条文本
PDF
摘要
客观的我们试图评估采用不同药物类别和组合治疗的IBD患者的COVID-19临床病程。
设计炎症性肠病研究排除的冠状病毒监测流行病学(SECURE-IBD)是一个大型的国际登记处，旨在监测确诊COVID-19的IBD患者的预后。我们使用多变量回归和广义估计方程，将国家作为随机效应，分析不同药物类别与严重COVID-19(定义为重症监护室住院、呼吸机使用和/或死亡)的关联。
结果来自47个国家的1439例病例(平均年龄44.1岁，51.4%为男性)，其中112例患者(7.8%)患有严重COVID-19。与肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂单药治疗相比，硫嘌呤单药治疗(调整后OR (aOR) 4.08, 95% CI 1.73 - 9.61)和TNF拮抗剂和硫嘌呤联合治疗(aOR 4.01, 95% CI 1.65 - 9.78)与发生严重COVID-19的风险增加相关。与未使用美沙拉明/柳氮磺胺相比，任何美沙拉明/柳氮磺胺与风险增加相关(aOR 1.70, 95% CI 1.26 - 2.29)。当使用TNF拮抗剂单一治疗作为参考组时，该风险估计增加(aOR 3.52, 95% CI 1.93 - 6.45)。白介素-12/23和整合素拮抗剂与TNF拮抗剂单药治疗的风险无显著差异(aOR分别为0.98,95% CI 0.12 ~ 8.06和aOR 2.42, 95% CI 0.59 ~ 9.96)。
结论联合治疗和硫嘌呤可能与严重COVID-19风险增加有关。在比较生物制剂的种类时，未观察到显著差异。这些发现值得在大规模人群队列中证实。
对于共同最后的作者行，MKH应该更改为MDK
- 炎症性肠病
- 传染性疾病
数据可用性声明
根据合理的要求提供数据。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。所有原始数据可在SECURE-IBD网站covidibd.org上获得。
这篇文章是根据英国医学杂志的网站条款和条件为covid-19大流行期间免费提供使用，或直到由英国医学杂志另行确定。你可使用、下载及列印本文作任何合法、非商业用途(包括文本及数据挖掘)，但须保留所有版权声明及商标。
https://bmj.com/coronavirus/usage来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
年龄较大、有其他合并症和口服皮质类固醇的IBD患者发生COVID-19不良结局的风险似乎增加。
先前的数据表明，服用美沙拉明/柳氮磺胺的IBD患者发生严重COVID-19的风险可能增加，而服用肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂的患者似乎没有增加风险。
新的发现是什么?
根据来自国际注册的1400多名IBD患者的数据，与TNF单药治疗相比，硫嘌呤单药治疗和硫嘌呤联合TNF拮抗剂与严重COVID-19风险显著增加相关。
美沙拉明/柳氮磺胺可能与严重COVID-19风险增加有关，特别是与TNF拮抗剂相比。
不同生物类(TNF、白细胞介素-12/23和整合素拮抗剂)在发生严重COVID-19的风险上无显著差异。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
这些研究结果为临床医生和IBD患者在COVID-19时代就药物风险做出知情、共享的决策提供了数据。
简介
2019年12月首次报告了由SARS-CoV-2引起的COVID-19，并在世界各地迅速传播，导致了一场国际大流行。1尽管大多数COVID-19病例是轻微的，但该疾病可能变得严重，并导致住院、呼吸衰竭或死亡，报告的病例病死率在2.3%至7.2%之间。2 3绝大多数需要住院或入住重症监护病房(ICU)的COVID-19患者至少有一种共病。4严重COVID-19的具体危险因素包括年龄增加、高热、心血管疾病、糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病和慢性肾脏疾病。2 - 7
IBDs，包括克罗恩病(CD)和UC，是消化道的慢性炎症，影响着全球数百万人。8 - 10IBD患者经常需要免疫抑制剂药物治疗，这可能会增加严重病毒和细菌感染的风险。11 - 14号然而，免疫抑制药物也有可能通过限制严重COVID-19的细胞因子风暴特征，与降低COVID-19不良结局的风险有关。15日16
利用炎症性肠病研究排除的冠状病毒监测流行病学数据库(SECURE-IBD)，一个大型的COVID-19 IBD患者国际注册数据库，我们之前报告了皮质类固醇和美沙拉明/磺胺柳氮嗪与严重COVID-19风险增加相关，定义为需要ICU住院、呼吸机支持或死亡，而肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂不影响这一风险。17然而，当时报告的病例数量限制了充分评估这些和其他IBD疗法的风险的能力。在这份报告中，我们试图进一步评估IBD药物及其组合与COVID-19不良结局风险的相关性。特别是，我们的目的是了解TNF拮抗剂单独治疗与硫嘌呤联合治疗的影响，并进一步探索美沙拉明/柳氮磺胺对严重COVID-19风险的影响。
方法
数据源
SECURE-IBD数据库(www.covidibd.org)的建立是为了监测发生在儿童和成人IBD患者中的COVID-19的结果。如前所述，SECURE-IBD是一项由众多区域和国家组织支持和推动的国际合作努力。17医生和其他医疗服务提供者自愿报告了IBD患者中发生的聚合酶链反应(pcr)确诊或抗体确诊的COVID-19病例。我们指示医护人员报告病例，无论严重程度如何，至少在症状出现后7天，经过足够的时间观察疾病的发展，通过急性疾病的解决或死亡．如果在报告后患者的状态发生了变化，或者如果对数据准确性存在担忧，我们指示记者报告并联系研究团队删除他们的初始条目。
我们使用研究电子数据捕获(REDCap)，这是一种安全的、基于web的电子数据捕获工具，托管于北卡罗来纳大学教堂山分校，用于收集和管理研究数据。医疗保健提供者记录了以下信息:年龄、居住国、居住州(如适用)、COVID-19诊断年份、提供护理的中心/诊所/医生名称、性别、种族、种族、身高、体重、患者诊断(乳糜肠炎、UC或未分类IBD (IBD- u))、疾病活动度(由医生整体评估(PGA)定义)、COVID-19诊断时的药物、患者是否住院、与COVID-19相关的胃肠道症状，使用的COVID-19治疗方法以及患者是否死于COVID-19或与COVID-19相关的并发症。对于住院患者，另外记录医院名称、住院时间、是否需要ICU和是否需要机械通气。对于当前的分析，我们使用了从启动(2020年3月13日)到2020年6月9日收集的SECURE-IBD数据。
质量控制
我们通过匹配年龄、性别、IBD疾病类型、国家和州(仅限美国)来识别潜在的重复记录，并手动审阅这些记录。确认的重复被排除在分析之外。来自无效电子邮件地址的报告被标记为潜在错误，我们对记者和实践地点执行了谷歌搜索，以确认报告的合法性。通过谷歌搜索记者的姓名和机构，确认记者是医疗保健提供者。如果我们不能确认报告者是医疗保健提供者，来自无效电子邮件地址的报告将被排除在分析之外。
统计分析
使用平均数和标准差对连续变量进行总结，使用比例对分类变量进行总结。我们的主要结局是严重COVID-19，定义为ICU住院、机械通气和/或死亡的复合，与现有的COVID-19文献一致。18共病分为以下几类:心血管疾病(冠状动脉疾病、心力衰竭和/或心律失常)、糖尿病、高血压、中风、肺病(哮喘、慢性阻塞性肺病和其他肺病)、肾病、肝病和癌症。在COVID-19感染时，感兴趣的药物类别包括美沙拉明/磺胺柳嘌呤、硫嘌呤(巯基嘌呤或硫唑嘌呤)、全身皮质类固醇、TNF拮抗剂、白介素(IL) 12/23拮抗剂(ustekinumab)和整合素拮抗剂(vedolizumab)。联合治疗被认为是TNF拮抗剂与硫嘌呤的共处方。
我们首先评估了TNF拮抗剂和硫嘌呤(单独或联合使用)对严重COVID-19风险的影响。我们比较了所有患者中使用TNF拮抗剂与未使用TNF拮抗剂的患者。然后，使用主动比较器设计，我们比较了硫嘌呤单药治疗和TNF拮抗剂联合治疗与TNF拮抗剂单药治疗。19
接下来，我们进行了一系列分析，以进一步评估美沙拉胺/柳氮磺胺与严重COVID-19的相关性。我们首先比较了所有患者中使用美沙拉明/柳氮磺胺与未使用美沙拉明/柳氮磺胺的患者。其次，由于在SECURE-IBD报告的病例中，TNF拮抗剂是最常用的药物，我们比较了使用美沙拉明/柳氮磺胺而不使用TNF拮抗剂的患者(美沙拉明/柳氮磺胺单药治疗)与使用TNF拮抗剂而不使用美沙拉明/柳氮磺胺的患者，以及同时使用美沙拉明/柳氮磺胺和TNF拮抗剂生物制剂的患者。然后，我们比较了美沙拉明/柳氮磺胺单药治疗患者与非药物治疗患者的结果。最后，我们比较了高剂量与低剂量美沙拉胺/柳氮磺胺治疗的患者，定义为≥4 g每日美沙拉胺(与<4 g每日相比)或>2 g每日柳氮磺胺(与≤2 g每日相比)。
为了探索较新的生物制剂在保持活性比较物设计的情况下的效果，我们比较了IL-12/23拮抗剂和整合素拮抗剂的单一治疗与TNF拮抗剂的单一治疗。由于使用IL-12/23和整合素拮抗剂治疗的患者很少同时接受硫嘌呤治疗，因此只有使用单一治疗的患者被纳入这些分析。
然后，我们在SECURE-IBD的这一更大队列中分析了使用皮质类固醇与不使用皮质类固醇对严重COVID-19预后的影响。
在所有分析中，都提供了关于COVID-19结果的总体研究人群的粗略数据，并按感兴趣的药物比较进行分层。双变量比较采用χ2或者费雪的精确测试对于调整后的分析，我们使用一个广义估计方程对国家作为随机效应进行了多变量回归建模。多变量模型先验包括年龄、性别、疾病表型(CD或UC/IBD-U)、皮质类固醇使用和心血管疾病，以及在单变量分析中p<0.05水平显著的其他变量。我们将心血管疾病作为一种先验纳入研究，因为心血管疾病一直是与不良COVID-19预后相关的较强共病之一。20 21一个例外是研究整合素拮抗剂的模型，其中一些共病在单变量分析中是显著的，因此创建了一个单一的共病变量，将共病的数量分层为0、1或2+。此外，对于柳氮磺胺/美沙拉明，我们按疾病类型(仅UC或CD)和年龄(<50岁或≥50岁)进行了分层探索性分析。对于主要的比较(TNF拮抗剂单一治疗vs硫嘌呤联合治疗的影响以及美沙拉明/磺胺柳氮嗪的影响)，我们还使用Bonferroni校正调整了多重检验的p值，用显著性水平(0.05)除以假设检验的数量(n=6)。所有数据均采用SAS V.9.3 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)进行准备和分析。双侧p值<0.05被认为有统计学意义。
道德的考虑
每个SECURE-IBD调查项目都符合《健康保险携带与责任法案》(HIPAA)安全港去识别标准的识别数据标准。北卡罗来纳大学教堂山分校人类研究伦理办公室已经确定，本项目识别数据的存储和分析不构成联邦法规(45 CFR 46.102和21 CFR 56.102)定义的人类受试者研究，不需要IRB批准。
结果
来自47个国家的1439宗个案(在线补充表2)和美国境内的39个州。平均年龄44.1岁(SD 17.6)，男性占51.4%，白人占82.1%。大多数患者患有乳腺炎(55.2%)，超过一半(57.1%)的患者在感染COVID-19时通过PGA得到缓解。超过三分之一的患者(37.2%)除IBD外至少有一种共病，最常见的是高血压(13.7%)、肺病(9.3%)和心血管疾病(7.6%)。最常使用的药物是TNF拮抗剂(38.5%)和美沙拉明/柳氮磺胺(30.6%)。总的来说，112例患者(7.8%)经历了严重COVID-19的主要结局，其中大多数患者年龄在50岁或以上(88/112,79%)。82例(5.7%)入住ICU, 66例(4.6%)需要机械通气，49例(3.4%)因新冠肺炎或相关并发症死亡。90%的死亡患者(44/49)年龄在50岁或以上。
我们首先评估了TNF拮抗剂与严重COVID-19的相关性。与未使用TNF拮抗剂的所有其他患者相比，服用TNF拮抗剂的患者更年轻，更容易发生乳糜泻并同时服用硫嘌呤治疗，亚洲种族的可能性更小，或有合并症(在线补充表3)．在未经调整的分析中，TNF拮抗剂使用者的严重COVID-19发病率低于非使用者(1.1% vs 4.8%， p<0.001)。然而，在多变量分析中，TNF拮抗剂治疗与重症COVID-19无显著相关性(调整后OR (aOR) 0.69, 95% CI 0.43 - 1.10)。
然后我们比较了TNF拮抗剂单药治疗、硫嘌呤单药治疗和联合治疗。在使用TNF拮抗剂的患者中，284例患者静脉使用TNF拮抗剂(英夫利昔单抗)，231例患者皮下使用药物(阿达木单抗、golimumab或certolizumab)。在所有硫嘌呤使用者中，硫唑嘌呤组有220人，巯基嘌呤组有40人。在单变量分析中，与TNF拮抗剂单药治疗相比，硫嘌呤单药治疗患者的平均年龄更高，更有可能是亚洲种族，同时服用柳氮磺胺/美沙拉胺或皮质类固醇，并有心血管疾病(表1)．与TNF拮抗剂单一治疗相比，联合治疗的患者更有可能是亚洲种族，同时服用柳氮磺胺/美沙拉明或皮质类固醇，并有心血管疾病。使用TNF拮抗剂(单一疗法或联合疗法)的患者更容易发生CD。与TNF拮抗剂单一疗法相比，联合疗法和硫嘌呤单一疗法的重症COVID-19患者比例均显著高于前者(8.8%和9.2% vs 2.2%， p<0.001)。在多变量分析中，与TNF拮抗剂单药治疗相比，联合治疗(aOR 4.01, 95% CI 1.65 ~ 9.78)和硫嘌呤单药治疗(aOR 4.08, 95% CI 1.73 ~ 9.61)的患者发生严重COVID-19的风险显著增加(图1而且表2)．由于进行了多次试验，可能会增加I型错误的机会，我们应用Bonferroni校正，联合和硫嘌呤单药治疗的影响仍然显著(表2)．用逆向选择方法选择变量的简化模型与完整多变量模型的结果相似(在线补充表4)．
IBD合并严重COVID-19和aORs患者比较TNF拮抗剂单一治疗与硫嘌呤单一治疗和联合治疗的比例模型根据年龄、性别、种族(亚洲人vs非亚洲人)、疾病类型、疾病活动性、心血管疾病、糖皮质激素和柳氮磺胺/美沙拉明进行调整。优势,或调整;肿瘤坏死因子。
接下来，我们研究了美沙拉胺/柳氮磺胺与重症COVID-19之间的关系。美沙拉明/柳氮磺胺使用者与未使用者相比，平均年龄更高，黑人的可能性更低，亚洲或西班牙人的可能性更大，UC更容易发生，更可能使用皮质类固醇，更不可能使用生物制剂，更可能有其他合并症，包括心血管疾病、糖尿病、肺病和癌症(表3)．美沙拉明/柳氮磺胺使用者的严重COVID-19患者比例明显高于非使用者(13.9% vs 5.2%， p<0.001)。在多变量分析中，与不使用美沙拉胺/柳氮磺胺相比，任何使用美沙拉胺/柳氮磺胺与严重COVID-19相关(aOR 1.47, 95% CI 1.05至2.07)(表4)．应用Bonferroni校正后，美沙拉胺/柳氮磺胺的相关性仍然显著(表4)．
与未使用美沙拉明/柳氮磺胺的TNF拮抗剂的使用者相比，美沙拉明/柳氮磺胺(单独治疗或与TNF拮抗剂联合使用)的使用者平均年龄更高，更可能是亚洲人，有UC或同时服用皮质类固醇，缓解的可能性更低(在线补充表5)．美沙拉明/柳氮磺胺单药治疗组重症COVID-19患者比例明显高于TNF拮抗剂单药治疗组(14.8% vs 3%， p<0.001)。与肿瘤坏死因子拮抗剂单一治疗相比，同时使用美沙拉明/柳氮磺胺和TNF拮抗剂的患者更有可能发生严重的COVID-19 (9.3% vs 3%， p=0.008)。在调整分析中，与TNF拮抗剂单药治疗相比，美沙拉胺/柳氮磺胺磺胺单药治疗与重症COVID-19相关(aOR 3.52, 95% CI 1.93 - 6.45) (表4)．当同时使用美沙拉明/柳氮磺胺和TNF拮抗剂的患者与TNF拮抗剂单药治疗的患者进行比较时，效应量减弱，不再具有统计学意义(aOR 2.34, 95% CI 0.86至6.37)。在敏感性分析中，在按疾病类型分层后，美沙拉明/柳氮磺胺单药治疗与TNF拮抗剂单药治疗相比，发生严重COVID-19的风险仍然显著增加(CD: aOR 3.50, 95% CI 1.48至8.28;UC: aOR 5.74, 95% CI 1.15 ~ 28.76)。按年龄分层后，与TNF拮抗剂单药治疗相比，美沙拉胺/柳氮磺胺单药治疗对50岁及以上患者的疗效仍然显著(aOR 3.15, 95% CI 1.31至7.60)。在50岁以下的患者中，效应量相似，但无统计学意义(aOR 2.63, 95% CI 0.85 ~ 8.19)。在探索性分析中，我们比较了仅使用美沙拉明/柳氮磺胺与未使用药物的用户，并观察到与严重COVID-19无显著关联(aOR 0.92, 95% CI 0.39至2.55)。最后，我们没有观察到高剂量和低剂量美沙拉明/柳氮磺胺在发生严重COVID-19风险方面的差异(aOR 0.99, 95% CI 0.63至1.57)。
当探索不同种类生物制剂之间的比较时，使用IL-12/23拮抗剂的患者，与使用TNF拮抗剂的患者相比，更有可能发生乳糜泻和有任何共病，更不可能同时使用美沙拉明/柳氮磺胺(在线补充表6)．在未经调整和调整的分析中，比较接受TNF和IL-12/23拮抗剂治疗的患者，没有发现严重COVID-19的显著差异(在线补充表7)．与TNF拮抗剂组相比，整合素拮抗剂患者的平均年龄更高，更有可能发生UC和一些共病，包括糖尿病、癌症、中风和慢性肝病(在线补充表8)．在未经调整的分析中，与TNF拮抗剂患者相比，整合素拮抗剂患者发生严重COVID-19的比例更高(7.2% vs 2.2%， p=0.007)。调整后，这种关联不再具有统计学意义(aOR 2.42, 95% CI 0.59 ~ 9.96)。
在所有患者中，在调整了年龄、性别、种族(黑人vs非西班牙裔白人、亚裔vs非西班牙裔白人)、西班牙裔vs非西班牙裔种族、疾病类型、疾病活度、心血管疾病、TNF拮抗剂、硫嘌啉、糖尿病、肺病和癌症后，皮质类固醇使用与严重的COVID-19显著相关(aOR 3.24, 95% CI 1.78至5.90)。
讨论
我们利用SECURE-IBD注册表调查了不同药物类别对IBD患者发生严重COVID-19风险的影响。在这个国际数据库中的1400多名患者中，我们观察到，与TNF拮抗剂单一治疗相比，硫嘌呤单一治疗和联合治疗的患者需要入住ICU、机械通气和/或死亡的风险更高。服用美沙拉明/柳氮磺胺的患者似乎也增加了发生严重COVID-19的风险，尽管这些差异因所使用的参考组而不同。在比较包括TNF、IL-12/23和整合素拮抗剂在内的生物制剂类别时，我们没有观察到COVID-19预后的任何显著差异。
我们的结果与SECURE-IBD数据的第一次分析基本一致，但增加了有关IBD药物对严重COVID-19影响的更细粒度数据。我们观察到，与TNF拮抗剂单一治疗相比，硫嘌呤单一治疗和联合治疗均与严重的COVID-19显著相关。联合治疗对COVID-19疾病严重程度增加的影响似乎主要是由硫嘌呤驱动的，因为硫嘌呤单药治疗和联合治疗与TNF拮抗剂单药治疗的效果估计相似。这与之前的研究一致，即观察到单独使用硫嘌呤或联合使用TNF拮抗剂治疗的患者发生病毒感染的风险更高。12我们的数据表明，应将COVID-19添加到与硫嘌呤治疗IBD相关的潜在感染并发症列表中。此外，在某些接受TNF拮抗剂联合治疗缓解稳定的高危患者(即老年或多重共病)中，考虑在COVID-19大流行持续期间停用硫嘌呤可能是有必要的。
此外，我们的大多数数据表明，相对于其他IBD治疗，TNF拮抗剂治疗可能对严重COVID-19的发展具有保护作用。较高的TNF基线水平与COVID-19死亡风险增加有关，一些专家提倡使用TNF拮抗剂作为COVID-19治疗，以削弱严重疾病中出现的强烈炎症反应。15日22中国计划至少开展一项临床试验，研究阿达木单抗生物仿制药作为COVID-19治疗药物的使用(ChiCTR2000030089)。
虽然我们没有观察到生物制剂(TNF, IL-12/23和整合素拮抗剂)之间的任何显著差异，但未来需要更大样本量的研究来确认所有种类生物制剂的安全性。有趣的是，IL-12/23拮抗剂治疗对严重COVID-19风险的影响似乎与TNF拮抗剂治疗相似。这需要在其他疾病状态和转译研究中进一步探索，以了解IL-12/23相关通路是否在COVID-19感染中上调。
在我们的许多比较中，美沙拉明和柳氮磺胺似乎与严重的COVID-19感染有关。与未服用美沙拉胺或柳氮磺胺的患者相比，服用任何美沙拉胺或柳氮磺胺的患者发生严重COVID-19的风险更高。在一项主动比较分析中，与TNF拮抗剂单一治疗相比，美沙拉胺/柳氮磺胺磺胺与严重的COVID-19显著相关。这种关联在仅对UC或CD种群进行分析后也成立。在按年龄分层(50岁及以上vs小于50岁)后，我们在多变量模型中观察到美沙拉明/柳氮磺胺的相似结果，尽管这种关联仅在老年人群中达到统计显著性，可能与年轻患者中少量事件有关。美沙拉胺/柳氮磺胺和TNF拮抗剂联合治疗相对于美沙拉胺/柳氮磺胺和TNF拮抗剂单一治疗具有中间效应，对增加严重COVID-19风险无显著趋势。
这些关联是否反映了美沙拉明/柳氮磺胺的有害作用，TNF拮抗剂的保护作用，药物-药物相互作用，残留或未测量的混杂或因素的组合，很难确定。与未接受药物治疗的患者相比，接受美沙拉明/柳氮磺胺单药治疗的患者发生严重COVID-19的风险似乎没有增加，尽管未接受药物治疗的IBD患者可能是一个异质性群体(轻度疾病、术后等)，并不是一个理想的比较人群。此外，调整后的分析显示，在TNF拮抗剂的使用者中，美沙拉胺/柳氮磺胺与TNF拮抗剂联合使用与严重COVID-19风险增加无关。此外，我们没有观察到美沙拉明/柳氮磺胺与严重COVID-19之间的剂量-反应关联，这是证明美沙拉明/柳氮磺胺对COVID-19不良预后风险具有生物学效应的证据。由于这些原因，并且由于美沙拉胺和柳氮磺胺此前没有与其他感染风险相关，我们认为这些发现是假设产生的。因果关系只有在其他研究和人群中重复，并有来自机制研究的支持证据后，才能确定生物学上的合理性。23另一种可能的情况是，美沙拉胺和柳氮磺胺并不会增加发生严重COVID-19的风险，但相比之下，其他IBD药物，如TNF拮抗剂和其他生物制剂提供了相对的保护。与TNF拮抗剂相比，观察到美沙拉明/柳氮磺胺与严重COVID-19发病率增加的相关性也可能是未经调整的混杂因素的结果，如社会经济地位的差异或获得护理的机会，尽管在美国，在低收入人群的商业保险和医疗补助保险患者之间没有观察到TNF拮抗剂治疗的差异。24
鉴于美沙拉胺是轻中度UC治疗的基础，我们不主张在COVID-19大流行期间预先停止这些治疗。25然而，这些结果可能进一步增加了在临床情况下避免或降低美沙拉明治疗效果有限的理由，包括作为乳糜泻治疗，以及在升级到生物治疗后，特别是对那些发生严重COVID-19的基线风险已经增加的老年患者。代谢途径
最后，与第一份SECURE-IBD报告类似，我们继续观察到，使用皮质类固醇的患者发生严重COVID-19的风险增加。需要注意的是，一项正在进行的临床试验报告的初步结果显示，使用地塞米松治疗严重COVID-19具有死亡率效益(RECOVERY trial，NCT04381936)．29SECURE-IBD研究发现，皮质类固醇治疗后发生严重COVID-19的风险增加，这可能与这些结果并不冲突，可能反映了基于疾病阶段的类固醇的影响。在感染时，在细胞因子风暴开始之前，类固醇可能对病毒清除或免疫反应产生有害影响，而在重症患者中，类固醇可能在减弱高免疫反应中发挥作用。30.
这项研究的优势包括强大的全球合作，使我们能够收集大量、地理位置不同的IBD患者样本的临床数据，并迅速确定COVID-19在这一人群中的病程。由医生或其训练有素的医务人员直接报告加强了这些数据的有效性。虽然我们的研究样本在年龄、地理、种族和其他因素方面是多样化的，但我们承认有一些限制和潜在的偏见。SECURE-IBD是一个方便的样本，许多患者来自美国和白人种族，因此可能不能完全代表世界范围内的IBD人群。考虑到该队列的观察性质，存在可能的残留和/或未测量混杂，可能导致改变效应估计或远离或接近零值。报告的结果只能解释为关联，不能推断因果关系。此外，由于这是一个基于登记的队列，采用便利抽样，报告偏差可能导致更严重的COVID-19病例代表性过强或代表性不足。例如，病情较轻的COVID-19患者静脉注射药物的报告可能过高，因为他们可能与医疗系统接触更频繁，因此更有可能进行COVID-19检测。此外，绝大多数严重的COVID-19事件发生在50岁或50岁以上的患者中，因此，对于较年轻的患者，观察到的影响估计的力量和准确性可能有限。这一模式与COVID-19在一般人群中的流行病学一致，在这些人群中，老年患者发生严重疾病的风险更高。 We were unable to evaluate methotrexate due to insufficient sample size. Similarly, limited numbers precluded meaningful analyses comparing sulfasalazine with mesalamine. Lastly, race was provided by the reporter using predefined racial categories based on US census categorisations. We acknowledge these categories may not be universally applicable in all jurisdictions in a multinational study such as this.
总之，TNF拮抗剂联合硫嘌呤和硫嘌呤单药治疗可能与IBD患者发生严重COVID-19的较高风险相关。由于大多数严重的COVID-19事件发生在50岁以上的患者中，这些数据特别强调了老年IBD患者联合和硫嘌呤单一治疗的风险。我们的数据还表明，美沙拉明/柳氮磺胺治疗可能与严重的COVID-19相关，但这种关联需要在其他人群中进一步复制。虽然我们的研究结果值得在以人口为基础的大规模队列中复制，但这些数据可以帮助IBD患者和医生在COVID-19时代共同做出临床决策。
数据可用性声明
根据合理的要求提供数据。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。所有原始数据可在SECURE-IBD网站covidibd.org上获得。
致谢
作者想感谢所有向炎症性肠病研究排除的冠状病毒监测流行病学(SECURE-IBD)登记处报告病例的医疗保健提供者。确认所有记者的名单可在以下网址找到:https://covidibd.org/reporter-acknowledgment/．
参考文献
补充材料
-
补充数据
这个网络仅文件已由BMJ出版集团从作者提供的电子文件生产(s)，并没有编辑的内容。
脚注
推特@gilkaplan
J-FC和MDK贡献相同。
调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。合著者的陈述已被更正。
贡献者RCU:概念化、形式分析、调查、资金获取、方法论和撰写初稿。概念化，形式分析，调查，方法论和写作-审查和编辑。RG, GGK, MK-H, JDL, SCN, JFR, WR和FS:形式分析，写作-审查和编辑。FEU:可视化，软件，写作-审查和编辑。XZ:数据策划，形式分析，方法论，写作-评论和编辑。J-FC和MK:概念化、形式分析、调查、方法论、撰写初稿和监督。
资金本研究由Helmsley慈善信托基金(2003-04445)资助，CTSA资助号为UL1TR002489和K23KD111995-01A1 (RCU)。辉瑞、武田、杨森、艾伯维、礼来、基因泰克、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、Celtrion和Arenapharm提供了额外资金。
相互竞争的利益RCU曾担任礼来、杨森、辉瑞和武田制药的顾问委员会成员或顾问;艾伯维、勃林格殷格翰和辉瑞的研究支持。海尔哥哥:没有利益冲突。RG:艾伯维和詹森的演讲费和科学顾问委员会。GGK:艾伯维、杨森、辉瑞和武田的演讲或咨询酬金。他获得了Ferring, Janssen, Abbvie, GlaxoSmith Kline, Merck和Shire的研究支持。拥有一项专利:治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和PBC。UTI有限合伙公司，受让人。专利WO2019046959A1。PCT / CA2018/051098。 7 September 2018. MK-H: speaker/consultant for AbbVie, Janssen and Takeda. JDL: personal fees from Johnson & Johnson Consumer Inc; grants, personal fees and other from Takeda Pharmaceuticals; personal fees and non-financial support from AbbVie; grants and personal fees from Janssen Pharmaceuticals; personal fees from Eli Lilly and Company; personal fees from Samsung Bioepis; personal fees from UCB; personal fees from Bristol-Myers Squibb; grants and personal fees from Nestle Health Science; personal fees from Bridge Biotherapeutics; personal fees from Celgene; personal fees from Merck; personal fees and other from Pfizer; personal fees from Gilead; personal fees from Arena Parmaceuticals; and personal fees from Protagonist Therapeutics. SCN: honoraria for speaking or consultancy from Abbvie, Janssen, Ferring, Tillotts and Takeda; research support from Ferring and AbbVie. WR has served as a speaker for Abbott Laboratories, Abbvie, Aesca, Aptalis, Astellas, Centocor, Celltrion, Danone Austria, Elan, Falk Pharma GmbH, Ferring, Immundiagnostik, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, MSD, Otsuka, PDL, Pharmacosmos, PLS Education, Schering-Plough, Shire, Takeda, Therakos, Vifor and Yakult. He has been a consultant for Abbott Laboratories, Abbvie, Aesca, Algernon, Amgen, AM Pharma, AMT, AOP Orphan, Arena Pharmaceuticals, Astellas, Astra Zeneca, Avaxia, Roland Berger GmBH, Bioclinica, Biogen IDEC, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cellerix, Chemocentryx, Celgene, Centocor, Celltrion, Covance, Danone Austria, DSM, Elan, Eli Lilly, Ernest & Young, Falk Pharma GmbH, Ferring, Galapagos, Genentech, Gilead, Grünenthal, ICON, Index Pharma, Inova, Intrinsic Imaging, Janssen, Johnson & Johnson, Kyowa Hakko Kirin Pharma, Lipid Therapeutics, LivaNova, Mallinckrodt, Medahead, MedImmune, Millenium, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, MSD, Nash Pharmaceuticals, Nestle, Nippon Kayaku, Novartis, Ocera, OMass, Otsuka, Parexel, PDL, Periconsulting, Pharmacosmos, Philip Morris Institute, Pfizer, Procter & Gamble, Prometheus, Protagonist, Provention, Robarts Clinical Trial, Sandoz, Schering-Plough, Second Genome, Seres Therapeutics, Setpointmedical, Sigmoid, Sublimity, Takeda, Therakos, Theravance, Tigenix, UCB, Vifor, Zealand, Zyngenia and 4SC. He has been as an advisory board member for Abbott Laboratories, Abbvie, Aesca, Amgen, AM Pharma, Astellas, Astra Zeneca, Avaxia, Biogen IDEC, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cellerix, Chemocentryx, Celgene, Centocor, Celltrion, Danone Austria, DSM, Elan, Ferring, Galapagos, Genentech, Grünenthal, Inova, Janssen, Johnson & Johnson, Kyowa Hakko Kirin Pharma, Lipid Therapeutics, MedImmune, Millenium, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, MSD, Nestle, Novartis, Ocera, Otsuka, PDL, Pharmacosmos, Pfizer, Procter & Gamble, Prometheus, Sandoz, Schering-Plough, Second Genome, Setpointmedical, Takeda, Therakos, Tigenix, UCB, Zealand, Zyngenia and 4SC. He has received research funding from Abbott Laboratories, Abbvie, Aesca, Centocor, Falk Pharma GmbH, Immundiagnsotik and MSD. FR: consultation fee, research grant or honorarium from Janssen, Pfizer, Abbvie, Takeda, Celgene, Nestlé Health Science and Nestlé Nutrition Institute. FS: speaker and consultant for: AbbVie, Eurofarma, Ferring, Janssen, Pfizer, Sanofi, Takeda and UCB. FEU: no conflicts of interest. XZ: no conflicts of interest. J-FC: research grants from AbbVie, Janssen Pharmaceuticals and Takeda; receiving payment for lectures from AbbVie, Amgen, Allergan, Inc, Ferring Pharmaceuticals, Shire and Takeda; receiving consulting fees from AbbVie, Amgen, Arena Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Celgene Corporation, Celltrion, Eli Lilly, Enterome, Ferring Pharmaceuticals, Genentech, Janssen Pharmaceuticals, Landos, Ipsen, Medimmune, Merck, Novartis, Pfizer, Shire, Takeda, Tigenix and Viela bio; and hold stock options in Intestinal Biotech Development and Genfit. MK has consulted for AbbVie, Janssen and Takeda, is a shareholder in Johnson & Johnson and has received research support from AbbVie and Janssen.
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。
请求的权限
如果您希望重用这篇文章的任何部分或全部，请使用下面的链接，它将带您访问版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和以多种不同方式重用内容的即时许可。