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摘要
客观的为非住院的2019冠状病毒病(COVID-19)患者提供治疗方案，以降低发病率、死亡率和疾病的传播是全球的迫切需要。非处方组胺-2受体拮抗剂法莫替丁是一种公认的COVID-19疗法。我们定量评估了自我口服大剂量法莫替丁的非住院COVID-19患者报告的预后指标的纵向变化。
设计签署书面知情同意书后，患者连续入组。通过问卷调查和电话访谈获得了人口统计数据、COVID-19诊断、法莫替丁使用、药物相关副作用、温度测量、氧饱和度和症状评分。根据美国国立卫生研究院(NIH)批准的COVID-19患者体验研究方案，我们收集了五种症状(咳嗽、呼吸短促、疲劳、头痛和嗅觉缺失)和一般健康状况不佳的纵向严重程度评分，采用以表现状态评分为模型的四分制顺序量表。所有数据都是在患者层面报告的。纵向合并归一化症状评分进行统计学比较。
结果我们连续发现了10例自我服用大剂量口服法莫替丁的COVID-19患者。最常用的法莫替丁方案是80mg，每日3次(n=6)，中位数为11天(范围:5-21天)。法莫替丁耐受性良好。所有患者均报告使用法莫替丁后疾病相关症状明显改善。服用法莫替丁后24小时内症状综合评分明显改善，周围氧饱和度(n=2)，设备记录的活动性(n=1)增加。
结论该病例系列的结果表明，在非住院COVID-19患者中，大剂量口服法莫替丁具有良好的耐受性，并与改善患者报告的预后相关。
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来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒引起的全球性大流行。COVID-19具有高度传染性，会导致一系列疾病，从相对轻微的症状到危及生命的情况。因此，人们高度寻求阻断无住院症状患者COVID-19进展的药物疗法。
新的发现是什么?
我们设计了一种方法，定量跟踪COVID-19非住院患者在其患病过程中的6种常见症状。个体正常化的患者症状显示，在10个连续患者的病例系列中，自我给药组胺-2受体拮抗剂法莫替丁与症状改善相关。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
我们的研究结果支持对法莫替丁作为一种潜在疗法的严格评估，并支持对非住院COVID-19患者使用症状跟踪。
简介
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)患者的管理对生物医学界、政府和全球人口构成重大挑战。目前，大多数研究集中于COVID-19住院患者的疫苗开发或药物治疗策略。1然而，要降低全球发病率和死亡率，就需要针对非住院患者的有效治疗策略。
法莫替丁可能是一种候选药物。法莫替丁是一种组胺-2受体拮抗剂，在非处方药中广泛使用，价格低廉，不与其他药物相互作用，被广泛用于抑制胃酸产生，口服剂量从每日一次20mg到每日四次160mg不等。2在计算机模拟中，法莫替丁被确定为3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶的潜在抑制剂，3.这和法莫替丁在COVID-19中的其他潜在作用机制是当前研究的一个领域。在倾向评分匹配的回顾性队列研究中，发现在入院前或入院时偶然服用法莫替丁的COVID-19患者死亡或插管风险显著降低(调整HR 0.43, 95% CI 0.21 - 0.88)。4
这项回顾性队列研究的动机是一组10名在COVID-19出现症状后服用法莫替丁的患者意外的阳性结果。在这里，我们总结了10例在门诊自我服用法莫替丁的COVID-19患者。提供了患者报告的人口统计数据、临床过程、药物耐受性和纵向症状评分。
方法
在签署参与研究的书面知情同意书并在发表的病例系列中报告识别数据后，连续患者被纳入本研究。没有参与者被排除在外。数据是通过两次电话采访和两次书面问卷收集的。获得了患者人口统计、共病、COVID-19检测结果、法莫替丁使用、药物相关副作用、温度测量、氧饱和度和症状评分等信息。我们收集了五种症状(咳嗽、呼吸短促、疲劳、头痛和嗅觉丧失)的纵向严重程度评分，基于NIH批准的研究COVID-19患者体验的方案，以及一般的不健康。5症状评分由患者按顺序提供:1=未受影响，2=影响小，3=影响和4=严重影响。这个四分制的量表是基于对因疾病或治疗而受到系统影响的癌症患者的表现状态评分。我们采用了东部合作肿瘤集团绩效状态(ECOG PS)量表的前四个量表点6并向患者提供解释文字作为症状问卷的一部分。我们只选择了ECOG PS中的那些刻度点作为与不需要住院的COVID-19疾病严重程度相关的严重级别的衡量标准。向参与者提供了问卷的有关部分，并介绍了比额表和计分制度在线辅助方法部分。记录COVID-19发病前(基线，B)、开始使用法莫替丁的前一天(第1天)、开始使用法莫替丁的第一天(第0天)以及开始使用法莫替丁后第1、2、7和14天的纵向症状评分。在可用的情况下记录纵向温度记录、脉搏血氧测量和活动监测数据。
结果
病人的特点
发现了10名临床诊断为COVID-19的患者，他们自行服用大剂量口服法莫替丁。8名患者来自纽约州，1名来自新泽西州，1名来自瑞典。所有研究参与者的特征总结在表1．研究参与者在影响COVID-19疾病严重程度的已知风险因素方面是不同的，包括年龄、性别、种族和体重指数(BMI)。77名患者的鼻拭子pcr诊断为SARS-CoV-2阳性，2名患者的针对该病毒的抗体血清学测试呈阳性，1名患者的临床诊断没有得到分子确认(表1)．所有人都是在因COVID-19感到不适时开始服用法莫替丁的。最常用的剂量为口服法莫替丁80mg，每日3次(n=6)，剂量范围为20mg，每日3次~ 80mg，每日3次。法莫替丁自我给药的中位持续时间为11天(范围5-21天)。从出现症状到开始治疗的时间间隔在患者之间差异很大，从2天到26天不等(图1)．
法莫替丁开始前出现症状的几天。使用法莫替丁前的症状持续时间按患者的升序排列。
Patient-reported毒性
7例患者未发生任何不良事件。一名患者报告了1级头晕和非常偶然的心跳加速。另一名患者出现1级头晕、皮肤干燥和失眠。第三位病人报告有1级胃肠病症状及暂时性健忘(表1)．除了健忘，所有这些副作用都列在法莫替丁的处方信息中，2停用法莫替丁后，所有副作用均消失。
患者报告的结果和症状
没有任何参与者报告住院，在提交这篇稿件时，患者报告除了两例持续性嗅觉丧失外感觉完全康复。所有患者在发生COVID-19之前均无症状。当他们感觉最糟糕的时候，他们都受到了一系列症状的影响，这与他们开始服用法莫替丁前一天的感觉相当。在开始使用法莫替丁后，所有患者都报告在24-48小时内症状有所改善(病例概要和图2)．当我们分析所有患者归一化总症状评分的变化时，我们发现开始使用法莫替丁的前一天与开始使用法莫替丁的当天没有显著差异，但在开始使用法莫替丁的24小时内，症状评分有显著改善，症状继续改善，并在首次使用法莫替丁的14天几乎恢复到病前水平(图3)．症状的改善涵盖了所有类别，但与呼吸道相关的症状如咳嗽和呼吸短促的改善速度比全身症状如疲劳(图2)．
患者水平症状评分。所有报告症状的纵向数据显示为单个患者。平均值用黑线虚线表示。基线分数表示在y轴附近。所有患者报告的基线症状为1。针对不同症状用颜色编码的线和点按字母顺序排列，并略有偏移，以避免重叠。第0天为患者服用第一剂法莫替丁的日子。严重程度评分:1=不影响，2=影响小，3=影响，4=严重影响。B,基线;Pt,耐心。
所有患者症状评分归一化。显示了所有患者的平均纵向归一化症状评分。均值的SE表示出来。采用双侧t检验与开始服用法莫替丁的第0天进行比较。* P < 0.05;* * * p < 0.001;* * * * p < 0.0001。NS,不重要。
个人情况总结
患者1为40多岁的白人女性，有癫痫病史，每日服用左乙拉西坦1g。她在首次出现COVID-19症状后4天开始服用法莫替丁80 mg，每日3次，共11天。她说此时感到非常不舒服。在服用第一剂法莫替丁后的1天内，她注意到她的呼吸短促有明显改善。与这一改善相匹配的是，她的家庭监测脉搏血氧仪测量的氧饱和度水平从91%-95%提高到97%-98% (图4一)．患者在开始服用法莫替丁前发热37.8°C，在服用法莫替丁第7天发热。
病人水平的脉搏血氧测量和活动结果。(A)显示两名患者的脉搏血氧仪数据。(B-D)设备软件提供的每周数据显示与使用Oura环记录的三个指标有关，显示患者8。在显示的时间段内，每个指标的平均值用虚线表示。第0天和第0周分别代表开始服用法莫替丁的日期和星期。Pt,耐心。
二号病人是一名40多岁的西班牙裔男子没有既往病史。他在首次出现COVID-19症状后8天开始服用法莫替丁80 mg，每日3次，共11天。他报告在治疗后2天内症状有所改善。他在开始服用法莫替丁前发热，体温为38.3℃，在服用法莫替丁第5天发热。
三号患者是一名30多岁的亚洲男性，没有既往病史。他在首次出现COVID-19症状后9天开始服用法莫替丁80 mg，每天3次，共7天。在使用法莫替丁前，患者出现严重呼吸短促，到第7天呼吸困难和其他症状得到改善。他的家监测到的氧饱和度从治疗第2天的89%提高到治疗第5天的96% (图4一)．他在开始服用法莫替丁前发热，体温38.9°C，在服用法莫替丁第5天发热。他在生病期间间歇性地服用扑热息痛治发烧。
患者4为60多岁黑人女性，BMI 38，吸烟史阳性，高血压经三联疗法控制。她在首次出现COVID-19症状后10天开始服用法莫替丁50 mg，每日3次，共12天。她注意到肌肉疼痛和胸闷的改善图2．
患者5为白人男性，50多岁，高血压和高脂血症，均接受过药物治疗，吸烟史阳性。他在首次出现COVID-19症状后6天开始服用法莫替丁80 mg，每天3次，共8天。他描述了服用法莫替丁后7天内持续增加的疲劳感;唯一一位在治疗期间出现任何症状恶化的患者。然而，他注意到在服用法莫替丁2天内呼吸系统症状有所改善。
6号病人是一名20多岁的西班牙裔女性没有既往病史。她在首次出现COVID-19症状后9天开始服用法莫替丁80 mg，每日3次。患者在治疗2天内感觉明显好转，但在服用法莫替丁时出现轻度头晕和间歇性心跳加快。
7号患者是一名20多岁的拉美裔黑人女性BMI为41没有既往疾病。她在首次出现COVID-19症状后6天开始服用法莫替丁80 mg，每日3次，共12天。在治疗后的1周内，她报告大部分症状缓解。患者报告服用法莫替丁时出现1级头晕、失眠和皮肤干燥。
8号患者是一名70多岁的白人男性，有心肌梗死史、良性胰腺肿瘤手术史、慢性胰腺炎和慢性背痛史。他的诊断基于临床症状和体征，来自高流行地区，所有家庭成员都受到COVID-19的临床影响。他在首次出现COVID-19症状26天后开始服用法莫替丁60 mg，每天2次，共5天。他报告病情迅速好转，在治疗3天内无症状。他经常使用Oura Ring设备监测自己的活动，并能够提供服用法莫替丁前后几周的步行当量、卡路里使用量和活动评分的读数，这些数据都显示出明显的改善(图4罪犯)．
患者9是一名50多岁的南亚前吸烟者，有瑞舒伐他汀控制的高脂血症史。他在首次出现COVID-19症状的2天后开始服用法莫替丁60 mg，每日2次，共21天。他描述在服用法莫替丁2天内症状有所改善。他报告可能出现法莫替丁相关的轻度健忘和胃肠病症状，在他服用法莫替丁时开始出现，但在停药前消失。
10号患者是一名60多岁的前吸烟者白人男性BMI为37.5，无已知的既往疾病。他在首次出现COVID-19症状7天后开始服用法莫替丁20 mg，每天3次，连续5天。他报告在服用法莫替丁的第一周内症状普遍改善。
讨论
该病例系列为10例连续登记的非住院COVID-19患者提供了患者报告的预后指标。他们都注意到，每天服用法莫替丁剂量从60毫克到240毫克，他们的病情有所改善。根据已发表的法莫替丁药代动力学数据，8 9我们估计，假设肾脏功能正常，这些治疗方案将导致法莫替丁的血浆浓度峰值约为0.5-2 μ M，血浆平均浓度约为0.15-0.7 μ M。根据临床证据和共识，法莫替丁在很大剂量和频率范围内都是安全的，所有患者对法莫替丁的耐受性都非常好。鉴于法莫替丁对肝脏细胞色素p450系统的抑制作用很小，且氧化性药物代谢发生临床显著改变的风险较低，10 11它可能是一种安全的药物，用于在试验或临床环境中进行测试，患者可以自行服用药物。
这项工作的一个相关方面是探索和应用分级症状评分和患者报告的结果测量方法，使用四点顺序量表在非住院环境中跟踪COVID-19。通过这些症状评分，我们能够确定所有患者在服用法莫替丁24-48小时内，他们的病情迅速改善。我们追踪症状严重程度的定量方法可能是一个有用的工具，特别是对门诊研究，但需要验证。此外，对于所有能够提供数据的患者来说，服用法莫替丁后，体温读数、氧饱和度和活动都有所改善。这些研究结果表明，法莫替丁可能会影响COVID-19的病程，但必须考虑到一些局限性。安慰剂效应、注册偏倚和回忆偏倚12因为症状可能会影响我们的结果，就像任何非盲法、非对照研究的结果测量一样，尽管我们试图通过提出非引导性问题来尽量减少偏见。在本研究中，尽管服用法莫替丁前的症状期差异很大，但所有个体在48小时内都注意到症状有所改善。然而，仍有可能，这些变化可能反映了独立治疗的恢复期，因为COVID-19在不需要住院的患者中的自然过程没有很好地描述。
我们的病例系列表明，对COVID-19门诊患者使用法莫替丁治疗是有益的，但并不确定。未来的工作将调查法莫替丁的潜在作用机制和临床相关性。从机制上讲，法莫替丁可能有一个病毒靶点，例如一种病毒蛋白酶，或一个宿主靶点，从而引起对病毒的免疫反应的调节。在临床上，我们毫无保留地同意，需要设计良好和信息丰富的疗效研究来评估COVID-19和其他疾病的候选药物。13最近，一项随机III期试验开始了，该试验测试了每天三次大剂量静脉注射法莫替丁和羟氯喹对住院的COVID-19患者的疗效(NCT04370262)．应考虑开展一项口服法莫替丁的门诊研究，调查其在症状控制、病毒负担和疾病结局方面的疗效，并评估药物使用对长期免疫的影响，以确定法莫替丁是否可用于控制单个患者的COVID-19，同时也可降低SARS-CoV-2传播的风险。
结论
本病例系列的结果表明，在非住院COVID-19患者中，大剂量口服法莫替丁具有良好的耐受性，并与改善自我报告的预后相关。
致谢
作者要感谢所有的患者。我们感谢这篇手稿的两位匿名审稿人，也感谢Kenneth Rothman教授和Michael Wigler教授对作品的建设性的批判性评价。我们要感谢Bruce Stillman教授、Leemor Joshua-Tor教授、Nicholas Tonks教授、John Moses教授和Elad Elkayam博士正在就法莫替丁和其他COVID-19候选药物的机制研究进行讨论。
脚注
调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。图1和3已被替换。
贡献者本研究由TJ、TCW、JC、KT和DT负责设计和解释。EG和DP负责数据收集和解释。TJ和DT撰写了手稿，所有作者编辑了手稿。
资金TJ和DT由NIH拨款5P30CA045508-30资助。KT由NIH拨款R35GM118182-01支持。
相互竞争的利益没有宣布。
患者和公众的参与患者和/或公众参与了本研究的设计、实施、报告或传播计划。有关更多细节，请参阅方法部分。
病人同意发表不是必需的。
伦理批准冷泉港实验室机构审查委员会批准了该注册研究(IRB 1605914-1;NCT04389567)．
来源和同行评审不是委托;内部同行评议。
数据可用性声明所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。该病例系列的匿名数据包括在内，可根据要求提供。
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