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优先级和慢性乙肝患者的肝癌监测的起始:应该从COVID-19危机中吸取教训
  1. 格鲁吉亚曾1,
  2. Upkar年代吉尔2,
  3. 帕特里克·T F肯尼迪2
  1. 1医学院,新南威尔士大学,悉尼,新南威尔士、澳大利亚
  2. 2巴肝中心、免疫生物学,Blizard研究所,英国巴兹和伦敦医学院和牙科、伦敦大学玛丽皇后,伦敦、英国
  1. 对应到免疫生物学,帕特里克·T肯尼迪博士Blizard研究所,伦敦2 E1,英国;p.kennedy在{}qmul.ac.uk

来自Altmetric.com的统计

前提

COVID-19宣布大流行由世卫组织在2020年3月全球医疗体系造成前所未有的压力。1目前还没有证明治疗严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2,这可能会导致严重的疾病的患者比例高死亡率相关。2COVID-19最初看到的影响在中国的医疗保健系统,但是意大利的经历,现在法国、西班牙、英国和美国强调危机的严重性和全球卫生保健专业人士必须克服的挑战。3 - 5

当前流感大流行影响了几乎所有的管理和患有慢性肝病的患者也不例外。这些都是为病人和医护人员不确定的时期,当我们适应COVID-19带来的威胁。面积具体关心我们如何最好地提供肝细胞癌(HCC)监测在慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者和重要的是,我们如何将优先为肝癌患者筛查的资源有限,关注潜在的院内传播和严格的社会距离。虽然新准则相对于COVID-19表明肝癌监测可以推迟,6 7它是肝硬化患者接受,升高血清alpha-feto蛋白质(法新社)和慢性乙肝患者应该优先考虑。然而,我们觉得这也代表一个机会审查和简化的慢性乙肝患者的危险分层,当,我们提供肝癌监测。在本文中,我们概述相关的关于慢性乙肝和肝癌临床方面,除了我们提供审查当前的监督指导和危险分层模型。我们反思COVID-19感染对肝癌的影响监测和这场危机可以作为一个跳板如何确定肝癌监测的起始时间,通过开发新颖的风险分层模型在未来为慢性乙肝患者。

乙型肝炎病毒

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球肝癌的主要原因,30%的全球人口显示现在或过去的感染的血清学证据。8据估计,导致每年780 000人死亡,其中绝大多数是由于肝硬化和肝细胞癌;肝硬化是肝癌发展的最重要的危险因素。9日10普遍对乙型肝炎病毒疫苗接种规划预防已经成功地采用了在许多国家,导致减少死亡率。11日12此外,有效的抗病毒治疗也显著影响乙肝病毒结果和干扰素有(t) ide模拟(NA)治疗降低肝癌的发生率。13日14患者接触到乙肝病毒位围产期或在童年早期通常的特点是高水平的HBV DNA在缺乏明显的肝损伤。15这最初的疾病阶段以前称为“免疫宽容”,但问题提出了关于乙肝病毒DNA整合和克隆肝细胞扩张,与hepatocarcinogenesis相关事件。术语的变化在2017年欧洲肝脏研究协会(EASL)指南e-Antigen积极的慢性感染,强调疾病进展的可能性和肝癌的风险开发这种疾病阶段。16随后的免疫反应与扰动的出现肝酶和减少乙肝病毒DNA,导致的免疫清除期(e-Antigen阳性慢性肝炎)。17 18积分事件是乙型肝炎e抗原(e抗原)血清转化,重要的是,病人实现这一在30岁之前被认可的发展为肝硬化和肝癌的几率较低。19大多数人变得不活跃的运营商的自发e抗原血清转化后,定义为“e-Antigen -慢性感染”阶段,这是降低发展为肝硬化和肝癌的风险。20.相反,活化核心的存在和核前突变会导致乙肝病毒DNA和丙氨酸转氨酶升高(ALT)导致疾病进展和肝癌的发展。因此,疾病阶段以及其他承认病人因素,比如年龄,种族和家族史的肝癌管理肝癌监测的时机。

肝细胞癌

肝细胞癌是癌症死亡的第三大原因世界范围内发病率最高的非洲和亚洲。21大多数肝癌病例出现在底层肝硬化的背景下,与增量风险因素的影响如hepatotropic病毒、酒精滥用和代谢综合征,22但重要的是乙肝病毒致癌病毒,因此肝细胞可以发生在缺乏先进的肝损伤或肝硬化。

肝细胞癌形成的一个重要组成部分是乙肝病毒DNA整合,即优先发生在基因组DNA双链断裂的网站。23乙肝病毒X蛋白是集成HBV DNA的功能活性成分,促进细胞周期进程,沉默肿瘤抑制基因和教唆染色体不稳定。24乙型肝炎病毒DNA整合可以用作扩大肝细胞谱系的标志,它可以促进乙肝病毒耐药的状态以应对持续免疫杀死被感染的肝细胞。25重要的是,我们和其他人已经表明,乙肝病毒DNA整合和克隆肝细胞扩张等事件已经出现在患者在疾病的早期阶段,26日27日这是肝癌的发展的一个关键原则non-cirrhotic患有慢性乙肝感染。因此,乙肝病毒对肝细胞癌的关键考虑这些分子动力学监测。单独的荟萃分析表明,特定的乙肝病毒突变28和基因型C感染29日与肝细胞癌的风险增加有关。不可更改宿主因素如前所述;老年男性;一直被验证为肝癌的独立危险因素,包括各种肝细胞癌的风险分数,在本文进一步讨论。其他肝癌发展的风险因素包括过度饮酒,30.黄曲霉毒素暴露,31日艾滋病毒合并感染与D型肝炎病毒(HDV为)32 33现在越来越多的认可,代谢综合征。34在2015年的病例对照研究,代谢综合症的证据(在成年早期的糖尿病、肥胖)肝癌发展或增加了6倍。尽管或发展的慢性乙肝患者的肝细胞癌是30 - 40,35这不是证明是否存在慢性乙肝与代谢综合征导致肝癌发展的协同效应。最近的一项研究报道,慢性乙肝患者和肝脏脂肪变性有更高的死亡率和患肝癌的风险与慢性乙肝患者相比无脂肪变性。36因此,代谢综合征与慢性乙肝正成为一个重要的coaetiology在评估肝细胞癌的风险。

肝癌监测指南

进步的理解和治疗乙肝病毒需要定期更新肝癌监测指南。国际评估准则(表1),显示指定的人群之间的差异的风险。尽管所有指南一致认为,肝硬化的存在要求定期监测、方式各不相同广泛肝细胞癌风险分层不断变化的概念。EASL指南37识别,但达不到推荐常规风险评分,每一个都是基于宿主和病毒因素的不同组合。这些危险分数肯定在亚洲太平洋肝脏研究协会的APASL指南,38看齐,大多数亚洲人口中进行验证,但省略了从美国肝病研究协会(肝病)的指导方针。39有广泛的共识,然而,在肝脏疾病组织的使用腹部超声波扫描(USS)每6个月作为肝癌的适当的方法监测。带给我们和APASL指南推荐的不同使用血清AFP进行风险评估,研究了法新社的缺乏敏感性和特异性诊断肝癌。40 41重要的是,COVID-19大流行期间,有验收的肝癌监测可以推迟,6 7因此,医护人员和病人都必须接受延迟进入肝脏成像在短期内。然而,有一个责任专家提供一个退出战略这一中断,或者简单来说,提供一个令人信服的前进为肝癌监测优先考虑那些最需要的。

表1

比较国际HBV肝癌监测指南

肝细胞癌的风险分数

在当前COVID-19可能减少或延缓肝癌监测的时代,使用风险得分在慢性乙肝患者可能提高分层,可以集成在未来的实践中,以防止不必要的检查。早期危险分层的分数,包括指导与年龄、性别,乙肝病毒DNA,核心启动子突变和肝硬化(肝细胞癌,42累积肝癌(CU-HCC)43和风险评估在慢性乙型肝炎肝细胞癌(REACH-B),44考虑病人的人口统计和疾病相关因素。所有三个传统的风险分数包括HBV DNA;高HBV DNA被认为直接与肝细胞癌的发展,尽管HBV病毒无病变。45相反,最近的数据表明,HBV DNA并不是独立与HCC患者发生在NA疗法,46个47证明其排斥新风险评分。事实上,最近的研究表明,HBV DNA的结合可能会减少这些模型的预测能力,作为慢性乙肝的自然历史发展的时代普遍的抗病毒药物吸收。48

这三个风险得分在白人的歧视表现患者是有限的,49个50可能由于基因型分布差异。相比之下,PAGE-B得分(根据病人的年龄、性别和血小板)是模仿白人群体治疗,51亚洲患者和已经被验证,显示相似或优越的预测性能GAG-HCC和CU-HCC风险评分。52修改PAGE-B (mPAGE-B)评分在治疗了亚洲人群,在血清白蛋白作为一个独立的预测肝癌发展促使其包含因素风险模型。53mPAGE-B分数证明更好的预测性能比原来PAGE-B得分和其他传统风险模型在最初的研究中,53但是外部验证研究表明类似的性能相比原PAGE-B得分。54

而肝纤维化,特别是肝硬化,肝癌的最重要危险因素,55侵袭性的肝脏活检妨碍了其加入老年肝癌风险模型。然而采用瞬时弹性成像(TE)允许精确和肝硬度测定(LSM)的非侵入性的手段。TE已经包含在开发新的风险评分,56以及修改旧的评分系统,57 58这些当代风险评分中概述表2。虽然LSM-Based模型使用LSM连续变量,LSM-HCC和修改REACH-B (mREACH-B)模型使用离散的否决将病人分成三类简单的得分。LSM-HCC模型修改CU-HCC分数取代美国作为替代措施LSM的肝硬化,而mREACH-B得分替代品和LSM HBV DNA。这两个修改风险得分收益率比原来更好的预测性能模型。57 58在外部验证研究,LSM-HCC mREACH-B成绩证明传统的风险分数相比,性能优越,以及PAGE-B得分,这是最好的使用建立在抗病毒治疗的病人不管e抗原的地位。59 60因此,在当前COVID-19流行在卫生保健专业人士管理病人要求推迟标准号成像,这样修改后的风险分数很容易被用来更好的分层肝癌监测病人的需要。截止PAGE-B模型指定分数,但这不是mREACH-B的分数,然而,这个模型的效度研究并提出阈值。利用这些截止分数允许改进的解释这些模型来确定肝癌监测的时间;这是总结的表3。提供的否决的风险模型是按照5年CU-HCC发病率报道,大约有0%为低风险,3% - -4%为中级水平的风险和高风险> 10%。因此,使用这些分数,用他们指定的阈值将导致更可靠的识别高危的患者早期肝癌监测,当医疗服务返回标准活动。

表2

当代肝癌风险评分的细节

表3

的解释建议的风险分数

定量乙肝表面抗原和乙肝core-related抗原作为肝癌风险新的生物标志物

乙型肝炎病毒DNA的抗病毒治疗是减少歧视性的,这已经反映在肝癌的发展风险评分。这预示着潜在的角色等新生物标志物定量乙型肝炎表面抗原(qHBsAg)和乙型肝炎core-related抗原(HBcrAg)的水平,这可能也通知肝癌的风险。HBsAg水平变化在慢性乙肝的自然过程,通常降低随着时间的推移,作为病人进展e-Antigen -慢性感染,61年而晚期海拔e-Antigen HBsAg水平可能反映了发展的消极的慢性肝炎或乙肝病毒DNA整合。

最近出版的SONIC-B研究汇集全球随机试验数据从8支持假设HBsAg水平反向与e抗原阳性患者的肝纤维化、肝硬化的严重程度。62年这与之前,小规模的自然历史研究,63 64展示HBsAg否决排除肝硬化的临床效用。这些发现支持了假设低血清HBsAg水平意味着长时间与乙型肝炎病毒有关的肝脏炎症,并符合HBsAg的证据表明,长期接触会导致病毒特异性T细胞反应的消耗战。65年

然而,值得注意的是肝癌的风险已被证明是显著降低e抗原阴性的患者达到HBsAg seroclearance,要么自发66 67或与抗病毒治疗。68 69独立研究表明,表面抗原水平与肝硬化和肝癌的发展低水平的患者HBV DNA。70 71HBsAg水平与肝癌之间的正相关关系也被报道在中间(灰色地带)患者病毒载量,定义为乙肝病毒DNA 2000 - 20 000国际单位/毫升,72年尽管qHBsAg测量的时间对它的解释和效用至关重要。

虽然qHBsAg证明监测疾病进展的重要标志和/或低水平病毒血症患者的治疗反应,有一个需要验证安全HBsAg截止作为肝癌监测阈值水平。台湾的数据表明,较高的表面抗原水平与肝癌风险尤其是e-Antigen阴性患者HBV DNA < 2000国际单位/毫升。作者提出了HBsAg阈值1000国际单位/毫升描绘肝癌风险,肝癌发展的人力资源调整为13.7 (95% CI 4.8 - 39.3)在他们的首次治疗的病人。70年新提出的算法使用了这个阈值来补充HCC患者危险分层e-Antigen负面HBV DNA < 2000国际单位/毫升和正常的ALT水平。73年此外,HBsAg水平整合进一个肝癌风险评分模型从REVEAL-HBV研究已经证明了数据异常预测准确性和歧视性的能力为5年,10年和15年肝癌的风险。在这个分析中,慢性乙肝患者证明multivariate-adjusted小时肝癌发展的2.83(1.55 - -5.18)和4.06(2.24 - -7.36)病人组与HBsAg水平分别为100 - 900和> 1000国际单位/毫升,相比那些HBsAg水平< 100国际单位/毫升。71年

HBcrAg,结合HBcAg产生的抗原反应,蛋白质变性e抗原和人工core-related p22cr被发现与与血清HBV DNA,直到开始抗病毒治疗,此时HBcrAg下降以较慢的速度比乙肝病毒DNA。74年因此,它可以被视为一个标记为持久性的乙肝病毒,并发现它们与肝内肝活检研究cccDNA显著相关。75 - 77HBcrAg水平被发现独立预测hepatocarcinogenesis未经治疗的患者中,78 79以及接受NAs的病人。80 - 82事实上,它可能是优于HBsAg预测肝癌患者治疗的风险检测HBV DNA,83年强调未来的潜在效用。

据我们所知,没有发表的风险模型,结合HBcrAg水平,也没有一个安全的共识HBcrAg截止电平帮助通知的决定是否启动肝癌监测。相应地,任何现有的或即将到来的风险模型,结合HBcrAg水平需要验证在患者群不同的人口统计变量包括性别,年龄,种族,病毒基因型和治疗状态。未来的研究应该与这些目标相一致的设计为了增加HBcrAg的相关性,为临床医生qHBsAg。事实上,病毒和宿主因素,如代谢综合症、饮酒和合并感染,并不包含在当前的风险分数,但是应该是未来的一部分风险分层。重要的是,未来的研究将需要解决实用新型病毒标记、分子事件与乙肝病毒DNA整合和宿主因素在决定肝癌风险之前,他们的公司和验证新模型。我们列出了这些不同的因素,它可以用来改善肝癌风险得分在未来(表4)。小说的出现风险分数和模型将这些参数,以及那些已经包含在验证分数,可能会进一步提高肝癌的风险分层监测,可采用确定的最佳时机发起肝癌监测在未来以个性化的方式。

表4

Coaetiologies、分子事件和小说个人肝癌风险评估参数

一个前进的方向

优先级在COVID-19

COVID-19危机带来了巨大的破坏,世界各地的医疗系统,显著影响了病人护理路径和计划活动,为了迎接挑战的全球大流行。遗憾的是,肝癌监测项目以及许多其他癌症筛查项目已经并将继续被中断这种突发公共卫生事件的后果。在这些具有挑战性的时期,我们必须适应临床实践及时维护最高标准的病人护理和安全。COVID-19危机期间,我们提出一个策略来简化肝癌监测、预防计划,对高危病人的长期健康至关重要。根据当前的紧迫性,我们建议临床医生致力于使用当代肝癌风险分数通知他们的慢性乙肝患者的危险分层。我们建议mREACH-B分数作为首选风险模型对慢性乙肝病人目前抗病毒治疗或维护。在缺乏LSM的可用性阅读,可能是这样经济发达程度较低的国家,我们建议PAGE-B分数。使用截止分数,如中概述表3,患者需要更多的紧急肝癌监测可以确定和优先。

发展未来的风险分数

推进临床医生和卫生保健工作者参与的慢性乙肝患者应该学习“教训”COVID-19危机改善未来的肝癌监测。最初,采用当代肝癌风险模型建立了分界分数优先级,肝癌监测的时间和启动可能会增强。我们设想,肝癌风险得分将进一步好转中包含额外的因素表4。未来的研究将需要评估主机在肝癌危险因素发展的影响;包括代谢综合征的存在,使用酒精和合并感染;目前不占风险的发展成绩。此外,HBsAg的水平和价值评估e-Antigen HBcrAg可能积极的和消极的病人,有或没有抗病毒治疗,应该纳入未来肝癌风险评分。重要的一点,它是至关重要的,现有的和未来的风险分数进一步证实了强大的外部验证研究多元化的慢性乙肝患者人群。虽然这些风险模型的特定值处于当前的流行,我们相信,他们可以发挥重要作用的通知和时间决定启动肝癌监测当医疗系统最终适应post-COVID时代。

引用

脚注

  • 推特@druppygill

  • 贡献者GZ:文献综述,起草手稿。USG PTFK:起草、编辑和评论的手稿。

  • 相互竞争的利益广州和美国没有利益冲突的声明;PTFK从基列协作赠款资金,参与咨询委员会/基列提供了咨询公司,葛兰素史克,詹森和是一个侦探行业领导与雅培试验,基列,詹森,罗氏,Springbank。

  • 病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。

  • 病人同意出版不是必需的。

  • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

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