你在这里

条文本

菜单条
附言
信
一例死于COVID-19的艾滋病毒感染者的非肺部和肺部免疫反应的比较
免费的
  1. 丹尼斯吴1，
  2. 贾斯汀娜·纳迪亚·李1，
  3. 特蕾西天山1，
  4. Jeffrey Chun Tatt Lim1，
  5. Sherlly Lim1，
  6. 安森谭2，
  7. 金刘3.，
  8. 本尼迪克特谭1，
  9. 乔Yeong1，4，5，6，7，8
  1. 1分子与细胞生物学研究所“，，科学技术与研究局(A*STAR)、新加坡
  2. 2李光前医学院，南洋理工大学、新加坡
  3. 3.定量医学中心，杜克-新加坡国立大学医学院、新加坡
  4. 4新加坡国立大学癌症科学研究所、新加坡
  5. 5医学院，马来亚大学，吉隆坡、马来西亚
  6. 6病理学系，西悉尼大学，大西悉尼，新南威尔士州、澳大利亚
  7. 7新加坡免疫学网，A*STAR、新加坡
  8. 8新加坡总医院解剖病理科、新加坡
  1. 对应到杨乔博士，新加坡科学、技术与研究局分子与细胞生物学研究所;yeongps在{}imcb.a-star.edu.sg；刘劲博士，新加坡杜克-新加坡国立大学医学院定量医学中心;jin.liu在{}duke-nus.edu.sg；本尼迪克特·谭博士，新加坡科学、技术和研究局分子和细胞生物学研究所;benedict_tan在{}imcb.a-star.edu.sg

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324754

统计数据来自Altmetric.com

    我们饶有兴趣地阅读曼纽尔的研究报告等表明慢性免疫抑制可以预防肝移植患者的严重COVID-19。1尽管共病增加，但肝移植患者的COVID-19并不比非移植患者更严重。1 2我们报告了一名COVID-19/HIV合并感染患者的研究结果，该患者的生存时间(46天)明显长于三名COVID-19患者(平均30天)(图1一个)．鉴于艾滋病毒的免疫抑制作用，3.我们的COVID-19/HIV患者存活时间延长可能反映了对严重COVID-19的保护。

    Increased myeloid and reduced T-cell abundance characterises the liver and kidney but not the lungs of a COVID-19/HIV decedent. (A) Kaplan-Meier survival curve of COVID-19/HIV case (nCOVID-19/HIV = 1) and COVID-19 cases (nCOVID-19=3). P-value: Log-rank (Mantel-Cox) test. (B) Representative regions of interest (ROI) of the liver, kidney, and lung from the COVID-19/HIV decedent and one COVID-19 decedent. (C) Principal component analyses of transcriptional profiles of COVID-19/HIV and COVID-19 decedents from ROIs of the lung (nCOVID-19/HIV = 11, nCOVID-19=29), liver (nCOVID-19/HIV = 10, nCOVID-19=32), and kidney (nCOVID-19/HIV = 11, nCOVID-19=8). (D) Relative estimated levels of immune cells determined by deconvolution of digital spatial profiling ROIs using CIBERSORTx (https://cibersort.stanford.edu/). Grey bars indicate the means. P-values were calculated by a two-tailed t-test: *(<0.05), **(<0.01), ***(<0.001), ****(<0.0001), ns (not significant). (E) Comparison of the abundance of various immune cell populations between ROIs of the COVID-19/HIV decedent and COVID-19 decedents by multiplex immunohistochemistry. P-values were calculated by a two-tailed U-test: *(<0.05), ns (not significant). (F) Differential gene expression of selected immune cell phenotypes and function-related genes between the COVID-19/HIV decedent and COVID-19 decedents. (G) Gene ontology analysis of pathways enriched in the COVID-19/HIV decedent compared with COVID-19 decedents.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    髓细胞增多和t细胞丰度降低是COVID-19/艾滋病毒死者肝脏和肾脏的特征，而不是肺的特征。(A) COVID-19/HIV病例Kaplan-Meier生存曲线(nCOVID-19 /艾滋病毒= 1例)和COVID-19病例(n例)新型冠状病毒肺炎= 3)。p值:Log-rank (Mantel-Cox)检验。(B)来自COVID-19/HIV患者和一名COVID-19患者的肝、肾和肺的代表性感兴趣区域(ROI)。(C) COVID-19/HIV病毒和COVID-19死者的肺roi转录谱的主成分分析(nCOVID-19 /艾滋病毒= 11, n新型冠状病毒肺炎=29)，肝(nCOVID-19 /艾滋病毒= 10, n新型冠状病毒肺炎=32)，肾(nCOVID-19 /艾滋病毒= 11, n新型冠状病毒肺炎= 8)。(D)利用CIBERSORTx对数字空间剖面roi进行反褶积确定的免疫细胞相对估计水平(https://cibersort.stanford.edu/)．灰色条表示均值。p值由双尾模型计算t以及:* (< 0.05),* * (< 0.01),* * * (< 0.001),* * * * (< 0.0001),ns(不重要)。(E)用多重免疫组化方法比较COVID-19/HIV死者和COVID-19死者的roi中各种免疫细胞群的丰度。p值采用双尾u检验计算:*(<0.05)，ns(不显著)。(F) COVID-19/HIV死者和COVID-19死者之间选定的免疫细胞表型和功能相关基因的差异表达。(G)与COVID-19死者相比，COVID-19/HIV死者中富集途径的基因本体论分析。

    为了研究组织特异性免疫反应和病毒载量，我们对患者的免疫状况进行了深入分析。数码空间分析(在线补充材料和方法)对肝脏、肾脏和肺组织的影响(图1 b)显示，COVID-19/艾滋病病毒死者具有独特的转录组谱，特别是在肝脏和肾脏(图1 c)．死者仅在非肺组织中表现出t细胞减少和巨噬细胞升高(图1 d)，在不同组织类型中，自然杀伤细胞和其他免疫细胞的丰度没有差异(在线补充图1A)．多重免疫组化分析(在线补充材料和方法)进一步支持这些研究结果(图1 e)，还发现COVID-19/HIV患者肺部的t细胞和树突状细胞增加，巨噬细胞数量减少(图1 e)．因此，在转录组和蛋白质水平上，COVID-19/HIV患者的延长生存与非肺组织的差异免疫功能有关。

    差异基因表达分析显示髓系细胞谱系上调(Cd68, cd63, cd163)和免疫调节(HLA-E, HLA-F)标记只存在于COVID-19/HIV死者的非肺组织中，而t细胞功能相关标记(Cd8, gzmb, mki67)没有差别(图1 f)．基因本体论富集分析证实，与髓细胞激活相关的通路仅在非肺组织中富集(图1 g，在线补充图1B)．综上所述，这意味着COVID-19/HIV死者肝脏和肾脏中的巨噬细胞被激活并具有功能。

    肝脏相关疾病是艾滋病毒患者死亡的主要原因。4个5由于COVID-19患者中有肝损伤的报告，6我们研究了肝脏中的t细胞和髓细胞反应。t细胞抑制相关基因(Havcr2, lair1, lilrb1, cxcl13, lag3)上调，t细胞激活相关基因(Cd3 cd4 cd8 gzmb GZMK)在肝脏富含cd3的区域下调(图2一个)．在COVID-19/HIV死者的肾脏中，t细胞基因也被广泛下调(在线补充图2A)．与HIV感染引起的t细胞反应不足一致，t细胞丰度与SARS-CoV-2病毒载量(NP+)，但与COVID-19死者的病毒载量呈正相关(图2 b，在线补充图2B)．

    A diminished T-cell response and increased macrophage response in the liver of the COVID-19/HIV decedent is associated with NP+ cell abundance. (A) Expression heatmap of genes related to T-cell activation or suppression in CD3-rich regions of interest (ROIs) genes related to myeloid activation in CD68-rich ROIs of the liver. (B, E) Correlation between the abundance of NP+ cells in the liver ROIs of COVID-19/HIV (red) and COVID-19 (blue) decedents to the abundance of T-cells (B) or macrophages (E). P-values were calculated by Wald tests: *(<0.05). (C) Representative liver multiplex immunohistochemistry ROIs of the COVID-19/HIV decedent and COVID-19 decedents (yellow arrows: macrophages; white arrows: NP+ cells). (D) Comparison of abundance of NP+ cells across liver ROIs between the COVID-19/HIV decedent and COVID-19 decedents, as quantified by multiplex immunohistochemistry.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    COVID-19/HIV患者肝脏中t细胞应答减弱和巨噬细胞应答增加与NP相关+细胞丰度。(A)在富cd3感兴趣区(ROIs)中与t细胞激活或抑制相关的基因的表达热图。在肝脏中富含cd68的ROIs中与髓样激活相关的基因。(B, E) NP丰度之间的相关性+新冠病毒/艾滋病病毒(红色)和新冠病毒(蓝色)肝脏roi中的细胞与t细胞(B)或巨噬细胞(E)的丰度有关。p值由Wald检验计算:*(<0.05)。(C) COVID-19/HIV死者和COVID-19死者的代表性肝脏多重免疫组化roi(黄色箭头:巨噬细胞;白色箭头:NP+细胞)。(D) NP丰度比较+多重免疫组化量化了COVID-19/HIV死者和COVID-19死者之间肝脏roi上的细胞。

    与t细胞反应相反，cd68丰富区域的比较显示骨髓细胞激活相关基因上调(Cd63, cd14, cd68, il6)在肝脏(图2一个)及肾脏(在线补充图2A)的新冠病毒/艾滋病病毒死者。同样，也观察到更丰富的活化巨噬细胞(图2 c，在线补充图2C)，以及显著较高的病毒载量(NP+） （图2 d)．有趣的是，在COVID-19/HIV死者的肝脏中，巨噬细胞的丰度与病毒载量呈正相关，但在COVID-19死者中不相关(图2 e)．

    这些发现表明，HIV作为一种共病，在缺乏活t细胞反应的情况下，促进了病毒诱导的髓样细胞激活，以应对SARS-CoV-2感染。事实上，感染hiv的髓系细胞寿命长，对细胞病变有抵抗力。7然而，艾滋病毒感染使他们的功能受损。7 8同样，sars - cov -2感染的髓系细胞也存在调节失调9并可能不参与高炎症的级联特征。特别是在肝脏，直接感染SARS-CoV-2和高病毒载量可能会导致肝损伤，6 10hiv介导的免疫抑制可能降低COVID-19疾病进展的风险。密切监测肝脏等其他器官骨髓细胞的免疫状态，并进一步研究COVID-19-HIV的关系，以制定最佳治疗策略。

    伦理语句

    病人同意发表

    伦理批准

    本研究得到了科学、技术和研究局的批准，IRB: 2021 112。

    参考文献

    1. ↵
      2. Rodriguez-Peralvarez米，
      3. Salcedo米，
      4. ColmeneroJ，等
      ．调节新冠肺炎肝移植患者的免疫抑制．肠道2021；70：1412- - - - - -4．doi: 10.1136 / gutjnl - 2020 - 322620pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32816964
    2. ↵
      2. BecchettiC，
      3. Zambelli曼氏金融，
      4. Pasulol
      ．在国际欧洲肝移植接受者队列中发现COVID-19．肠道1832；2020：69．doi: 10.1136 / gutjnl - 2020 - 321923
    3. ↵
      2. 麦克AJ，
      3. Rowland-JonesSL
      ．对HIV的细胞免疫反应．自然2001；410：980- - - - - -7．doi: 10.1038 / 35073658pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11309628
    4. ↵
      2. ChamroonkulN，
      3. 邦萨尔MB
      ．Hiv和肝脏．Nat Rev胃肠醇2019；16：1- - - - - -2．doi: 10.1038 / s41575 - 018 - 0085 - 7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30413781
    5. ↵
      2. 卡斯帕·MB，
      3. 英镑RK
      ．HIV感染患者肝脏疾病的机制．英国医学杂志胃肠病学杂志2017；4：e000166．doi: 10.1136 / bmjgast - 2017 - 000166pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29119002
    6. ↵
      2. 韦伯年代，
      3. 赫尔穆特JC，
      4. 谢勒C，等
      ．入院时肝功能检测异常与SARS-CoV-2感染的严重病程相关:一项前瞻性队列研究．肠道2021；70：1925- - - - - -32．doi: 10.1136 / gutjnl - 2020 - 323800pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33514597
    7. ↵
      2. 黄我，
      3. Jaworowski一个，
      4. 23交流
      ．HIV贮存在单核细胞和巨噬细胞中．前面Immunol2019；10．doi: 10.3389 / fimmu.2019.01435
    8. ↵
      2. Galvao-LimaLJ，
      3. Espindola女士，
      4. 苏亚雷斯LS，等
      ．经典和替代巨噬细胞在急性和慢性HIV-1感染中功能受损．巴西J感染病2017；21：42- - - - - -50．doi: 10.1016 / j.bjid.2016.10.004pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27912071
    9. ↵
      2. Schulte-SchreppingJ，
      3. ReuschN，
      4. PaclikD，等
      ．严重的COVID-19以骨髓细胞间室失调为特征．细胞2020；182：1419- - - - - -40．doi: 10.1016 / j.cell.2020.08.001pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32810438
    10. ↵
      2. 摩根K，
      3. 撒母耳K，
      4. Vandeputte米，等
      ．SARS-CoV-2感染和肝脏．病原体2020；9：430．doi: 10.3390 / pathogens9060430

    补充材料

    脚注

    • DG、JNL、TT和JCTL是共同第一作者。

    • JL, BT和JY是联合资深作者。

    • DG、JNL、TT和JCTL贡献相当。

    • 调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。作者关系已更新。

    • 贡献者JY、BT和JL构思并指导了这项研究。DG、AST、BT和JL对数据进行整理和解释，并进行生物统计学分析。JNL、TT、SL和JCTL进行免疫组化技术和评分。DG和BT起草了所有作者的手稿和最终批准。

    • 资金作者获得A*STAR职业发展奖(C21112056)资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。

    请求的权限

    如果您希望重用这篇文章的任何部分或全部，请使用下面的链接，它将带您访问版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和以多种不同方式重用内容的即时许可。

    版权信息:

    ©作者(或其雇主)2022。没有商业再利用。参见权限和权限。由英国医学杂志出版。 这篇文章是根据BMJ的网站条款和条件为covid-19大流行期间免费供个人使用或直到BMJ另行确定。你可使用、下载及列印本文作任何合法、非商业用途(包括文本及数据挖掘)，但须保留所有版权声明及商标。https://bmj.com/coronavirus/usage