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原始研究
肝细胞癌的炎症和非炎症分类:一种修订的免疫基因组分类
  1. 卡拉Montironi12
  2. Florian Castet1
  3. 菲利普·K哈伯3.
  4. 拱形门Pinyol1
  5. 米格尔Torres-Martin1
  6. 劳拉·托伦斯1
  7. Agavni Mesropian1
  8. 桓王4
  9. Marc Puigvehi3.5
  10. Maeda Miho3.
  11. 魏羌族出乎利奥3.6
  12. 伊丽莎白·哈罗德3.78
  13. 帕特丽夏台客4
  14. Jigjidsuren Chinburen9
  15. Erdenebileg Taivanbaatar9
  16. 恩赫包勒德Chinbold9
  17. 马奈尔·唯一Arques1
  18. 迈克尔·多诺万3.
  19. 天鹅Thung3.
  20. 她尼利10
  21. Vincenzo Mazzaferro11
  22. 杰弗里•安德森10
  23. Sasan Roayaie12
  24. Myron施瓦茨3.
  25. 奥古斯托。维兰纽瓦3.
  26. 斯科特·L·弗里德曼3.
  27. 安德鲁Uzilov413
  28. 丹妮拉新航3.
  29. 约瑟米Llovet13.14
  1. 1肝脏肿瘤的转化研究,肝脏部IDIBAPS,巴塞罗那大学Clínic医院巴塞罗那、西班牙
  2. 2病理学与分子生物学研究室巴塞罗那医院诊所巴塞罗那、西班牙
  3. 3.西奈山肝癌项目,Tisch癌症研究所肝病部西奈山伊坎医学院纽约纽约美国
  4. 4Sema4斯坦福康涅狄格美国
  5. 5消化内科肝内科萨鲁特马医院医学研究所巴塞罗那、西班牙
  6. 6解剖病理学系新加坡总医院、新加坡
  7. 7皇家萨里郡医院吉尔福德、英国
  8. 8萨里大学吉尔福德、英国
  9. 9Hepato-Pancreatico-Biliary外科部门国家癌症中心乌兰巴托、蒙古
  10. 10百时美施贵宝普林斯顿大学新泽西美国
  11. 11胃肠外科及肝移植科国家癌症研究所米兰、意大利
  12. 12外科学系白原医院中心怀特普莱恩斯纽约美国
  13. 13遗传与基因组科学系和伊坎数据科学与基因组技术研究所西奈山伊坎医学院纽约纽约美国
  14. 14Institució Catalana De Recerca i Estudis Avançats巴塞罗那加泰罗尼亚、西班牙
  1. 对应到Josep M Llovet博士,西奈山伊坎医学院蒂希癌症研究所肝癌项目医学部肝病部,麦迪逊大道1425号,10029,纽约11-70A室,电话:+1-917-488-3207,美国纽约州;josep.llovet在}{mountsinai.org;Daniela Sia博士,西奈山伊坎医学院蒂希癌症研究所肝癌项目医学部肝病部,麦迪逊大道1425号,10029,纽约,电话:+1-212-659-8315;传真:+1-212-849-2574,纽约,纽约,美国;daniela.sia在}{mssm.edu

摘要

客观的我们先前报道了肝细胞癌(HCC)免疫背景的特征,并描述了一个免疫特异性类别。我们现在的目标是进一步描述HCC的免疫基因组分类,以纳入解释免疫治疗反应/耐药的特征。

设计我们对240例HCC患者的新队列进行了RNA和全外显子组测序、t细胞受体(TCR)测序、多重免疫荧光和免疫组化,并在其他660例HCC患者队列中验证了我们的结果。

结果我们的综合分析导致定义:(1)HCC的炎症类(37%),其中包括先前报道的免疫亚类(22%)和一个新的免疫样亚类(15%),具有高干扰素信号、细胞溶解活性、免疫效应细胞因子表达和更多样化的t细胞组。一个20个基因的标记能够捕获约90%的这些肿瘤,并与免疫治疗的反应有关。在液体活检中发现的蛋白质再现了炎症类,ROC曲线下面积(AUC)为0.91;(2)中级阶级,在TP53突变(49% vs 29%, p=0.035)和涉及免疫相关基因的染色体丢失;(3)排除阶级,充实于CTNNB1突变(93% vs 27%, p<0.001)和PTK2基因扩增和启动子低甲基化导致过表达。CTNNB1排除类以外的突变导致Wnt-β连环蛋白通路的弱激活或发生在高干扰素信号和I型抗原呈递基因主导的hcc中。

结论我们已经描述了HCC的免疫基因组背景,并定义了炎症和非炎症肿瘤。两个截然不同的CTNNB1与免疫逃避的不同作用相关的模式被描述。这些特征可能有助于预测肝细胞癌的免疫应答。

  • 肝细胞癌
  • 分子肿瘤学
  • 免疫疗法
  • 肝脏免疫学
  • 免疫反应

数据可用性声明

数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。根据合理的要求提供数据。主要队列的RNAseq和全外显子组测序数据已保存在欧洲基因组-表型档案库(EGA),该档案库由欧洲生物信息学研究所(EBI)和基因组调控中心(CRG)托管(登录代码EGAS00001005364)。TCRseq和其他相关数据可根据合理要求向相应作者索取。用于进行液体活检分析的第二队列的数据保存在GEO,注册号为GSE174570。

来自Altmetric.com的统计

数据可用性声明

数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。根据合理的要求提供数据。主要队列的RNAseq和全外显子组测序数据已保存在欧洲基因组-表型档案库(EGA),该档案库由欧洲生物信息学研究所(EBI)和基因组调控中心(CRG)托管(登录代码EGAS00001005364)。TCRseq和其他相关数据可根据合理要求向相应作者索取。用于进行液体活检分析的第二队列的数据保存在GEO,注册号为GSE174570。

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脚注

  • CM, FC和PKH是联合第一作者。

  • 推特@CMontironi, @LauraTorrensF

  • CM、FC和PKH贡献相当。

  • 调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。作者的名字Laura Torrens已经更新。

  • 贡献者DS和JML设计了这项研究。CM、FC、PH、MT-M、MP、DS和JML建立队列并进行临床注释。CM、WQL、EH、MD和ST有助于肿瘤的病理特征和免疫组化/多重免疫荧光分析。MM,有助于RNA和DNA分离以及免疫组化分析。CM、FC、PH、HW、AU、MP和DS对数据分析有贡献。RP、LTF、AM、PT、JC、ET、EC、MS、JN、VM、JA、SR、MS、AV和SLF提供科学输入。CM, FC, DS和JML写了手稿和所有作者的贡献。DS和JML共同监督工作。JML是作者,对整个内容负责,并作为担保人。

  • 资金本研究的部分资金来自百时美施贵宝向美国纽约州西奈山伊坎医学院蒂施癌症研究所肝病部西奈山肝癌项目JML的拨款。CM由Carlos III研究所(ISCIII)的里约热内卢Hortega资助,Fondo Social Europeo, ID代码(CM19/00039)。FC由AECC Clínico Junior grant支持,ID代码(CLJUN20007CAST)。PKH由德国研究基金会(DFG: HA 854 /1 - 1)的奖学金资助。SLF由NIDDK (R01-56621,R01-128289)和美国国防部(CA150272P3)拨款支持。DS由Tisch癌症研究所、Franklin M. Klion博士青年科学家研究奖和博士科学家创新研究奖支持。JML由国家癌症研究所(P30-CA196521)、NIDDK (R01 DK128289)、美国国防部(CA150272P3)、欧盟委员会/Horizon 2020计划(HEPCAR, Ref. 6 67 273-2)、加速器奖(CRUK、AECC、AIRC) (HUNTER, Ref. C9380/A26813)、塞缪尔·瓦克斯曼癌症研究基金会、加泰罗尼亚总院/AGAUR (SGR-1358)、计划Estratégico de Investigación e Innovación en Salud (PERIS) (SLT017/20/000206)、以及Acadèmia de Ciències Mèdiques i de la Salut de catalonia i de Balears,经济竞争部长(MINECO) i +D+i PID2019-105378RB-100。

  • 相互竞争的利益JA和JN是百时美施贵宝的科学家。JML获得了来自拜耳医疗保健制药公司、Eisai公司、百时美施贵宝、Boehringer-Ingelheim和益普生的研究支持,以及来自礼来、拜耳医疗保健制药公司、百时美施贵宝、Eisai公司、Celsion公司、Exelixis、Merck、Ipsen、Genentech、Roche、glytest、Nucleix、Sirtex、Mina Alpha Ltd和AstraZeneca的咨询费。其余的合著者对这篇稿件没有任何需要透露的信息。

  • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

  • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查,也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料,BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量),并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。

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