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摘要
目标2019冠状病毒病已迅速成为全球重大卫生突发事件。IBD患者感染的风险增加，特别是当他们处于活跃期并正在接受免疫抑制治疗时。IBD患者的COVID-19特征和预后尚不清楚。
设计这项意大利前瞻性观察队列研究连续招募了确诊为IBD并确诊为COVID-19的患者。将有关年龄、性别、IBD(类型、治疗方法和临床活动)、其他共病(Charlson共病指数(CCI))、COVID-19体征和症状以及治疗方法的数据与COVID-19结果(肺炎、住院、呼吸系统治疗和死亡)进行比较。
结果2020年3月11日至29日期间，在24个IBD转诊单位登记了79名合并COVID-19的IBD患者。36例患者患有covid -19相关肺炎(46%)，22例(28%)住院，7例(9%)需要非机械通气，9例(11%)需要持续气道正压治疗，2例(3%)接受气管插管，6例(8%)死亡。4名患者(6%)在因严重的IBD发作住院期间被诊断为COVID-19。年龄超过65岁(p=0.03)、UC诊断(p=0.03)、IBD活性(p=0.003)和CCI评分>1 (p=0.04)与COVID-19肺炎显著相关，而同时进行IBD治疗则无关。年龄超过65岁(p=0.002)、活动性IBD (p=0.02)和较高的CCI评分与covid -19相关死亡显著相关。
结论活动性IBD、老年和共病与COVID-19阴性结果相关，而IBD治疗则没有。预防急性IBD发作可能避免IBD患者发生致命的COVID-19。这需要进一步的研究。
- 炎症性肠病
- 流行病学
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https://bmj.com/coronavirus/usage来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
COVID-19已迅速成为全球重大卫生紧急事件，导致170万人感染，致死率6%。
IBD患者感染的风险增加，特别是当他们处于活跃期并正在接受免疫抑制治疗时。
IBD患者的COVID-19特征和预后尚不清楚。
新的发现是什么?
研究发现，活动性IBD、年龄较大和存在合并症与IBD患者发生COVID-19肺炎和死亡的较高风险相关。
生物制剂和免疫抑制剂联合治疗与IBD患者COVID-19预后恶化无关。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
这是第一份关于IBD患者COVID-19的特征和结局的报告。
维持有效的治疗以避免IBD患者的疾病爆发，可能会降低致命的COVID-19的风险。
背景
COVID-19是一种传染性呼吸综合征，具有广泛的表现和结果。1 2它是由一种名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”(SARS-CoV-2)的新病毒引起的，这种病毒首次在中国武汉被发现，但现在已经传播到世界各地。COVID-19迅速成为重大卫生紧急事件，并演变为大流行。2020年1月30日，世卫组织总干事宣布，此次病毒感染疫情构成国际关注的突发公共卫生事件。SARS-CoV-2和其他一些高致病性冠状病毒对全球公共卫生构成威胁，2 3但在老年受试者和有共病的受试者中，发生严重疾病和死亡的风险更大。4个5
IBD患者的感染风险普遍增加，特别是在接受类固醇、免疫抑制剂或生物制剂治疗时。6这种风险的性质和程度因免疫抑制药物的类型以及患者的性别和年龄而异。免疫抑制疗法会增加机会性病毒感染的风险，7尽管一项研究发现，使用抗肿瘤坏死因子(TNF)- α似乎可以降低机会性病毒感染的风险。8中国初步数据9和意大利10表明IBD患者中严重类型COVID-19的发生率可能低于一般人群。第一批报告显示，IBD患者中出现了COVID-19，并出现了致命结果。11
到目前为止，尚未对IBD患者冠状病毒感染的风险、表现和严重程度进行研究。本研究旨在描述COVID-19在IBD患者中的表现和演变，并确定预测IBD患者中COVID-19的严重程度和预后的危险因素。
方法
这是一项由意大利炎症性肠病研究小组(IG-IBD)发起和支持的前瞻性、观察性队列研究。所有与IG-IBD相关的中心都被邀请参加该研究，并于2020年3月的第一周发出公开参与呼吁。患者登记于2020年3月11日开始。
如果患者是确诊为克罗恩病(CD)或UC至少6个月的成年人，并且确诊或可能诊断为COVID-19，那么他们就有资格参加。当经聚合酶链反应(pcr)证实鼻咽拭子中存在SARS-CoV-2基因组时，确诊为COVID-19。如果没有接受病毒检测的患者有与感染者接触史，且至少有以下三种体征和症状:发烧、咳嗽、呼吸困难、嗅觉障碍和情绪障碍，或有COVID-19肺部感染的CT表现，则可能被诊断。12日13对于所有符合条件的患者，我们从医疗图表中收集了以下数据:年龄、性别、IBD类型、IBD治疗方法、IBD临床活性(定义为UC患者部分Mayo评分≥3分，直肠出血评分≥1分，14日15以及CD≥5的Harvey-Bradshaw指数16)、其他共病(用Charlson共病指数(CCI)表示)17)、COVID-19的体征和症状(发烧、咳嗽、呼吸困难、嗅觉障碍/痛觉障碍、咽炎、腹泻、关节痛-肌痛/无力、鼻炎、声音障碍)、COVID-19的治疗方法和COVID-19的预后。这些数据被输入一个电子数据库，供参加中心使用。
主要目的是描述IBD患者中COVID-19的阴性结果特征，如COVID-19相关肺炎的发展(通过胸部CT或x线摄影显示)、住院、呼吸治疗和死亡。次要目标是调查IBD患者的基线特征与COVID-19阴性预后之间的可能联系。
统计分析
由于尚不清楚COVID-19在IBD人群中的发病率和流行率，因此没有计算样本量。亚组间的差异用Fisher确切检验进行显著性检验。分类变量之间的相关性用χ进行显著性评估2或Fisher确切检验，以及逻辑回归。p<0.05为差异有统计学意义。
结果
在2020年3月11日至29日期间，我们连续招募了79名诊断为COVID-19的IBD患者。这些患者在24个意大利IBD转诊单位之一接受治疗，其中包括CD (n=32)或UC (n=47)。总共49例患者经鼻咽拭子阳性证实为COVID-19, 30例患者经临床和放射学体征证实为COVID-19。患者的基线特征见表1．
总体人口分析
最常见的COVID-19症状是发烧(90%)、咳嗽(66%)、嗅觉障碍/痛觉障碍(24%)、关节痛/肌痛(23%)、呼吸困难(19%)、腹泻(15%)和鼻咽炎(16%)。总的来说，36名患者(46%)患有covid -19相关肺炎，22名(28%)住院，7名(9%)需要非机械通气，9名(11%)需要持续气道正压(CPAP)治疗，2名(3%)接受气管插管，6名(8%)死亡(图1)．CD和UC患者在伴随用药方面无显著差异:类固醇(p=0.13)、硫嘌呤(p=0.52)、抗tnf (p=0.11)和维多珠单抗(p=0.71)。三名乳糜泻患者正在接受ustekinumab治疗，但没有UC患者服用此药，因为在意大利UC患者不报销该药。一名同时服用英夫利昔单抗和硫唑嘌呤的患者没有发生肺炎。一名接受三重免疫抑制(类固醇+硫唑嘌呤+英夫利昔单抗)的患者同时患有巨细胞病毒(CMV)感染，在确诊COVID-19时住院，并发肺炎，但已完全康复。
在所有IBD队列以及克罗恩病(CD)和UC患者中，COVID-19的阴性结果。CPAP，持续气道正压。
4名患者(6%)在因严重的IBD发作住院期间被诊断为COVID-19。UC患者与CD患者在疾病活动度方面无显著差异(p=0.13)。
30例IBD患者(38%)中至少存在一种共病。在整个人群中，9人(11%)患有原发性高血压，5人(6%)患有冠心病，5人(6%)患有慢性阻塞性肺疾病。2例UC患者有cmv相关结肠炎(3%)接受抗病毒治疗。8例(10%)患者同时患有免疫介导疾病(2例银屑病、2例强直性脊柱炎、1例类风湿性关节炎、1例多发性硬化症、1例未分化结缔组织病和1例甲状腺功能减退)。CD患者发生免疫介导性疾病的频率明显高于UC(7比1,p=0.02)。1例患者伴有卡波济肉瘤。
COVID-19肺炎
36例肺炎患者中，UC 26例(72%)，CD 10例;共有13人(36%)患有活动性IBD。在诊断时，18例(50%)患者正在接受5-氨基水杨酸治疗，7例(19%)患者在接受类固醇治疗，3例(8%)患者在接受硫嘌呤治疗，14例(39%)患者在接受抗tnf治疗，5例(14%)患者在接受vedolizumab治疗，1例(3%)患者在接受环孢素治疗，1例(3%)患者在接受临床试验中作为实验药物的filgotinib治疗。没有患者接受ustekinumab治疗。15例患者至少有一种共病(19%为全身性高血压，11%为冠心病，5%为免疫介导疾病)。所有4名因急性严重IBD发作住院的患者在住院期间均发展为COVID-19肺炎。
发现在65岁以上的年龄(p=0.03)、UC诊断(p=0.03)、中重度疾病活动度(p=0.02)、任何疾病活动度(p=0.003)和CCI评分>1 (p=0.04)之间存在显著相关性(p=0.04) (在线补充图1而且表2)．相比之下，合并IBD治疗与COVID-19肺炎的风险无关。在对伴随使用类固醇进行调整后，活动性疾病仍然与COVID-19肺炎的风险显著相关(p=0.01)。
22例(61%)COVID-19肺炎患者需要住院，16例患者需要亚强化呼吸辅助(非机械通气或CPAP治疗，44%)，2例(6%)患者需要气管插管，6例(16%)患者死亡。活动性IBD患者住院和需要呼吸辅助的频率明显更高(p均<0.001)。未发现合并IBD治疗与COVID-19肺炎的住院或呼吸治疗需要之间的关联。
COVID-19-related死亡
COVID-19导致6名患者(5名男性)死亡。患者中位年龄为73岁(53-80岁;其中4人年龄超过65岁)。半数患者患有活动性IBD, 2名患者在确诊COVID-19时因严重IBD发作住院，5名患者患有UC。合并高血压3例，合并冠心病3例;CCI得分>0,4人>2 (在线补充图1)．关于合并IBD治疗，3例患者正在服用5-氨基水杨酸、两种全身类固醇和一种抗tnf治疗。所有患者均接受呼吸系统治疗:5例患者接受亚强化治疗(机械通气或CPAP)， 2例患者在死亡前接受气管插管。
在我们的IBD队列中，年龄超过65岁(p=0.002)、活动性IBD (p=0.02)、中至重度活动性疾病(p=0.005)和更高的CCI评分与covid -19相关死亡显著相关(表3)．经类固醇使用调整后，中度至重度疾病仍与covid -19相关死亡显著相关(p=0.02)。
讨论
COVID-19大流行对全球卫生保健系统是一个挑战。自2020年2月20日以来，意大利是第一个受大流行影响的欧洲国家。自那时以来，根据意大利卫生部和意大利民防部门发布的初步数据，截至2020年4月10日，>已确诊14万例，> 1.8万人死亡;30%的病例报告在伦巴第大区，69%在意大利北部。
COVID-19对免疫介导性疾病的影响仍不清楚，与COVID-19相关并发症和死亡的风险也不清楚。这在经常使用免疫抑制剂治疗且有严重机会性感染风险的IBD患者中尤其如此。6
我们确定了自大流行开始以来发展为COVID-19的79名IBD患者。与意大利感染SARS-COV-2的普通人群相比，这一数字相对较小。我们IBD人口的地理分布与意大利确诊病例的一般分布一致，因为85%的研究人口生活在意大利北部。这些数字表明，IBD患者感染SARS-COV-2的风险并不高于普通人群。
活动性IBD被发现与COVID-19阴性结局(肺炎、呼吸支持、住院和死亡)相关。所有这些患者在确诊COVID-19之前都有活跃性疾病，正在接受疾病爆发的治疗。大多数患者有活动性UC，至少有轻度直肠出血。因此，尽管我们不能排除在某些情况下，腹泻是由COVID-19引起的，18胃肠道症状主要与IBD相关。UC诊断与COVID-19肺炎显著相关，但与死亡无关。与较差结果显著相关的其他因素是年龄和较高的CCI评分，而在我们的队列中，从数字上看，更多的男性死亡。在意大利一般人口中，老年、共病和男性也被发现是致命的危险因素。5这些发现表明，IBD患者的COVID-19并发症和致死率反映了COVID-19的自然史，显然与使用免疫抑制治疗无关。
大约50%发展为肺炎的IBD患者和50%死亡的患者没有接受任何免疫抑制治疗(如全身皮质类固醇、硫嘌呤、小分子和单克隆抗体)。是否停止或继续免疫抑制治疗的IBD是有争议的。国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)建议继续维持治疗，只注意高剂量的全身皮质类固醇(20毫克/天强的松或同等剂量)。19平等在中国武汉的318例IBD患者中没有报告COVID-19病例，但他们仍然预防性地停止了免疫抑制治疗。9我们的数据显示，与使用免疫抑制药物相关的COVID-19阴性结局风险没有增加，而同时使用皮质类固醇治疗则观察到具有统计学意义的趋势。这一发现与IOIBD的建议一致，19但活动性疾病患者发生COVID-19肺炎和死亡的风险很大。此外，4名因严重IBD发作而住院的IBD患者发展为COVID-19，其中2例死亡。正如最近报道的那样，需要使用类固醇的严重活动性疾病，特别是老年患者，可能与更糟糕的结果有关。11这一发现强调了继续进行有效维持治疗的必要性，以避免严重的IBD发作，这将需要到医院进行检测或入院。由于只要大流行持续，医院可能是感染风险最高的地方，因此有必要重组IBD护理，用虚拟诊所和远程监测取代医院就诊，20 - 22只要有可能。
这项研究有几个局限性。首先，并不是所有的IBD病例都被包括在内，因为意大利没有全国性的IBD患者登记。被识别的患者被招募主要是因为他们向转诊中心报告了COVID-19诊断，他们住院了，或者他们在虚拟就诊中与医生接触。然而，相对较少的患者与贝加莫医院的一份报告一致，该医院是意大利北部受影响最严重的地区之一，在IBD患者中没有COVID-19病例，也没有住院。10第二，意大利COVID-19病例的诊断和统计因地区而异，可能因地理来源而被低估或高估。我们根据意大利卫生部的标准确定了COVID-19患者，23但有些患者可能仍未确诊。第三，该研究仅限于调查可能不太常见的与IBD相关的风险因素。在这种情况下，来自大型、多中心注册中心(如SECURE-IBD注册中心)的数据可能有助于确认我们的发现。
结论
这是关于IBD患者COVID-19的特征和结局的最大规模的报告。活动性疾病，特别是有合并症的老年患者，与COVID-19阴性预后相关，而IBD治疗则没有。防止IBD患者因急性发作住院可能是在这一患者群体中避免致命COVID-19的最佳方法。需要更大规模、更长的随访期的研究来证实这些发现。
致谢
作者要感谢Daniela Gilardi、Simona Radice和Federica Furfaro博士(意大利米兰Rozzano Humanitas)以及Maria Teresa Grassi和Natalia Di Pasquale(意大利米兰Rho rho密斯助理助理)对数据收集的贡献。Valerie Matarese提供科学编辑。
脚注
推特@angela。天花、@rinogrossi62 @Max_Fantini
调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。隶属关系3已更新。
贡献者CB, SS规划研究，起草文章，分析和解释数据。撰写GF文章，分析和解释数据。所有其他作者:数据收集，批判性修改文章的重要知识内容。所有作者批准了最终版本的手稿，包括作者名单。
资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。
相互竞争的利益CB接受了武田、艾伯维和杨森的讲座费。SS从武田制药和Janssen制药收取讲座费，并担任AbbVie和Janssen制药的顾问和顾问委员会成员。AV接受了武田和艾伯维的讲座费，并担任了默沙东、辉瑞和杨森的顾问。MA获得了日基索欧洲的咨询费和杨森、艾伯维和辉瑞的讲座费。CR报告了来自Abbvie、Janssen Cilag、MSD、Recordati、Takeda和Vifor的个人费用。FC曾担任Mundipharma, AbbVie, MS&D, Takeda, Janssen, Roche, Celgene的顾问和顾问委员会成员，并获得AbbVie, Amgen, Ferring, Takeda, Allergy Therapeutics的讲座费，以及Giuliani, Sofar, MSD, Takeda, AbbVie的无限制研究资助。FB曾担任Biogen和Janssen、Takeda、Celgene、Mundipharma、AbbVie和MSD的顾问委员会成员。FC曾担任Mundipharma, AbbVie, MS&D, Takeda, Janssen, Roche, Celgene的顾问和顾问委员会成员，并接受AbbVie, Amgen, Ferring, Takeda, Allergy Therapeutics的讲座费用。DGR担任顾问，并从Janssen, Ferring, Errekappa收取讲座费用。SD曾担任先灵葆雅、雅培(AbbVie)实验室、默克、UCB制药、Ferring、Cellerix、millennium Takeda、Nycomed、Pharmacosmos、Actelion、Alfa Wasserman、Genentech、Grunenthal、辉瑞、阿斯利康、诺和诺德、Cosmo Pharmaceuticals、Vifor和强生的发言人、顾问和顾问委员会成员。 MCF received fees as member of advisory boards and participation to sponsored symposia from AbbVie, Takeda, Jannsen-Cilag, Pfizer, Sandoz. AA served as a consultant for AbbVie, Allergan, Amgen, Biogen, Bristol Myers Squibb, Celgene, Celltrion, Ferring, Gilead, Janssen, Lilly, MSD, Mylan, Pfizer, Roche, Samsung Bioepis, Sandoz and Takeda; MD served as a speaker, consultant and advisory board member for AbbVie, Takeda, Janssen, Norgine, Pfizer, MSD, Celltrion, Roche, Gilead, Bioclinica, Ferring, SOFAR, Chiesi, Zambon. GF received consultancy fees from Ferring, MSD, AbbVie, Takeda, Janssen, Amgen, Sandoz, Samsung Bioepis, Celltrion.
患者和公众的参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
病人同意发表不是必需的。
伦理批准该研究方案获得了IG-IBD科学委员会和协调伦理委员会的批准。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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