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简介
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)是目前全球COVID-19大流行的原因，它与显著的发病率和死亡率有关。1截至2020年4月26日，它已在全球感染了300多万人，造成20多万人死亡。2由HCV、HBV、酒精中毒或非酒精性脂肪肝(NAFLD)引起的慢性肝病是世界上的主要疾病负担。全球约有15亿人患有慢性肝病，每年导致约200万人死亡。据报道，在15%-54%的COVID-19患者中，转氨酶自解性升高，但病情更严重的患者肝损伤更严重。3 - 5一个开放的国际登记处secure -肝硬化报告118名肝硬化患者的死亡率为40%。6因此，慢性肝病患者是感染2019冠状病毒病和并发症风险较高的弱势群体。7 8
国际社会，包括美国肝病研究协会(AASLD)，9欧洲肝脏研究协会(EASL)10国际肝癌协会，11澳大利亚胃肠病学会、移植学会、12美国移植外科医生协会13以及印度肝脏移植协会，14发布了指导意见，以帮助医生治疗慢性肝病和肝移植患者。这些建议大多基于专家的共识，因为还没有获得严格的数据。我们比较了这些主要的国际建议，并讨论了在COVID-19背景下管理肝病的综合方法。我们也同意我们对最终过渡到正常状态的道路的看法。
COVID-19期间慢性肝病住院治疗的建议
肝病患者在大流行期间继续因与COVID-19相关的适应症和与肝脏相关的适应症需要住院治疗，应尽量将其感染COVID-19的风险降至最低。15AASLD和EASL都建议采取感染预防和控制措施，包括将COVID-19住院患者与其他未感染患者分组，以及最大限度地使用远程医疗，以减少患者与医护人员之间的接触9日10（图1)．EASL建议对COVID-19晚期肝病患者考虑早期入院，特别是存在其他危险因素的患者。COVID-19和肝脏生化水平升高的患者应评估是否存在病毒性肝炎和并发症，包括肌炎、缺血和细胞因子释放综合征。10此外，应该定期监测肝脏生物化学，特别是那些使用新型抗病毒药物如瑞德西韦或托珠单抗治疗的患者。只有在临床强烈怀疑有深静脉血栓形成或胆道梗阻的患者，才应进行诊断性影像学检查。两个EASL10和AASLD建议大多数患者应推迟进行肝活检，但也承认在某些情况下可能需要进行活检，以排除急性排斥反应或诊断急性自身免疫性肝炎。在未来几周，随着COVID-19病例数量的减少，我们预计有肝失代偿和其他肝脏相关并发症的患者将再次激增，需要住院治疗。医院现在可以采取的一些措施来应对这一激增，包括最大化医院床位容量，优化个人防护设备(PPE)的可用性，以及动员医疗工作者。
示意图，显示COVID-19期间管理特定类别肝病患者的主要国际指南的建议。美国肝病研究协会;AGA，美国胃肠病学协会;亚太消化内窥镜学会;美国临床肿瘤学会;美国胃肠内窥镜学会;美国移植外科医生协会;欧洲肝病研究协会;内镜逆行胆管胰造影;欧洲临床微生物学和传染病学会; ESGE, European Society of Gastrointestinal Endoscopy; ESMO, European Society of Medical Oncology; HCC, hepatocellular carcinoma; ILCA, International Liver Cancer Association; ILTS, International Liver Transplantation Society; LTSI, Liver Transplant Society of India; PPE, personal protective equipment; TKI, tyrosine kinase inhibitor; TTS, The Transplantation Society.
COVID-19期间慢性肝病门诊护理建议
主要的国际建议概述了基本的缓解原则，这些原则一般适用于所有在门诊治疗的慢性肝病患者。9 10 16他们强调有必要限制上门门诊，并建议在可能的情况下将电话就诊或远程医疗作为替代方案。建议建议，药物应优先通过邮件服务递送，实验室检测应在当地实验室而不是医院进行。AASLD建议，只有那些有严重肝病的新患者，如黄疸、转氨酶升高500u /L或近期失代偿的患者，才需要亲自检查。在这种亲自访问期间，应使用适当的个人防护装备。AASLD还特别指出，有COVID-19症状或已知暴露的患者不应在肝病科诊所进行评估，而应在指定的COVID-19诊所进行评估。
针对特定肝脏疾病的建议
对于乙型或丙型病毒性肝炎患者，AASLD和EASL均建议继续进行抗病毒治疗。对于需要开始治疗的HCV患者，EASL特别建议对纤维化进行无创评估，而不是活检。AASLD采取了稍微不同的方法，建议在可能的情况下考虑推迟开始直接作用抗病毒(DAA)治疗，可能是为了避免重复的临床和实验室检查。酒精性肝病患者在大流行期间可能特别容易复发，因为没有像嗜酒者互助会(AA)这样的当面支持团体。AASLD建议为这些患者提供电话或在线资源。NAFLD患者通常患有糖尿病、高血压或肥胖等共病，10这增加了他们发展为严重COVID-19的风险17；因此，缓解措施对这一人群尤为重要。使用免疫抑制剂的自身免疫性肝炎患者一般应继续治疗，除非出现严重的COVID-19、淋巴减少或重复感染，在这些情况下可能需要减少免疫抑制。综上所述，目前对慢性代偿性肝病患者的建议非常相似:保持冷静，呆在家里，继续目前的治疗方案。然而，关于重新为这些患者提供护理的更大的问题仍然存在:如果已经推迟，什么时候启动针对HCV的DAA是一个好时机?什么时候我们应该恢复选择性的手术，如瞬时弹性成像?我们什么时候重启非酒精性脂肪肝(NAFLD)和其他慢性肝病的临床试验登记?我们如何帮助病人回到像嗜酒者互助会这样的支持服务?我们希望在不久的将来会有具体的指导来回答这些问题。
肝移植与COVID-19
COVID-19给正在等待或已经接受过肝移植的患者的护理增加了一层复杂性。在做关于移植的决定时，人们现在必须考虑到资源的审慎性，不仅是在器官使用的背景下，而且在重症监护病房(ICU)床位、移植人员和血液制品的可用性方面(在线补充表1)．TTS等一些协会建议，在COVID-19流行广泛的地区，特别是在资源匮乏的环境下，完全停止已故供肝移植计划，12而大多数其他协会主张限制移植给急性肝衰竭、高MELD(20或以上)或肝癌接近米兰标准极限的患者。9 10 14尽管AASLD建议停止几乎所有活体供肝移植(LDLT)，但EASL以及来自印度和中国的协会建议在个案基础上继续进行活体供肝移植。9 10 14 18完全停止移植活动将产生长期和深远的影响;因此，全面的指导方针应为基于安全和优先原则的更具体的建议铺平道路。
鉴于来自捐赠者的传播风险尚不清楚，大多数社会建议避免使用来自covid -19阳性捐赠者的器官。10 19尽管没有供体源性冠状病毒感染病例的报告，但在约15%的病例中发现了SARS-CoV-2病毒血症20.；因此，大多数协会建议对所有捐赠者进行筛查，以确定可能的接触和/或症状。9加拿大和日本移植学会提出了具体建议，建议采用计划对捐赠者进行风险分层或隔离足够长的时间，以尽量减少与捐赠者相关的SARS-CoV-2传播。21日22AASLD建议不要移植covid -19阳性受体。9因此，在进行移植之前，应该对排在前列的患者进行COVID-19筛查，并考虑假阴性的可能性。
尚不清楚移植后患者感染COVID-19的风险是否增加。在意大利最近的一份报告中，有遥远移植史和免疫抑制程度最低的患者死亡，而移植后立即进行的患者情况较好。23这与来自国际注册机构secure -肝硬化的数据形成对比，后者显示，他们队列中的4例死亡均发生在过去2年内接受过移植的患者中。24这些相互矛盾的报告清楚地强调了对更可靠数据的需要。目前，所有主要的学会都不建议在移植后患者中常规减少免疫抑制。9 10 14 18如果新冠病毒检测呈阳性，应尽量减少类固醇的剂量，以避免肾上腺功能不全。9 10 18对于移植后6个月或更长时间出现发热、淋巴减少和/或肺炎恶化的患者，建议减少或停用硫唑嘌呤和霉酚酸酯，并考虑减少但不停止钙调磷酸酶抑制剂(CNI)。9 10 18另一个需要注意的重要问题是将接受各种治疗的COVID-19感染患者的药物-药物相互作用。当CNI和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂与羟氯喹或阿奇霉素等药物同时使用时，应密切监测它们的药物水平。25
决定是否进行移植比以往任何时候都更需要多学科的方法，并得到当地卫生官员的投入。分配资源用于移植还是为COVID-19患者节省个人防护装备和ICU床位是一个重大难题，最好根据可用资源和疾病流行情况在当地解决。总体而言，尽管COVID-19对移植患者的直接影响尚不清楚，但我们预计它将通过导致器官可用性减少和等待名单死亡率增加而产生间接损害。26
COVID-19大流行期间肝脏疾病患者的内镜检查
所有GI和内镜协会建议推迟非紧急内镜检查。的观众只有对于危及生命的情况，如急性胃肠道出血(如静脉曲张出血)、食管食物嵌塞和急性胆管炎的内镜逆行胆管胰造影(ERCP)，才应该进行紧急手术。对于静脉曲张筛查，EASL建议进行风险评估，如应用Baveno VI标准，而AASLD甚至进一步建议对临床显著门静脉高压症或失代偿高风险患者进行β受体阻滞剂一级预防，而不是筛查内镜。EASL建议，在肝移植后或原发性硬化性胆管炎的扩张或支架置换术中应在仔细考虑风险-收益后进行ERCP。此外，上消化道内窥镜检查被认为是一种产生气溶胶的过程，需要足够的个人防护装备，包括N95呼吸器、护目镜、面罩、发网和长袖长袍。我们相信，每个中心都必须制定自己的策略，以确保一旦恢复正常治疗，推迟的内窥镜检查不会被错过，特别是对有静脉曲张出血风险的患者。
肝细胞癌(HCC)和COVID-19
总体而言，癌症患者感染COVID-19后的预后更差。31日32这可能也适用于肝细胞癌(HCC)患者，因为他们通常年龄更大，身体更虚弱，需要多次前往医疗机构。所有的协会都一致建议，通过在需要时提供亲自探访、及时进行随访扫描和避免治疗中断来维持对HCC患者的连续性护理。9 - 11 33AASLD指南建议将肝细胞癌的监测推迟2-3个月是合理的，因为肝细胞癌通常被认为是一种生长缓慢的肿瘤。然而，鉴于HCC的异质性生长模式，我们建议医生在个案基础上权衡推迟HCC监测的决定，并宁可谨慎。34我们建议多学科肿瘤委员会继续远程工作并提供治疗建议。ILCA对肝癌不同阶段的治疗提出了具体的建议。11对于已经取消根治性切除或消融的早期HCC患者，他们推荐经动脉治疗作为最终治疗的桥梁。接受酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的晚期HCC患者应该能够继续不间断的治疗。EASL建议可能必须暂时暂停免疫治疗，以避免在输液中心暴露于COVID-19。在大流行期间，临床试验的报名一般已经停止，如果符合条件，建议这些患者接受TKIs治疗。我们认为，HCC患者在COVID-19期间特别容易遭受附带损害，因此应密切随访。我们建议使用已公布的HCC风险评分之一来优先安排患者在后covid -19时代重新开始监测。35 36
战略性地重新开放对慢性肝病患者的护理
我们承认，2019冠状病毒病大流行远未结束。然而，重建是灾害管理的一个重要部分。虽然医院希望很快恢复“接近正常”的运营，但有几个因素需要考虑:持续需要保持社交距离、医院能力不足、由于经济困难而可能受损的获得医疗保健的机会，以及由于担心感染冠状病毒而避免医疗保健。37此外，我们预计会出现第二次患者激增，他们的治疗已经被推迟，我们需要提前制定战略计划来应对这一情况。一个基于医疗需要、为肝脏患者量身定制的评分系统，将是优先考虑需要更早就诊的患者的理想选择。38尽管不太好接受，但可能需要开始在晚上和周末安排门诊，以及筛查和监测成像。此外，需要建立一个多管齐下的通信系统，以确保所有患者都能获得护理。尤其脆弱的患者群体包括那些复发酗酒、失代偿性肝病或HCC患者。具体来说，对于HCC患者，我们必须迅速重新安排被推迟的影像学扫描，安全地恢复选择性手术，如手术切除和消融治疗，并增加临床试验报名。最后，我们认为，现在是所有医院和诊所投资于组织准备和能力规划以应对第二次激增的正确时机。
结论
国际肝脏界在COVID-19大流行期间的反应迅速而周到。几个主要的国际协会已经开展了广泛的努力，就如何在COVID-19期间管理肝病患者提供建议。我们的比较审查清楚地强调了这样一个事实，即尽管卫生保健资源和疾病流行率不同，但各种国际建议中概述的主要概念相对相似，但我们强调的是微小的差异。感染控制、缓解、风险分层和支持性管理的广泛原则仍然具有普遍性。尽管我们对COVID-19的认识仍在迅速发展，但在这篇全面综述中，我们提供了COVID-19期间肝脏疾病管理的全球视角。我们呼吁政策制定者和政府现在就制定一项全面计划，而不是等到以后，因为我们预计肝病患者会出现“第二次激增”。
脚注
推特@stevenbollipo， @kapuriamd， @RashidLui， @renumathyd
贡献者所有作者都对本文有贡献。
资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。
相互竞争的利益没有宣布。
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