐药性
  • 分子肿瘤学

数据可用性声明

数据在公共、开放访问存储库。所有原材料数据可在www.ebi.ac.uk arrayexpress加入数量e - mtab 33 - 11730 e - mtab 40 - 11737 e - mtab - 11744 e - mtab - 12705, 7 - 8。所有样品和各自加入S1-S3数字在表。公共数据/文本中引用和之前(集)(数据集)29 Kutschat, a . p . et al . STIM1介导Calcium-dependent表观遗传重编程542年胰腺癌。癌症Res, doi: 10.1158 / 0008 - 5472。可以- 20 - 2874 (2021)。

来自Altmetric.com的统计

请求的权限

如果你想重用任何或所有本文的请使用下面的链接,这将带你到版权税计算中心的RightsLink服务。你将能够获得快速的价格和即时允许重用内容在许多不同的方式。

数据可用性声明

数据在公共、开放访问存储库。所有原材料数据可在www.ebi.ac.uk arrayexpress加入数量e - mtab 33 - 11730 e - mtab 40 - 11737 e - mtab - 11744 e - mtab - 12705, 7 - 8。所有样品和各自加入S1-S3数字在表。公共数据/文本中引用和之前(集)(数据集)29 Kutschat, a . p . et al . STIM1介导Calcium-dependent表观遗传重编程542年胰腺癌。癌症Res, doi: 10.1158 / 0008 - 5472。可以- 20 - 2874 (2021)。

查看全文

脚注

  • FHH和SAJ联合高级作者。

  • 推特@3amrogram、@RobynKosinsky @ProfJohnsen

  • AMA的APK, XW同样起到了推波助澜的作用。

  • 贡献者FHH SAJ设计实验。FHH耐药细胞和Cas9细胞建立,执行ChIP-seq H3K27ac, H3K4me3, BRD4, JunD, MED1, RNA-seq, HiChIP ATAC-seq和4 c-seq。FHH HiChIP进行生物信息学分析,ChIP-seq RNA-seq, 4 c-seq。XW leChRO-seq进行分析。XW和真空断路支持HiChIP分析。APK, LT和锌leChRO-seq执行。NJ-S、NT和RG包含IHC执行,AMA RA-R,工作,,客户至上,呃,长官,RLK和太进行实验,建立了patient-derived异种移植。框架执行波尔II ChIP-seq和lentiCas9生成。框架、CWW JA-F扩散进行化验和治疗。西方的屁股JA-F执行。 JG, JTS provided conceptual support to the manuscript. FHH and SAJ wrote the manuscript. All authors have reviewed the manuscript and provided feedback. FHH and SAJ are joint senior authors and act as guarantors for this manuscript.

  • 资金研究报告在这个出版得到了罗伯特•博世Stiftung (RBMF / RBCT;没有给予SAJ /奖号),国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的美国国立卫生研究院的“奖号码P30DK084567 FHH奖(飞行员和可行性),CTSA目前授予数量KL2 TR002379从新泽西州的国家推进转化科学中心年代,德意志Krebshilfe (PiPAC财团)(70112505)锌、JTS,呃,SAJ,德意志Forschungsgemeinschaft (DFG)(乔815/3-2 SAJ, KFO5002呃)。

  • 免责声明内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

  • 相互竞争的利益没有宣布。

  • 病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。

  • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

  • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。