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摘要
客观的我们先前报道了肝细胞癌(HCC)免疫背景的特征,并描述了一个免疫特异性类别。我们现在的目标是进一步描述HCC的免疫基因组分类,以纳入解释免疫治疗反应/耐药的特征。
设计我们对240例HCC患者的新队列进行了RNA和全外显子组测序、t细胞受体(TCR)测序、多重免疫荧光和免疫组化,并在其他660例HCC患者队列中验证了我们的结果。
结果我们的综合分析导致定义:(1)HCC的炎症类(37%),其中包括先前报道的免疫亚类(22%)和一个新的免疫样亚类(15%),具有高干扰素信号、细胞溶解活性、免疫效应细胞因子表达和更多样化的t细胞组。一个20个基因的标记能够捕获约90%的这些肿瘤,并与免疫治疗的反应有关。在液体活检中发现的蛋白质再现了炎症类,ROC曲线下面积(AUC)为0.91;(2)中级阶级,在TP53突变(49% vs 29%, p=0.035)和涉及免疫相关基因的染色体丢失;(3)排除阶级,充实于CTNNB1突变(93% vs 27%, p<0.001)和PTK2基因扩增和启动子低甲基化导致过表达。CTNNB1排除类以外的突变导致Wnt-β连环蛋白通路的弱激活或发生在高干扰素信号和I型抗原呈递基因主导的hcc中。
结论我们已经描述了HCC的免疫基因组背景,并定义了炎症和非炎症肿瘤。两个截然不同的CTNNB1与免疫逃避的不同作用相关的模式被描述。这些特征可能有助于预测肝细胞癌的免疫应答。
- 肝细胞癌
- 分子肿瘤学
- 免疫疗法
- 肝脏免疫学
- 免疫反应
数据可用性声明
数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。根据合理的要求提供数据。主要队列的RNAseq和全外显子组测序数据已保存在欧洲基因组-表型档案库(EGA),该档案库由欧洲生物信息学研究所(EBI)和基因组调控中心(CRG)托管(登录代码EGAS00001005364)。TCRseq和其他相关数据可根据合理要求向相应作者索取。用于进行液体活检分析的第二队列的数据保存在GEO,注册号为GSE174570。
来自Altmetric.com的统计
脚注
CM, FC和PKH是联合第一作者。
推特@CMontironi, @LauraTorrensF
CM、FC和PKH贡献相当。
调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。作者的名字Laura Torrens已经更新。
贡献者DS和JML设计了这项研究。CM、FC、PH、MT-M、MP、DS和JML建立队列并进行临床注释。CM、WQL、EH、MD和ST有助于肿瘤的病理特征和免疫组化/多重免疫荧光分析。MM,有助于RNA和DNA分离以及免疫组化分析。CM、FC、PH、HW、AU、MP和DS对数据分析有贡献。RP、LTF、AM、PT、JC、ET、EC、MS、JN、VM、JA、SR、MS、AV和SLF提供科学输入。CM, FC, DS和JML写了手稿和所有作者的贡献。DS和JML共同监督工作。JML是作者,对整个内容负责,并作为担保人。
资金本研究的部分资金来自百时美施贵宝向美国纽约州西奈山伊坎医学院蒂施癌症研究所肝病部西奈山肝癌项目JML的拨款。CM由Carlos III研究所(ISCIII)的里约热内卢Hortega资助,Fondo Social Europeo, ID代码(CM19/00039)。FC由AECC Clínico Junior grant支持,ID代码(CLJUN20007CAST)。PKH由德国研究基金会(DFG: HA 854 /1 - 1)的奖学金资助。SLF由NIDDK (R01-56621,R01-128289)和美国国防部(CA150272P3)拨款支持。DS由Tisch癌症研究所、Franklin M. Klion博士青年科学家研究奖和博士科学家创新研究奖支持。JML由国家癌症研究所(P30-CA196521)、NIDDK (R01 DK128289)、美国国防部(CA150272P3)、欧盟委员会/Horizon 2020计划(HEPCAR, Ref. 6 67 273-2)、加速器奖(CRUK、AECC、AIRC) (HUNTER, Ref. C9380/A26813)、塞缪尔·瓦克斯曼癌症研究基金会、加泰罗尼亚总院/AGAUR (SGR-1358)、计划Estratégico de Investigación e Innovación en Salud (PERIS) (SLT017/20/000206)、以及Acadèmia de Ciències Mèdiques i de la Salut de catalonia i de Balears,经济竞争部长(MINECO) i +D+i PID2019-105378RB-100。
相互竞争的利益JA和JN是百时美施贵宝的科学家。JML获得了来自拜耳医疗保健制药公司、Eisai公司、百时美施贵宝、Boehringer-Ingelheim和益普生的研究支持,以及来自礼来、拜耳医疗保健制药公司、百时美施贵宝、Eisai公司、Celsion公司、Exelixis、Merck、Ipsen、Genentech、Roche、glytest、Nucleix、Sirtex、Mina Alpha Ltd和AstraZeneca的咨询费。其余的合著者对这篇稿件没有任何需要透露的信息。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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