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摘要
目前的冠状病毒大流行是一场持续的全球健康危机，由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2引起的COVID-19。尽管COVID-19在大多数受影响的患者中导致很少或轻微的流感样症状，但该疾病可能导致严重的、往往是致命的并发症，如进行性肺炎、急性呼吸窘迫综合征和由高炎症和细胞因子风暴综合征导致的器官衰竭。这种情况给消化病学带来了各种重大挑战。在IBD的背景下，出现了几个关键问题。例如，了解IBD患者(如肠道ACE2表达)是否可能特别容易感染COVID-19以及与肺损伤和致命结果相关的细胞因子释放综合征是一个重要问题。另一个高度相关的问题是，在当前大流行期间，如何处理IBD患者的免疫抑制和免疫调节，以及免疫抑制是否影响COVID-19的进展。本文综述了目前对COVID-19病理生理学的认识，特别涉及免疫细胞激活。此外，本文还讨论了这些新见解对IBD免疫调节和生物治疗的潜在影响。
- 炎症性肠病
- 炎症
- 细胞因子
这是一篇开放获取的文章，按照创作共用署名非商业性(CC BY-NC 4.0)许可发布，该许可允许其他人以非商业性的方式发布、混编、改编、构建本作品，并以不同的条款授权他们的衍生作品，前提是原创作品被正确引用，给予适当的荣誉，任何更改都被注明，且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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关键信息
由于严重急性呼吸综合征冠状病毒2，目前的COVID-19大流行是一场持续的全球卫生危机，为IBD患者的护理带来了重大挑战。
重症COVID-19患者可能出现进行性肺炎、急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭，原因是高炎症和细胞因子风暴综合征;白介素- 6r抗体托珠单抗目前用于临床治疗严重的COVID-19。
ACE2受体在回肠和结肠组织中高度表达，在IBD患者中诱导ACE2水平升高。
目前没有证据表明IBD中COVID-19病例的频率增加;最近的一项研究表明，炎症性肠病的疾病活性下降需要进一步的调查。
根据目前有限的数据，免疫调节和生物治疗可以在IBD缓解期患者中继续使用;然而，在动态的大流行形势下，应密切关注新的成果。
未来感染COVID-19的IBD患者病例应记录在新的SECURE登记处(https://covidibd.org/)．
简介
目前的冠状病毒大流行是由COVID-19造成的一场持续的全球健康危机。这种传染病是胃肠病学家面临的主要挑战。其中一个主要问题涉及在出现胃肠道炎症性疾病(如IBD患者)的情况下，特别是在存在免疫抑制或免疫调节治疗的情况下如何临床处理COVID-19。因此，本文将讨论以下问题:
COVID-19肠道疾病的证据是什么? COVID-19如何诱导黏膜免疫细胞激活和细胞因子释放综合征?
IBD患者感染COVID-19的风险是增加还是降低了?
皮质类固醇和甲氨蝶呤(MTX)和硫唑嘌呤等经典免疫抑制剂对COVID-19的影响如何?
生物制剂和细胞因子阻滞剂对COVID-19的影响是什么?
新型冠状病毒肺炎
2019年12月，一种新发现的乙型冠状病毒，即严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)在中国武汉造成了聚集性肺炎病例。1 - 5由SARS-CoV-2引起的疾病后来被世卫组织命名为COVID-19。对SARS-CoV-2的基因组测序显示，该病毒与两种蝙蝠衍生的sars样冠状病毒密切相关(同一性为88%)，但与SARS-CoV(约79%)和中东呼吸综合征冠状病毒(约50%)表现出更遥远的相似性。6对SARS-CoV和SARS-CoV-2的结构分析发现，这些冠状病毒之间存在380个氨基酸替换，这可能导致这些病毒之间的功能和致病性差异。7最近的另一项研究表明，SARS-CoV-2通过在不同基因组区域的突变和重组，包括膜、包膜、核衣壳和穗糖蛋白区域，成为一种新的感染病原体。8事实上，在刺突糖蛋白、RdRp、解旋酶和ORF3a区域以及S基因的6个重组区域中确定了9种假定的重组模式，这些重组可能控制着进化生存和抗原性，从而允许SARS-CoV-2从原始宿主(蝙蝠)跨越边界传播给人类1 2 6并适应人类宿主。8
几项研究分析了SARS-CoV-2可能进入人类宿主的机制。这些研究表明，病毒表面的表面刺突糖蛋白(S蛋白)与受体ACE2结合，9日10一种单羧基肽酶，控制肾素-血管紧张素系统中若干肽的分裂，在肺中的肺细胞(2型)上高度表达，特别是在吸烟者中11（图1 - 2)．在这种情况下，S蛋白的裂解调节病毒摄取，并受到细胞表面相关跨膜蛋白酶丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)的调控，TMPRSS2是S蛋白裂解和启动的关键酶。12日13随后，S蛋白的受体结合结构域主要通过极性残基被ACE2的胞外肽酶结构域识别，从而为冠状病毒的识别和感染提供分子基础。9日10生物信息学研究表明，5 '帽结构甲基化的SARS-CoV-2序列突变可能影响ACE2结合，促进病毒RNA逃脱宿主先天免疫系统的识别。14
假设COVID-19的发病机制。严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV2)感染肺和/或肠中表达ACE2的上皮细胞。随后产生介质，引起免疫细胞激活。过度的免疫细胞激活可能导致严重的并发症，包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、休克和肾或多器官衰竭。B, B淋巴细胞;IEC，肠上皮细胞;ILC，先天淋巴样细胞;米,单核细胞/巨噬细胞;N,中性粒细胞;效应T细胞Teff; Treg, regulatory T cell; Type I P, type I pneumocytes; Type II P, type II pneumocytes.
病毒与宿主细胞的膜融合后，病毒基因组RNA到达细胞质，随后辅助蛋白和结构蛋白翻译。新生成的包膜蛋白和核衣壳蛋白以及基因组RNA形成病毒颗粒芽，随后形成含有病毒粒子的囊泡，这些囊泡可能与细胞膜融合，导致病毒在局部微环境中释放。10
COVID-19的临床症状在患者之间有所不同，但大多数人有轻微的疾病，没有或类似流感的症状，包括干咳、发烧、流鼻涕和疲劳。其他症状可能包括发抖、喉咙痛、嗅觉丧失、头痛、关节痛、恶心和腹泻。在更严重的情况下，会出现明显的炎症和进行性肺炎，导致呼吸困难。最后，重症病例中可能出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官衰竭导致的呼吸衰竭，与COVID-19患者的高死亡率相关1 - 4（图1)．疾病的严重程度受到诸如年龄和共病等辅助因素的调节。15COVID-19在老年患者以及患有糖尿病、高血压或阻塞性肺疾病的患者中更为严重。最后，吸烟者出现COVID-19严重症状的可能性是不吸烟者的1.4倍，住进重症监护病房、需要机械通气或死亡的可能性大约是不吸烟者的2.4倍。因此，吸烟最有可能与COVID-19的进展有关。16
目前，SARS-CoV2感染的诊断是通过口咽拭子进行SARS-CoV2核酸扩增。1 - 4然而，放大试验与CT扫描的结合(图3)已被证明可以提高对COVID-19的诊断。即使核酸扩增试验呈阴性，CT扫描也能发现疾病，一组COVID-19患者尽管没有临床症状，但仍患有肺炎。
1名医生发生COVID-19肺炎，胸部CT成像发现无已知共病。两张具有代表性的图像显示了磨玻璃的不透明和巩固。
COVID-19与消化系统
ACE2在下气道的肺细胞上表达，可能是影响患者肺炎发生频率高的原因。17日至19日尽管初步研究表明，腹泻(2%-10.1%)、恶心和呕吐(1%-3.6%)等胃肠道症状在COVID-19中并不常见，1 17日至19日最近的一项研究表明，胃肠道症状比最初认为的更频繁。事实上，对651名患者的分析显示，11%的患者表现为恶心、呕吐或腹泻。与无胃肠道症状的患者(8%)相比，有胃肠道症状的患者(23%)更常出现严重类型的COVID-19，这与COVID-19的肠道表现可能增加粘膜细胞因子的产生和疾病的临床结局一致。有胃肠道症状的COVID-19患者亚组也分别有明显较高的发烧、呼吸短促和头痛发生率。14研究表明，胃肠道症状可能导致COVID-19患者更容易出现电解质紊乱，包括可能加重疾病的血清钠水平下降。
最近一项针对100名COVID-19病程较轻的门诊患者的研究表明，约30%的患者出现腹泻20.这表明腹泻可能是轻度疾病的常见特征。腹泻的出现可能是由于胃肠道细胞的直接感染。21在这方面，胃、十二指肠和直肠上皮细胞而不是食管细胞被证明表达SARS-CoV2受体ACE2。22COVID-19导致这些细胞感染，随后病毒核衣壳蛋白表达，这表明SARS-CoV-2可能从胃肠道中受感染的细胞传播到未受感染的细胞。感染与内镜下明显的肉眼炎症无关。而在1例新冠肺炎患者的胃、十二指肠和直肠固有层中，可见大量浸润性浆细胞和淋巴细胞伴间质水肿22提示粘膜免疫细胞激活除了局部肠道感染外，少数患者(约1%)可能会发生肺部感染后的病毒血症，并可能导致SARS-CoV2对ACE2靶器官(如肾脏和肠道)的二次攻击。23
在COVID-19患者的粪便样本中检测到SARS-CoV-2的RNA，22日24这表明可能是粪口传播途径。此外，从这些患者的粪便中分离出传染性SARS-CoV-2，表明胃肠道中存在可能有助于病毒传播的传染性病毒粒。因此，这些观察结果表明，SARS-CoV-2可能在胃肠道中主动感染和复制。有趣的是，在一组SARS-CoV-2患者(20%)中，即使在呼吸道中的病毒RNA发生负转化后，粪便中的病毒RNA仍可检测到。22日24这些发现与一种模型一致，即在呼吸道病毒清除后甚至可能发生粪-口传播。未来的研究将必须证实这一试点研究，并确定对SARS-CoV-2粪便样本的检测是否对COVID-19至关重要。粪便中可能存在的SARS-CoV-2对我们了解COVID-19至关重要，因为最近的一项研究没有发现任何证据表明受影响患者的粪便样本中存在传染性病毒，尽管存在SARS-CoV-2 RNA。25
COVID-19中的免疫细胞激活
大量证据表明，COVID-19导致受感染宿主的先天和适应性免疫细胞激活。23日26日受感染细胞释放的介质和趋化因子迅速导致中性粒细胞在感染部位的局部聚集。虽然这些中性粒细胞可能发挥重要的抗病毒效应功能，但它们也分泌细胞因子和趋化因子，吸引更多的免疫细胞，如单核细胞和T淋巴细胞(图1)．因此，它们可能导致过度的免疫反应，COVID-19非幸存者的中性粒细胞水平高于幸存者。19此外，t细胞激活也出现在COVID-19患者中。虽然CD4+ T细胞在提供B细胞帮助和通过刺激B细胞产生病毒特异性抗体介导保护性体液免疫方面很重要，但CD8+ T细胞已被认为提供关键的细胞毒性功能和限制局部感染。然而，感染的清除不足会导致进行性高炎症。事实上，许多伴有进行性肺炎、ARDS和多器官衰竭的COVID-19患者患有高炎症和细胞因子风暴综合征。-有人认为，COVID-19中的这种细胞因子风暴可能导致继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，这是一种由病毒感染引发的高炎症性疾病，与多器官衰竭和高致死率相关。27日30 31这种高炎症可能对t细胞免疫衰老的老年患者特别有害;免疫系统的慢性低级别促炎状态，影响许多老年人，即使他们表面上很健康，没有危险因素。32
最近的多项研究利用外周血单个核细胞描述了COVID-19中的免疫细胞失调。一项对286名严重COVID-19患者的研究表明，受影响的患者淋巴细胞计数较低，中性粒细胞计数较高，中性粒细胞-淋巴细胞比率升高，单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞百分比下降。33中性粒细胞增多被认为是COVID-19中ARDS发展和ARDS发展至死亡的危险因素。15此外，在COVID-19中发现NK细胞百分比下降，而B细胞百分比在正常范围的较低水平。4 34淋巴细胞减少症是COVID-19重症患者的标志性发现，入院患者中有83.2%出现。4重症病例CD4+和CD8+ t细胞数量均减少，但CD4+/CD8+ t细胞比值保持正常。此外，在CD4+ T细胞亚群中，效应记忆T细胞(CD45RO+)和调节性T细胞(CD25+CD127低)的数量减少，而幼稚T细胞(CD45RA+)的比例增加。33与轻症患者相比，重症患者的naïve/记忆t细胞比率更高，提示这些患者的免疫细胞发生了明显变化。此外，在严重病例中，调节性T细胞的抑制表明促炎免疫反应的反调节不足，可能进一步加剧高炎症和组织损伤。在b细胞激活方面，IgA、IgG和IgM的总水平在严重和轻微的COVID-19病例中相似，这表明b细胞活性没有重大损害。但本研究未对血清中保护性抗体进行检测。最后，两组间补体水平无差异。33
血清炎症标志物分析显示，COVID-19患者降钙素原、C反应蛋白、d -二聚体和铁蛋白水平升高。15 33此外，与轻症患者相比，重症患者血清肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-2R、IL-6、IL-8和IL-10水平显著升高，而IL-1 β水平和产生ifn - γ的CD4+和CD8+ T细胞数量保持不变。33通过对COVID-19重症监护室(ICU)患者(n=13)、非ICU患者(n=28)和健康对照组的细胞因子和趋化因子水平的比较，进一步确定了与细胞因子风暴综合征相关的血浆变化。35ICU患者il -1 β、IL-1ra、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-13、IL-17、成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、干扰素(IFN)- γ、TNF、血管内皮生长因子、IP-10、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1 α、血小板衍生生长因子(PDGF)、MIP-1 β水平显著高于健康对照组。而激活后调节正常T细胞表达和分泌(RANTES)的eotaxin、IL-5、IL-12和IL-15水平不变。这一发现可能是由于包括上皮细胞、中性粒细胞、单核细胞和T细胞在内的许多细胞产生细胞因子和趋化因子，并反映了COVID-19中免疫系统普遍压倒性的高反应性(图1)．此外，ICU患者的IL-2、IL-7、IL-10、TNF、G-CSF、MCP-1和MIP-1a水平明显高于非ICU患者，提示这些细胞因子具有已知的免疫调节和/或趋化功能，可能调节疾病的进展。尽管与非ICU组相比，ICU组的IL-6水平没有显著升高，但另一项对43例患者的研究表明，d -二聚体和IL-6的结合可以区分轻、重度COVID-19病例。基于这些发现，IL-6被认为是疾病活性的潜在生物标志物。36
COVID-19和炎症性肠病
COVID-19受体ACE2在回肠末端的肠上皮细胞中表达特别高，在结肠中表达程度较低，IBD(克罗恩病(CD)患者的结肠黏膜炎症;UC)经常被检测到。37 38在这种情况下，ACE可能作为营养吸收的辅助受体，特别是从食物中吸收氨基酸。39此外，免疫组化分析显示，与对照组相比，回肠末端和结肠炎症IBD样本中ACE2蛋白表达更高(炎症和非炎症区域之间没有差异)。此外，与对照组和活动性IBD患者相比，非炎症性IBD患者结肠中ACE2活性升高。最后，IBD患者(主要是CD患者)中可溶性ACE2的平均表达量增加，且与无IBD的对照组相比，IBD患者血浆中ACE2:ACE的比值更高。38 40IBD中表达的细胞因子，如ifn - γ，可以通过驱动ACE2启动子活性的细胞因子信号事件潜在地诱导ACE2表达，这与粘膜炎症可能增加ACE2表达的想法一致。一项使用基于串联质量标记的鸟枪蛋白质组学的研究还显示，与UC患者相比，CD患者炎症肠区ACE2水平更高。41最后，SARS-CoV2与宿主细胞膜的融合对细胞吸收至关重要，并受到S蛋白的调节。S蛋白通过原溶裂解的激活受宿主胰蛋白酶样蛋白酶的控制，其活性在IBD中上调，这种作用可能促进IBD患者的感染。42总的来说，这些发现表明，IBD患者可能特别容易感染COVID-19。然而，到目前为止，没有证据表明IBD患者对COVID-19高度敏感。相比之下，武汉最近的一项研究研究了当地疫情期间318例IBD患者(204例UC和114例CD)，没有报告任何COVID-19病例。43这一观察结果的原因尚不完全清楚，但可能与预防感染的保护措施的局部调整、IBD患者队列对卫生和感染预防的特别意识以及免疫抑制治疗的调节(例如，停止使用免疫调节剂和生物制剂的治疗)有关。另外，IBD患者可能不太容易感染COVID-19，这方面的进一步研究非常有必要。
是否有理论依据假设炎症性肠病患者可能不太容易发生炎症?目前还没有直接证据表明回肠和结肠ACE2和TMPRSS2的表达改变直接调节了IBD中的病毒进入，这些蛋白的表达水平可能取决于局部炎症活性和上皮损伤程度。要解决这些问题，必须进行进一步的研究。然而，除了上皮细胞表面的全长跨膜ACE2蛋白外，可通过蛋白水解切割产生一种可溶性ACE2蛋白，这种蛋白缺乏膜锚，在血液中少量循环。44有人认为，ACE2的可溶性形式是SARS-CoV的竞争性结合伙伴，因此隔离病毒并阻止它们与细胞全长ACE2蛋白结合。45 46有趣的是，膜ACE2切割成可溶性形式是由TNF-α转化酶ADAM17调节的，这是一种在活动性IBD患者中上调的蛋白酶。47在IBD患者的血浆中，ACE2水平持续升高，38 40这表明可溶性ACE2水平的增加可能会限制感染的进展和调节对感染的易感性。48此外，ACE2在IBD中的表达可能控制抗炎免疫反应，这将在下一段中讨论。
ACE2受体已被证明是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的一部分，该系统包括经典的RAAS ACE/血管紧张素II/血管紧张素1/2型受体(AT1-R)和ACE2/ ang1 - 7/MAS-1受体(MAS1-R)。49-52虽然ACE/AT1-R系统主要与促炎免疫反应和组织损伤有关，但ACE2/MasR系统在许多控制组织保护的抗炎途径中起着关键作用(图2)．小鼠实验性结肠炎模型的功能研究表明，调节ACE2的表达可能影响结肠炎活动的严重程度。事实上，ACE2切割控制蛋白ADAM17的缺乏加剧了右旋糖酐硫酸钠(DSS)结肠炎的活性。53此外，与对照组相比，在实验性DSS结肠炎中，结肠中ACE2表达水平升高。50ACE2的化学抑制剂(GL1001)可降低DSS结肠炎的严重程度54表明ACE2在结肠炎中起致病作用。相反，ACE2缺乏引起DSS结肠炎的易感性增强，可能是由于免疫细胞运输的改变、先天免疫和细胞因子产生的改变以及肠道菌群的改变。39在本研究中，主要通过ace2依赖性上皮转运途径吸收的膳食色氨酸通过哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)调节抗菌肽的表达，或直接通过营养感知和/或通过色氨酸-烟酰胺途径。研究结果表明，膳食氨基酸代谢与先天免疫、肠道菌群组成、对结肠炎和营养不良的易感性之间存在直接联系。总的来说，这些结果与ACE2对实验性结肠炎具有保护作用的模型一致。一致地，血管紧张素(Ang 1-7)改善了DSS结肠炎模型的结肠炎活性，而对MAS-1 R的阻断加重了疾病，表明ACE2/Ang1-7/MAS-1 R通路具有保护作用。
IBD的免疫治疗:对COVID-19的潜在影响
IBD患者的几种免疫疗法与感染风险增加有关，因为它们可能抑制宿主对抗病原体所需的细胞内信号级联。55-57例如，皮质类固醇可能与感染风险增加有关，在中国的研究中，皮质类固醇已被广泛用于治疗COVID-19中的ARDS和高炎症。尽管这些研究的目的不是评估类固醇的效果，但一项研究甚至表明，甲基强的松龙治疗可以降低COVID-19的死亡风险。15然而，由于皮质类固醇抑制肺部炎症，但也可能抑制抗病毒免疫反应和病原体清除，因此在COVID-19期间使用类固醇是有争议的。58在之前的MERS和SARS冠状病毒爆发期间的研究表明，在接受高剂量皮质类固醇的患者中，病毒清除延迟和潜在并发症，如糖尿病和精神病。在缺乏皮质类固醇使用的对照临床试验的情况下，世卫组织的临时指南建议不使用类固醇，除非另有说明。58与这一概念一致的是，最近一项关于COVID-19的无对照研究表明，与未使用类固醇的患者(n=32)相比，大量使用类固醇的患者(n=9)的临床结果(ARDS、休克、肾损伤、持续肾置换、继发感染)明显更差。35然而，目前没有关于低剂量和短期类固醇使用的数据。因此，在获得更多的数据之前，应该仔细考虑在个别患者中使用类固醇的潜在优点和缺点。硫嘌呤(硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤)和JAK1/3抑制剂(托法替尼)治疗可能会减少活化T细胞的数量，影响T细胞的活化和效应功能。尽管目前在IBD中没有这方面的数据，但这可能会影响COVID-19的病程，因为淋巴减少与该病的预后较差有关。15此外，托法替尼会增加某些病毒感染的风险(如带状疱疹感染)。59 - 61因此，治疗指征需要针对个别病例进行讨论。在这一点上，没有证据表明在缓解患者中停止这些治疗存在。同样，也没有关于甲氨蝶呤的具体数据。
抗tnf抗体常用于IBD的治疗。62 - 64由于TNF抑制可能潜在地影响抗病毒免疫，并已被证明影响乙型肝炎病毒的活化，TNF封锁可能调节对COVID-19的易感性。然而，对COVID-19中TNF水平的分析得出了不同的结果。一项研究表明，尽管调节了其他促炎细胞因子，但对严重COVID-19病例的TNF水平没有影响。65相比之下，另一项研究报告称，COVID-19 ICU患者血清TNF水平显著高于非ICU患者。35TNF还可能通过增强ACE2的表达或通过T细胞中TNF/TNFR1信号通路诱导直接白细胞死亡来增强淋巴细胞减少，从而在COVID-19中发挥致病作用。66这些发现表明，抑制TNF在COVID-19中具有潜在的保护作用，需要进一步的研究来解决这一点。
alpha4/beta7特异性抗体vedolizumab通过阻止这些整合素和MAdCAM-1之间的相互作用来阻断免疫细胞归巢，从而阻止免疫细胞运输和抑制IBD患者的粘膜炎症。67 - 69T辅助性细胞(Th)1, Th2, Th9, Th17和Treg细胞返回炎症肠的直接作用已被证实。70 71在接受vedolizumab治疗的IBD患者中，病毒感染没有明显增加。72此外，在肝炎患者中未见病毒活化。此外，除了抗逆转录病毒治疗外，vedolizumab治疗导致siv感染猕猴的持续病毒学控制。73这些发现鼓励了vedolizumab在HIV患者中的I期临床试验，该研究没有显示对这种疾病的病毒载量对抗体治疗的影响。74 75
Ustekinumab是一种细胞因子抗体，阻断两种细胞因子IL-12和IL-23的p40亚基。该抗体已被批准用于IBD患者的临床治疗。76 - 79从机制上讲，该抗体通过IL-12阻止Th1 t细胞启动，同时抑制IL-23响应性Th17细胞的永久激活。80 - 84在接受ustekinumab治疗的IBD患者中，没有发现病毒感染的增加。人们很容易推测，COVID-19中的IL-23封锁可能会抑制细胞因子风暴综合征中的致病性Th17反应，尽管到目前为止还没有研究涉及这一概念。因此，由于当前的COVID-19风险情况，目前对使用该抗体用于IBD患者的临床治疗没有重大担忧。
尽管细胞因子阻滞剂和Jak抑制剂在理论上引发了对IBD治疗的担忧，但应该注意的是，这些药物目前被考虑用于临床治疗伴有高炎症和ARDS的COVID-19病例。27阻断Jak2的Jak抑制剂被认为可以在不改变干扰素信号的情况下阻断病毒进入和细胞因子风暴综合征的Th17部分(目前还没有对Jak1/3抑制剂tofacitinib进行证实)。85更多的研究表明细胞因子阻断在败血症中的潜在益处。对一项脓毒症III期临床试验的重新分析表明，通过anakinra阻断IL-1信号通路可能会使高炎症和细胞因子分泌升高的患者获得显著的生存益处。86此外，TNF抑制已被认为对选定的脓毒症高炎症和高IL-6水平患者有帮助。87最后，IL-6R抗体tocilizumab目前被考虑用于治疗COVID-19的高炎症和急性呼吸窘迫综合征，一项前瞻性的III期试验已经启动(www.clinicaltrialsarena.com/new/roche-actemra-covid-19-trial)以阐明其对该疾病中的细胞因子风暴综合征的影响。该抗体此前曾在乳糜泻的一个小型II期试验中进行过测试，结果表明该抗体具有潜在的疗效和安全性。88然而，IL-6信号的阻断最近引起了对CD的关注，因为IL-6抗体(PF-04236921)导致炎症减少，但在IBD亚组患者中形成脓肿和穿孔。89
总之，目前没有证据表明在COVID-19的情况下，IBD患者的风险增加或结局恶化。妊娠IBD患者可能存在特殊的COVID-19风险情况。然而，到目前为止，还没有临床病例发表。一般来说，很少有关于COVID-19对妊娠影响的研究，有人建议有必要在分娩前后以及在此背景下的新生儿仔细监测疑似孕妇。90 91其他COVID-19风险情况包括合并并发症的老年炎症性肠病患者和营养不良患者，他们可能分别有感染和严重病程的风险。92 - 95此外，根据当地情况，在医院进行IBD手术的情况下，可能会增加COVID-19的风险。最后，羟氯喹或瑞德西韦的实验性COVID-19治疗可能会增加与现有IBD药物相互作用的风险(www.drugs.com:羟氯喹和阿达木单抗/英夫利昔单抗联合治疗神经损伤的风险可能增加)。关于IBD对COVID-19的影响，需要指出的是，在这种高度动态的情况下，需要进一步的研究。没有证据表明患有IBD的患者应该停止服用IBD特异性药物。然而，患有IBD并伴有糖尿病、阻塞性肺病、冠心病和高血压等共病的老年患者可能会增加COVID-19的风险，迫切需要进一步的研究来解决这一点。在这方面，国际肠病研究组织发起了一项正在进行的国际计划，将患有肠病的患者中的COVID-19病例登记在SECURE登记处(https://covidibd.org/)，以便进一步了解免疫调节疗法的疾病易感性和疗效。目前可供IBD患者和医生使用的建议载于方格1及2．
COVID-19大流行期间管理IBD患者的建议
考虑严重急性呼吸综合征冠状病毒感染的潜在风险情况
炎症性肠病(IBD)患者使用免疫抑制剂。
有营养不良的活跃期IBD患者
老年IBD患者
IBD患者经常到医院就诊
有潜在健康问题的IBD患者，如高血压和糖尿病
怀孕的IBD患者
接受实验性COVID-19治疗和IBD特异性药物治疗的患者(潜在的药物相互作用)。
IBD患者的药物
如果病情稳定，继续目前的治疗，如果病情恶化，讨论合适的药物。
应继续使用美沙拉明，不应增加感染风险。
皮质类固醇可以继续使用，但要注意可能的副作用。
不建议在流行地区使用新的免疫抑制剂处方或增加持续免疫抑制剂的剂量。
应继续使用生物制剂，如抗肿瘤坏死因子英夫利昔单抗或阿达木单抗。
如果无法获得英夫利昔单抗输注，应考虑在家改用阿达木单抗注射。
由于Vedolizumab对肠道的特异性，可以继续使用。
Ustekinumab可以继续使用，但开始使用Ustekinumab需要访问输液中心，因此应该在开始治疗前讨论。
如果无法获得生物制剂，可使用肠内营养。
除非没有其他替代品，否则不应在流行地区新开托法替尼。
手术和内窥镜检查
推迟择期手术和内镜检查。
考虑在手术前进行COVID-19筛查(全血细胞计数、核酸检测和胸部CT)。
有炎症性肠病和发热的患者
发烧是COVID-19中最常见的症状。
如果温度持续超过38°C，请与您的炎症性肠病医生联系，了解是否可以选择到门诊就诊并提供个人防护措施。
在咨询您的IBD医生后，暂停使用免疫抑制剂和生物制剂，并在不能排除COVID-19的可能性时，遵循适当的当地指南。
等．96
对COVID-19风险情况下IBD中心的建议
建议患者严格遵循世卫组织关于COVID-19预防的建议
经常洗手。
保持可能被污染的表面清洁。
尊重社会距离。
避免接触眼睛、鼻子和嘴。
如果你觉得不舒服就呆在家里。
戴上口罩，避免感染他人。
减少手污染的风险(如戴手套)。
避免使用公共厕所。
考虑重组您的IBD患者护理考虑当地的情况
严格隔离疑似/确诊COVID-19患者和住院IBD患者的护理区域。
指定特定的医生住院护理，内窥镜检查和远程监测。
将多学科团队会议转换为虚拟会议。
考虑避免选择性手术。
避免在门诊部的等候区拥挤。
考虑穿戴个人防护装备，并遵循世界卫生组织的建议，以防止任何污染。
考虑以输液治疗为主，限制门诊病人数量。
确保所有给予皮下和口服药物的患者在家分娩和充足的药物供应。
通过电子邮件和电话为个别情况提供帮助。
通过电子邮件发送时事通讯或信息材料。
确保当地胃肠病学家和初级保健医生与你的中心之间的通信安全。
考虑其他更安全的给药和远程监测IBD患者的方法。
按照Danese修改等和Fiorino等．97 98
参考文献
脚注
资金本研究由德国Forschungsgemeinschaft (DFG SFB 643;SFB1181;TRR241;FOR2438;KFO257)。
相互竞争的利益没有宣布。
病人同意发表不是必需的。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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