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基础科学的最新进展
癌症药物微生物学:针对微生物群优化癌症治疗效果
  1. 丁龙毅，
  2. 刘卓海，
  3. 6月于
  1. 消化疾病研究所和医学与治疗学系，消化系统疾病国家重点实验室，李嘉诚健康科学研究所，香港中文大学深圳研究院，香港特别行政区,中国
  1. 对应到于军教授，香港中文大学医学及治疗学，香港特别行政区，中国;junyu在{}cuhk.edu.hk

摘要

尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)等新型癌症疗法取得了很大的进展，但包括治疗耐药性和毒性在内的局限性仍然存在。近年来，肠道菌群与癌症之间的关系被广泛研究。越来越多的证据揭示了微生物群在定义癌症治疗效果和毒性方面的作用。与宿主遗传学不同，微生物群可以很容易地通过多种策略进行修改，包括粪便微生物群移植(FMT)、益生菌和抗生素。临床前研究已经确定了微生物如何影响癌症治疗结果的机制。临床试验也证明了微生物群调节在癌症治疗中的潜力。在此，我们回顾了肠道微生物与化疗和ICIs相互作用的机制见解，特别关注肠道细菌与癌症治疗的药代动力学(如代谢、酶降解)或药理学(如免疫调节)之间的相互作用。然后探索基本发现在临床环境中的转化潜力，包括使用微生物作为预测生物标志物和抗生素、益生菌、益生元、饮食调节和FMT的微生物调节。我们进一步讨论了目前癌症患者肠道菌群调节的局限性，并提出了未来研究的基本方向。在个性化医疗时代，了解微生物群及其与癌症的相互作用至关重要。 Manipulating the gut microbiota to augment cancer therapeutic responses can provide new insights into cancer treatment.

  • 肠道细菌菌群
  • 化疗
  • 免疫疗法
  • 癌症
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名非商业(CC BY-NC 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是正确引用原始作品，给予适当的荣誉，任何更改都已注明，并且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326264

数据来自Altmetric.com

    关键信息

    • 新出现的证据表明，肠道菌群在调节癌症治疗结果，特别是在化疗和免疫治疗中的关键作用。

    • 肠道菌群通过药代动力学(如代谢、酶降解)和药效学(如免疫调节)与抗癌药物具有极其复杂的相互作用。

    • 与此同时，癌症治疗可以改变微生物群的组成，产生双向相互作用。

    • 肠道菌群有可能成为癌症治疗反应的预测性生物标志物，这可以指导选择适当的癌症治疗方法。

    • 微生物群调节，包括抗生素、益生菌、益生元、饮食调节和粪便微生物群移植，已显示出优化癌症治疗结果的潜力。

    • 与宿主基因相比，肠道菌群可以更容易地进行修改，并有望在下一代个性化医疗中发挥重要作用。

    • 未来的研究应该确定一个对癌症治疗有显著影响的微生物联盟，以及微生物群调节的优化方法。

    介绍

    人类微生物群是一个由40万亿个微生物组成的动态集合，其中包括3000种细菌、真菌和病毒。它们主要存在于上皮表面，特别是胃肠道。1 2肠道菌群协调广泛的生理功能，包括营养反应和肠道和免疫系统稳态。3 - 5生态失调，即体内平衡被破坏的微生物群组成的变化，与包括胃肠道、神经和代谢疾病在内的疾病有关。5个6特定的肠道微生物也与癌症的发病机制有关，特别是胃肠道恶性肿瘤。７ ８例如，梭菌属nucleatum抗原粘附素A (FadA)通过E-cadherin-Wnt-β-catenin信号通路促进结直肠癌(CRC);聚酮合酶基因毒素大肠杆菌素(pks阳性大肠杆菌促进结直肠肿瘤发生;而且脆弱拟杆菌毒素会产生活性氧(ROS)，导致DNA损伤。8 - 11虽然这些细菌对肿瘤发生有直接影响，但一些微生物促进炎症或削弱免疫监测，间接促进癌症的发展。这些微生物免疫调节活动被称为“免疫-肿瘤-微生物组轴”。1

    除了发病机制，微生物群还能调节癌症治疗反应。尽管癌症治疗发展迅速，但面临的挑战仍然是获得性耐药、不良反应和不同的治疗结果。药物基因组学处于研究遗传变异对个体药理反应影响的科学研究的前沿。12然而，药物基因组学不能完全阐明药物反应的个体间差异，这意味着存在其他因素。13由于肠道菌群被认为是人类的第二个基因组，“药物微生物学”的概念被提出来解释药物基因组学中尚未解决的问题。药物微生物学侧重于通过改变药代动力学(即改变药物吸收、分布、代谢或消除)或药效学(即改变药物靶点或生物途径导致对药理作用的不同敏感性)来研究肠道微生物群与药物反应之间的相互作用。12越来越多的证据揭示了肠道微生物群和抗癌治疗之间的密切关系，包括化疗，14放射治疗,15靶向治疗16和免疫疗法。1利用微生物群来优化癌症治疗已经成为个性化医疗的另一种途径。

    在这里，我们回顾了微生物群的细菌成分与化疗或免疫检查点抑制剂(ICIs)之间的药物微生物学相互作用。我们着重从药代动力学和药效学方面阐述了微生物对抗癌药物影响的机理。本文还探讨了这些基本发现的翻译潜力。我们进一步讨论了目前癌症药物微生物学的局限性，并提出了可行的未来发展方向。

    微生物群和化疗

    烷基化剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂和细胞毒性抗生素是具有不同作用机制的化疗。它们的抗癌活性依赖于破坏DNA完整性、DNA修复和合成的酶。然而，化疗由于其非特异性，也会损害正常细胞。17最近的研究结果表明，靶向微生物群有望提高化疗疗效和降低毒性(表1)．一般来说，共生微生物与化疗药物的相互作用主要是通过调节药物代谢(即药代动力学)和宿主免疫(即药效学)。

    查看该表:
    表1

    微生物群对化疗疗效和毒性的调节综述

    机械的概述

    肠道细菌与化疗的药代动力学

    肠道细菌拥有数以百万计的蛋白质编码基因，不仅可以处理摄入的营养物质，还可以改变药物的药代动力学。18微生物介导的药物代谢可分为直接相互作用和间接相互作用。18微生物可以直接将药物转化为活性、不活性甚至有毒的代谢物。或者，这一过程可以由微生物来源的代谢物间接介导。18在这里，讨论细菌代谢如何影响化疗结果。

    伊立替康(CPT-11)是一种拓扑异构酶I抑制剂，对多种癌症有效，是转移性结直肠癌的一线治疗方法。19日20在机制上，组织和血清羧酸酯酶激活静脉注射CPT-11进入代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，然后抑制拓扑异构酶I以停止肿瘤细胞的DNA复制和转录。19CPT-11的主要缺点是在高达40%的患者中发生严重腹泻的剂量限制副作用。19SN-38被肝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶解毒成SN-38G，然后排泄到肠道，21细菌β-葡萄糖醛酸酶可以将SN-38G转化为细胞毒性SN-38，导致严重腹泻22（图1一个)．而梭状芽胞杆菌XIVa和IV组(包括梭状芽胞杆菌，真细菌而且瘤胃球菌属)是β-葡萄糖醛酸酶的主要生产者，23日24CPT-11可以增加的丰度梭状芽胞杆菌和肠杆菌科，表明CPT-11本身可增强细菌β-葡萄糖醛酸酶活性。25这里要问的一个合乎逻辑的问题是，是否可以抑制β-葡萄糖醛酸酶来降低CPT-11的毒性。选择性β-葡萄糖醛酸酶抑制剂现已被开发用于预防cpt -11诱导的微生物改变和上皮损伤。26例如，吡唑啉[4,3-c]喹啉衍生物(TCH-3562)和质酸异谷甘明衍生物可以减少cpt -11诱导的并发症而不损害其疗效。-降低CPT-11的毒性反过来可以增加患者对更高剂量的耐受性，从而获得更好的治疗效果。30.这个例子说明了共生细菌和化疗之间的相互作用，展示了微生物群调节在降低治疗毒性和提高疗效方面的潜力。

    Mechanisms of microbiota modulation on chemotherapy response. (A) Irinotecan (CPT-11) is converted to SN-38 to elicit its cytotoxic effect after injection into the body. SN-38 is then detoxified by UGT in the liver to become SN-38G and excreted into the GI tract. The gut bacteria can reactivate and convert SN-38G back to SN-38, causing toxicity to intestinal cells. (B) Bacterial ribonucleotide metabolism activates fluoropyrimidine prodrugs into activated forms for cytotoxic effects. Vitamin B6 and B9 production is required for the metabolism. (C) Intratumoral Gammaproteobacteria with long isoform of cytidine deaminase can inactivate gemcitabine, leading to chemoresistance. (D) CTX increases intestinal permeability to promote Enterococcus hirae translocation into the spleen to increase pathogenic Th17 cells and intratumoral CD8+/CD4+ T cells ratio. (E) Gut microbes can prime tumour-infiltrating myeloid cells via MYD88-dependent pathway for ROS production in response to chemotherapeutic drugs. (F) Antigenicity from oxaliplatin-induced apoptosis of epithelial cells together with immunogenic bacteria, including non-enterotoxigenic Bacteroides fragilis and Erysipelotrichaceae, can stimulate the differentiation of migratory DCs to TFH cells for B cell activation. (G) Microbial metabolites such as butyrate can activate cytotoxic CD8+ T cells to enhance the efficacy of oxaliplatin. (H) Fusobacterium nucleatum can activate TLR4/MYD88-dependent pathway to inhibit certain miRNAs and switch tumour cells from apoptosis to autophagy, leading to chemoresistance. Figure created with BioRender.com. CPT-11, irinotecan; CTL, cytotoxic T lymphocyte; CTX, cyclophosphamide; DCs, dendritic cells; FdUMP, 5-fluorodeoxyuridine 5′-monophosphate; FUMP, 5-fluorouridine 5′-monophosphate; FUTP, 5-fluorouridine 5′-triphosphate; GzmB, Granzyme B; IFN-γ, interferon-γ; IL, interleukin; miRNA, microRNA; MYD88, myeloid differentiation primary response 88; NK, natural killer; PFN, perforin; pTH17 cells, pathogenic T helper 17 cells; ROS, reactive oxygen species; SN-38, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin; TFH, follicular T helper; TLR4, toll-like receptor-4; TNF-α, tumour necrosis factor alpha; Treg, T regulatory cells; UGT, uridine diphosphate glucuronosyltransferase.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    微生物群调节化疗反应的机制。(A)伊立替康(CPT-11)注射入体内后转化为SN-38以引起其细胞毒作用。然后，在肝脏中被UGT解毒，成为SN-38G并排泄到胃肠道。肠道细菌可以重新激活并将SN-38G转化为SN-38，对肠道细胞造成毒性。(B)细菌的核糖核苷酸代谢激活氟嘧啶前药，使其变成活化形式，产生细胞毒作用。维生素B6和B9生产是新陈代谢所必需的。(C)具有胞苷脱氨酶长亚型的瘤内γ -变形杆菌可使吉西他滨失活，导致化疗耐药。(D) CTX增加肠通透性促进肠球菌hirae转位到脾脏增加致病Th17细胞和瘤内CD8+/CD4+ T细胞比例。(E)肠道微生物可以通过myd88依赖的途径刺激肿瘤浸润的髓系细胞产生ROS，以响应化疗药物。(F)奥沙利铂诱导的上皮细胞凋亡和免疫原性细菌的抗原性，包括非肠毒素脆弱拟杆菌和丹毒科，可刺激迁移dc向TFH细胞分化，激活B细胞。(G)丁酸盐等微生物代谢产物可激活细胞毒性CD8+ T细胞，增强奥沙利铂的疗效。(H)梭菌属nucleatum可激活TLR4/ myd88依赖通路抑制某些miRNAs并将肿瘤细胞从凋亡转变为自噬，导致化疗耐药。用BioRender.com创建的图。CPT-11,伊立替康;CTL，细胞毒性T淋巴细胞;CTX,环磷酰胺;树突状细胞;5-氟脱氧尿苷5 ' -单磷酸;FUMP, 5-氟脲5 ' -单磷酸;FUTP, 5-氟脲- 5 ' -三磷酸;GzmB，颗粒酶B; IFN-γ, interferon-γ; IL, interleukin; miRNA, microRNA; MYD88, myeloid differentiation primary response 88; NK, natural killer; PFN, perforin; pTH17 cells, pathogenic T helper 17 cells; ROS, reactive oxygen species; SN-38, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin; TFH, follicular T helper; TLR4, toll-like receptor-4; TNF-α, tumour necrosis factor alpha; Treg, T regulatory cells; UGT, uridine diphosphate glucuronosyltransferase.

    除了药物毒性，细菌代谢也是药物作用的关键。最近的研究使用秀丽隐杆线虫模型已经确定了介导化疗疗效的细菌基因，特别是那些涉及核糖核苷酸和维生素B的基因6和B9新陈代谢。31日32从机制上讲，细菌的核糖核苷酸代谢是激活5-氟尿嘧啶(5-FU)转化为细胞毒性5-氟尿嘧啶三磷酸盐以显示其rna损伤作用的必要条件秀丽隐杆线虫31日32（图1 b)．破坏细菌维生素B6和B9与核糖核苷酸代谢相关的产生降低了5-FU的功效，因此暗示了细菌代谢物对化疗的影响。31值得注意的是，降糖药二甲双胍可以抑制5-FU发挥抗癌作用所需的细菌单碳代谢，从而降低5-FU的疗效。31因此，在对合并癌症的患者进行化疗时，需要特别谨慎。

    肿瘤内存在微生物，可通过酶促反应调节化疗疗效33 34（图1 c)．吉西他滨是治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的核苷类似物。然而，吉西他滨耐药在PDAC中很常见，最初被怀疑是由肿瘤感染的胞苷脱氨酶(CDD)引起的支原体hyorhinis．35后来，科学家发现只有细菌CDD的长亚型(CDD- l)而不是短亚型(CDD- s)可以将吉西他滨代谢成非活性代谢物2 '，2 ' -二氟脱氧尿苷。超过98%的CDD-L细菌种类是γ -变形菌门，通常富集在PDAC肿瘤组织中。36然而,m . hyorhinis携带CDD- s，但仍然具有吉西他滨耐药性，这表明除CDD亚型外的其他因素也会引起化学耐药性。值得注意的是，一个令人兴奋的翻译发现是，联合给药抗生素环丙沙星可以逆转小鼠吉西他滨的耐药。36然而，目前的研究主要集中在肿瘤内微生物群与化疗耐药之间的相互作用，而肠道微生物如何影响肿瘤内微生物群组成仍不清楚。37 38目前尚不清楚这些微生物如何进入肿瘤，以及灭活吉西他滨所需的微生物量。在将机制研究成果转化为临床应用之前，还需要进行更多的临床前研究。

    肠道细菌与化疗的药效学

    除了药代动力学，肠道菌群还可以通过免疫调节改变患者对化疗的敏感性和反应(即药效学)。除了细胞毒性作用，化疗药物如环磷酰胺(CTX)也刺激抗癌免疫。17本文探讨肠道细菌的免疫调节如何影响化疗疗效。

    CTX是一种烷基化化疗药物，通过消耗免疫抑制T调节细胞(Treg)和促进T辅助细胞(Th)-1分化来诱导抗癌免疫。17CTX还可以修饰肠道菌群，以增强其免疫调节作用。缩短小鼠肠绒毛，增加肠的通透性，以促进肠的易位肠球菌hirae而且乳酸菌johnsonii进入次级淋巴器官。39这种易位积累了“致病性”Th17和记忆性Th1细胞，这对ctx诱导的抗癌免疫反应至关重要。39大肠hirae也增加肿瘤内CD8+ T细胞与CD4+ Treg细胞的比率，甚至逆转抗生素治疗小鼠的CTX耐药40（图1 d)．相比之下,Barnesiella intestinihominis不易位，但积聚在结肠刺激全身多功能CD8+细胞毒性T细胞和Th1细胞，促进瘤内浸润干扰素(IFN) γ γδT细胞。40 41值得注意的是，这些细菌抗癌作用受到模式识别受体核苷酸结合寡聚结构域2 (NOD2)的限制，这表明结合NOD2靶向治疗与CTX来优化治疗反应的可能性。

    奥沙利铂和顺铂是铂类抗肿瘤药物。它们早期的细胞毒性作用依赖于ROS的产生，而ROS的产生依赖于完整的微生物群。肠道微生物，特别是革兰氏阳性细菌调节骨髓分化初级反应88 (MYD88)依赖的信号通路，以启动肿瘤内骨髓细胞对奥沙利铂产生ROS的反应42 43（图1 e)．同样，肠道细菌也介导它们的晚期免疫调节作用。奥沙利铂诱导的抗癌免疫应答既需要奥沙利铂诱导的细胞凋亡的抗原性，也需要免疫原性肠道共生菌的抗原性。44免疫原性细菌，包括非肠毒素b . fragilis和丹毒，刺激迁移树突状细胞(DCs)信号滤泡T辅助(TFH)细胞通过白介素(IL) 1β和IL-12。受刺激的TFH细胞与B细胞相互作用，增加IgG2b反应，增强抗癌效应/记忆CD8+ T细胞活性。然而，在缺乏免疫原性肠道共生物时，这些免疫反应显著降低44（图1 f)．除了与免疫细胞直接相互作用外，抗癌免疫也可以由代谢物调节。45 46例如，短链脂肪酸(SCFAs)，特别是丁酸盐，可以抑制组蛋白脱乙酰酶，以增加DNA结合2的DNA转录调节抑制剂(ID2)的表达。ID2通过IL-12信号通路增强CD8+ T细胞的细胞毒功能，促进奥沙利铂诱导的抗癌免疫应答46（图1 g)．

    同时，微生物免疫调节也参与了药物耐药和治疗毒性。f . nucleatum在结直肠癌患者中高度富集，不仅促进结直肠癌的发生11但也诱导对奥沙利铂和5-FU的化疗耐药。激活toll样受体(TLR)-4/ myd88依赖通路，抑制microRNA将CRC细胞从凋亡转变为自噬。这反过来促进了化疗下CRC细胞的存活47（图1 h)．此外，肠道菌群也有助于机械性痛觉过敏，奥沙利铂的剂量限制并发症。虽然机制尚未完全确定，但痛觉过敏在一定程度上是由细菌脂多糖和巨噬细胞TLR4之间的相互作用介导的。48

    影响化疗疗效和毒性的宿主-微生物-药物相互作用是极其复杂的。即使一种细菌种类的不同菌株也可能具有不同的影响，例如产肠毒素和非产肠毒素b . fragilis前者促进CRC，后者增强奥沙利铂疗效。44 49同时，化疗可以改变微生物群的组成，导致不同癌症和不同个体之间微生物和药物之间的相互作用存在巨大差异。总之，这些研究表明了肠道菌群对化疗的不可缺少性。同时使用抗生素对化疗的影响以及这些基本发现的转化潜力值得进一步研究。

    基础研究到临床应用翻译

    预测生物标志物

    临床前研究为微生物影响化疗提供了机制基础。其中一些发现已在人类关联研究中得到验证，表明某些微生物特征与治疗反应、预后或不良反应发生率相关。这些发现表明了使用微生物作为预测生物标志物的可行性。

    CDD-L与吉西他滨耐药之间的关系已得到很好的证实。36由于CDD-L主要存在于革兰氏阴性细菌中，一项临床研究证明了使用瘤内脂多糖(革兰氏阴性细菌的细胞壁成分)作为吉西他滨治疗PDAC疗效的阴性预测因子的潜力。50与此同时,f . nucleatum小鼠中-诱导的化疗耐药在人类CRC患者中是保守的。瘤内富集f . nucleatum与较短的无复发生存期相关，其丰度在预测CRC复发方面比美国癌症联合委员会更高的准确性。47相比之下,大肠hirae特殊技能和b . intestinihominis -特异性Th1免疫应答与化疗患者无进展生存期(PFS)的改善相关。40目前，微生物、代谢物或酶在治疗结果预测中的潜在用途正在被广泛研究，例如检测β-葡萄糖醛酸酶水平来预测cpt -11诱导的毒性。51

    肠道菌群调节

    同时使用抗生素通常用于预防因化疗诱导的免疫抑制引起的机会性感染。52然而，抗生素可以改变微生物群落，从而改变化疗效果。由于肿瘤内细菌CDD-L具有吉西他滨耐药，36一些回顾性临床研究报告，针对产生cdd - l细菌的抗生素改善了PDAC患者的吉西他滨反应。53-55值得注意的是，这些关联研究大多不涉及肿瘤样本的收集;因此，肿瘤内微生物群是如何被抗生素改变的仍未确定。

    目前关于抗生素和化疗的研究产生了相互矛盾的结果。Pflug等56发现慢性淋巴细胞白血病或复发性淋巴瘤患者同时接受CTX/顺铂和抗生素治疗，PFS和总生存期(OS)显著降低。头颈部患者的观察性研究57或者食道癌58也得出了类似的结果。总的来说，在化疗中使用抗生素可能是一把双刃剑。虽然抗生素对免疫功能低下的患者至关重要，但抗生素可能会诱导肠道生态失调，导致不利的化疗结果。在未来关于抗生素和化疗的研究中需要解决几个重要问题:抗生素是否同时清除有益微生物，导致次优反应?如何平衡癌症患者使用预防性抗生素的风险和收益?抗生素是一种安全有效的调节肠道菌群以获得最佳治疗反应的方法吗?或者，可以采用更加差异化的策略，例如在抗菌药物敏感性测试的指导下使用选择性抗生素，而不是开广谱抗生素。57

    另一种改变微生物群的方法是补充益生菌，益生菌主要含有活的微生物乳酸菌而且双歧杆菌属物种。这两个临床前59 60和临床61 62数据表明益生菌可以改善化疗结果。63一项随机对照试验证明了这一点双歧杆菌属的和乳酸菌基础益生菌可降低β-葡萄糖醛酸酶活性，以降低cpt -11诱导的腹泻发病率。64益生菌butyricum梭状芽胞杆菌可减少肺癌患者化疗引起的腹泻。65然而，这些研究只纳入了小范围的队列，结果不确定。随后的临床试验荟萃分析报告称，没有足够的证据支持使用益生菌预防化疗引起的腹泻。64 66 67队列规模小、研究持续时间短以及研究设计固有的混杂因素的存在是目前研究的常见局限性。虽然这些研究证明了益生菌使用的安全性，但在危重患者中，包括菌血症在内的潜在风险不应被忽视。68未来的研究应评估益生菌的最佳配方，确保其在大群体中的疗效，并规范研究方法，以便在临床试验中进行比较。

    益生元是微生物选择性使用的底物，有益于健康，也调节肠道菌群组成。69临床前研究发现，益生元菊粉和低聚果糖可以增强5-FU和CTX的细胞毒性作用，70 71虽然oatbase72和果胶73可减轻甲氨蝶呤诱导的小肠结肠炎。从理论上讲，益生元消费可以选择性地丰富有益的益生菌，包括双歧杆菌属而且乳酸菌，并增加SCFA产量。最近的研究证实，膳食纤维的补充会增加双歧杆菌属，乳酸菌以及健康成年人粪便中的丁酸盐浓度74然而，益生元如何增强化疗结果的确切机制仍然难以捉摸。益生元的持久性也应该被探索。益生元通常需要1-2周的时间来改变微生物群的组成，但这种改变在恢复正常营养摄入后可能是短暂的。74 75一项针对妇科癌症患者的临床试验显示，放疗前1周至放疗后3周服用益生元可改善治疗后粪便一致性。76然而，关于益生元在化疗中的作用的临床研究较少。另一个值得注意的问题是安全问题。一些低聚糖确实可以使β-葡萄糖醛酸酶活性增加一倍，加重cpt -11对小鼠的毒性。77未来的研究有必要探讨益生元的临床安全性。

    微生物区系和集成电路

    耐药和复发是化疗的常见问题。78自过去十年以来，免疫疗法的快速发展重塑了肿瘤学的临床指南。一般来说，肿瘤细胞发展出逃避免疫监视的机制，即消灭肿瘤的宿主免疫。79 80肿瘤细胞可以表达程序性死亡配体1 (PD-L1)，该配体与T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)结合，导致T细胞失活。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)是T细胞上的另一个免疫检查点，它导致T细胞失活配体结合。79 81 - 83为了逆转免疫抑制，已经引入了抗pd -1/PD-L1和抗ctla -4单克隆抗体(mAbs)。具有里程碑意义的临床试验取得了令人鼓舞的结果84 - 86导致美国食品和药物管理局(FDA)批准了不同的ICIs用于癌症治疗。

    然而，免疫治疗面临的主要挑战包括患者间ICI反应的异质性87 - 89以及免疫相关不良事件(irAEs)，特别是抗ctla -4单抗中的结肠炎和抗pd -1/PD-L1单抗中的肺炎。90 - 92鉴于肠道菌群与宿主免疫之间错综复杂的相互作用，越来越多的证据表明，菌群调节在优化免疫治疗反应中的潜在应用(图2)．一般来说，共生微生物与ICIs的相互作用是通过改变药效学，特别是免疫调节，而不是药代动力学。

    Mechanisms of microbiota modulation on immunotherapy response. Microbes–immunotherapy interactions could be categorised by the ‘TIME’ mechanistic framework: T cell mediation, Innate immunity, Metabolites, molecular mimicry, and Epithelial injury. (A) Bacteria such as Bacteroides, Burkholderiales and Bifidobacterium could enhance anticancer T cell immunity mediated by DCs for immunotherapy potentiation. (B) NK cells and proinflammatory M1 macrophages are the main contributors of innate immunity against cancer. Bifidobacterium could activate NK cells to combat cancers, while intratumoral microbiota ablation in PDAC could reprogramme M2 macrophages to M1 macrophages and reduce myeloid-derived suppressor cells. Altogether they increase the sensitivity of tumours to immunotherapy. (C) Bifidobacterium pseudolongum and Akkermansia muciniphila could secrete metabolite inosine. Inosine activates Th1 cells via adenosine 2A receptor costimulated by DCs. Other bacteria could improve ICI anticancer response via molecular mimicry. Bifidobacterium breve and Enterococcus hirae-infecting bacteriophage have SVY and TMP antigens, respectively, which are highly similar to tumour neoantigens. This leads to cross-reactivity of cytotoxic T cells against tumour cells. (D) Epithelial injury and immunogenic bacteria stimulate DCs for anticancer immunity. Figure created with BioRender.com. DCs, dendritic cells; ICI, immune checkpoint inhibitor; IL, interleukin; MDSC, myeloid-derived suppressor cells; NK, natural killer; PD-1, programmed cell death protein-1; PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma; SVY, SVYRYYGL; TFH, follicular T helper; Th, T helper; TMP, tape measure protein.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    微生物群调节免疫治疗反应的机制。微生物-免疫治疗相互作用可根据“时间”机制框架进行分类:T细胞介导、先天免疫、代谢物、分子拟态和上皮损伤。(A)细菌如拟杆菌,Burkholderiales而且双歧杆菌属可增强dc介导的抗癌T细胞免疫，增强免疫治疗效果。(B) NK细胞和促炎M1巨噬细胞是先天性癌症免疫的主要贡献者。双歧杆菌属可以激活NK细胞来对抗癌症，而PDAC中的瘤内微生物群消融可以将M2巨噬细胞重新编程为M1巨噬细胞，并减少髓细胞来源的抑制细胞。总之，它们增加了肿瘤对免疫治疗的敏感性。(C)双歧杆菌pseudolongum而且Akkermansia muciniphila可分泌代谢物肌苷。肌苷通过腺苷2A受体与DCs共同刺激激活Th1细胞。其他细菌可以通过分子模拟提高ICI的抗癌反应。双歧杆菌谕令而且肠球菌hirae-感染噬菌体分别具有SVY和TMP抗原，这与肿瘤新抗原高度相似。这导致细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的交叉反应。(D)上皮损伤和免疫原性细菌刺激dc产生抗癌免疫。用BioRender.com创建的图。树突状细胞;ICI，免疫检查点抑制剂;IL,白介素;MDSC，骨髓来源的抑制细胞;朝鲜，自然杀手;程序性细胞死亡蛋白-1; PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma; SVY, SVYRYYGL; TFH, follicular T helper; Th, T helper; TMP, tape measure protein.

    机械的概述

    肠道细菌和抗ctla -4单克隆抗体

    临床前研究表明，肠道菌群在免疫治疗疗效中起着不可或缺的作用93 94（表2)．2015年的一项开创性研究证明了肠道细菌如何影响抗ctla -4单克隆抗体在小鼠中的作用。93抗ctla -4单抗诱导b . fragilis，亚种而且伯克不过在肠粘膜中生长这些细菌，特别是b . fragilis，然后产生多糖刺激固有层中的CD11b+ dc，改善肿瘤引流淋巴结中il -12依赖的Th1免疫应答(图2一个)．同时，微生物区系减少的小鼠对抗ctla -4单克隆抗体的反应受损，这表明微生物区系在免疫治疗中的重要性。有趣的是，重新殖民b . fragilis而且不过在细菌耗尽的小鼠中，不仅挽救了它们的免疫治疗耐药性，而且减少了结肠炎的组织病理学征象。93 95双歧杆菌属给药还能最大限度地减少抗ctla -4单抗诱导的irAEs，而不影响其疗效。从力学上看,双歧杆菌属通过IL-10的介导增强肠道Treg的抑制功能。96 97b . bifidum细胞表面β-葡聚糖/半乳聚糖多糖也可通过产生调节性dc诱导Treg改善结肠炎。98

    查看该表:
    表2

    微生物群调节免疫治疗效果的机制研究

    除了与免疫细胞直接相互作用外，通过微生物衍生的代谢物间接免疫调节也是可能的(图2 c)．由于抗ctla -4单抗破坏肠屏障，代谢产物肌苷来源于双歧杆菌pseudolongum而且Akkermansia muciniphila可以进入体循环。肌苷通过由DCs共同刺激的腺苷2A受体激活Th1细胞，以增强ICIs存在时的肿瘤收缩。99肌苷的抗癌作用也可能归因于它在肿瘤微环境(TME)中作为效应T细胞葡萄糖的替代燃料的作用。One hundred.

    肠道细菌和抗pd -1/PD-L1单克隆抗体

    2015年的另一项关键研究表明，肠道细菌可以调节抗pd -1/PD-L1单抗在小鼠中的疗效。94b .谕令而且b . longum激活DCs对TME中CD8+ T细胞的启动和浸润，增强免疫治疗效果。94双歧杆菌属也介导先天免疫增强抗pd -1单克隆抗体在黑色素瘤小鼠模型中的疗效101（图2 b)．机械,双歧杆菌属分泌代谢物hippurate并抑制PD-1的表达，PD-1反过来激活自然杀伤细胞(NK细胞)通过穿孔素和IFN-γ介导破坏肿瘤。101作为双歧杆菌属还减轻了CTLA-4封锁引起的irAEs，96是否值得探讨双歧杆菌属可以同时提高PD-1/PD-L1和CTLA-4联合阻断剂的疗效和降低毒性。

    益生菌也调节免疫治疗效果。喂食GG (LGG)是一种研究较充分且常用的益生菌，可减少小鼠肝细胞癌的发生和阻止肿瘤的进展。102LGG还通过增加肿瘤浸润的dc和T细胞来改善小鼠抗pd -1单克隆抗体的作用。LGG通过激活STING (IFN基因的刺激因子)及其次级信使环GMP-AMP合成酶(cGAS)诱导干扰素调节因子7的磷酸化来促进IFN-β的产生。通过这种cGAS/ sting依赖的轴，IFN-β产量的增加最终增强了抗癌CD8+ T细胞的交叉启动。102LGG的摄入也能增强肿瘤抑制作用b .均匀化而且l . murinus在肠道里b .均匀化与肠系膜淋巴结中IFN-γ+ CD8+ T细胞的富集有关，103而l . murinus与肠道中的直流激活有关。104

    共生细菌和肿瘤细胞之间的抗原拟态也对ICIs产生有益的反应(图2 c)．除了如上所述激活dc用于T细胞启动外，94b .谕令SVY抗原与小鼠黑色素瘤SIY新抗原同源，从而刺激T细胞对黑色素瘤细胞的交叉反应性反应。105与此同时,大肠hirae-感染噬菌体表达卷尺蛋白(TMP)，刺激记忆性CD8+ T细胞反应与癌症抗原蛋白酶体亚基β -4蛋白交叉反应。给予表达TMP表位的菌株可提高小鼠的免疫治疗效果。106值得注意的是，最近的研究已经将几种自身免疫性疾病与微生物源性抗原和自身抗原之间的分子拟态联系起来。107 108考虑到肠道菌群中蛋白质组的多样性，109 110可能会发现更多与癌症抗原高度同源的微生物抗原。

    上皮屏障在微生物介导的免疫调节中也起作用(图2 d)．一项研究报告了增强的抗癌免疫力Rnf5−−/黑色素瘤小鼠(RNF5是一种涉及蛋白质降解的膜结合E3泛素连接酶)。111从力学上看,Rnf5−−/小鼠的抗菌肽减少，肠细胞凋亡增加，导致富集拟杆菌而且Parabacteroides，它们共同激活dc，促进产生IFN-γ的T细胞瘤内浸润。111这些发现确实与奥沙利铂诱导的抗癌免疫反应相似。44奥沙利铂诱导的细胞凋亡和免疫原性肠道共生体的抗原性不仅介导了上述奥沙利铂的抗癌免疫，而且与抗pd -1单克隆抗体联合使用时具有协同治疗作用。总之，上皮损伤和免疫原性细菌刺激树突状细胞产生辅助或细胞毒性T细胞免疫反应，以对抗癌症。

    微生物与ICIs的相互作用是复杂的。参考之前的一篇综述，提出了描述微生物-化疗相互作用的“计时器”(易位、免疫调节、代谢、酶降解和减少多样性和生态变异)机制框架，14我们将微生物-免疫治疗的相互作用归类为“时间”框架:T细胞介导，先天免疫，代谢物和分子拟态，以及上皮损伤(图2)．鉴于其复杂性，一个机制框架可以更好地说明微生物-免疫治疗的相互作用，这为将这些基本发现转化为临床应用奠定了基础。

    基础研究到临床应用翻译

    预测生物标志物

    根据临床前证据，93 942018年对黑色素瘤和上皮肿瘤患者的宏基因组研究证实了肠道菌群在抗pd -1/PD-L1单抗反应中的作用112 - 114（表3)．Faecalibacterium，b . longum，Collinsella aerofaciens，大肠都有效，答:muciniphila而且大肠hirae在抗pd -1单克隆抗体应答者中富集，而拟杆菌，瘤胃球菌属obeum而且Roseburia intestinalis在无反应者中增加。所有三项研究一致表明，从应答者到无菌小鼠的粪便微生物群移植(FMT)可以增强抗pd -1单克隆抗体的疗效。然而，从这些研究中鉴定出的微生物是多样化的，彼此之间几乎没有重叠。112 - 114在2022年，我们进行了一项后续研究，以验证的预测价值答:muciniphila在非小细胞肺癌(NSCLC)患者的前瞻性多中心队列研究中。115观察到一个有趣的分布:“正常”的丰度答:muciniphila(相对丰度<4.799%)与OS较长相关，而缺失和过剩答:muciniphila(相对丰度>4.799%)与较短的OS相关。115这种三分型分层的预测价值甚至比肿瘤PD-L1表达更准确，PD-L1是一种临床用于NSCLC ICI反应的预测生物标志物。115与无法检测到粪便的患者的肿瘤细胞相比答:muciniphila，在病人粪便中发现肿瘤细胞答:muciniphila具有较高的与T细胞活化和IFN指纹相关的基因表达，这与改善抗pd -1单抗反应有关。115这些发现与之前的机理研究相一致，表明答:muciniphila促进Th1细胞瘤内浸润。112

    查看该表:
    表3

    与免疫治疗反应相关的肠道微生物综述

    抗pd -1/抗ctla -4联合免疫治疗黑色素瘤患者的研究116 - 118（表3)．Faecalibacterium prausnitzii，Holdemania filiformis而且亚种反应者的数量增加了，而拟杆菌在无反应的物种中富集。116 117转录组分析进一步表明，糖降解途径、维生素B生物合成途径和鸟苷核苷酸生物合成途径与较短的PFS有关。116而葛等114发现反应者体内富含氨基酸生物合成，彼得斯等特别发现l -异亮氨酸生物合成与更长的PFS有关，116这可能与它的免疫调节作用有关。119

    目前，即使在同一种癌症类型(如转移性黑色素瘤)中，与免疫治疗反应相关的细菌种类也缺乏共识。可能的原因包括各研究在样本采集、测序技术和生物信息学管道方面的差异。120 121一项荟萃分析整合并重新分析了之前三项研究的数据，112 - 114结论分析管道不是导致互研究差异的原因。122有趣的是，在各种研究中，微生物基因含量的重叠更多，而不是微生物群的组成，这意味着在不同研究中确定的特征微生物可能在功能上相关。特别是，微生物基因含量比微生物区系组成提供了更高的预测价值，在曲线>0.7下的面积，显示了利用微生物基因标记作为预测生物标志物的潜力。122最近的一项前瞻性多中心研究证实了答:muciniphila改善了ICI效果。115本研究表明，粪便样本具有可检测性答:muciniphila富含大量研究中发现的免疫原性细菌，112 114 116-118 123包括Ruminococcaceae,114Lachnospiraceae家庭116而且b . intestinihominis．123迄今为止，不同的研究已经确定了与ICI反应相关的多种微生物物种。然而，它们之间的相互作用以及哪些微生物在ICIs中发挥更主要的作用仍然未知。因此，这项研究提供了初步的见解答:muciniphila可能是免疫原性细菌的主要调节因子，有助于ICI反应的改善。115

    总之，这些研究表明，微生物生物标志物可以预测癌症治疗结果。从人体研究中发现的一些细菌，包括答:muciniphila，112b . intestinihominis123而且亚种，117也被证明可以通过免疫调节来改善治疗反应，40 93 99进一步证实了它们的翻译潜力。然而，一个主要的挑战是在各种研究中缺乏对特征物种的共识，这使得很难建立一个公认的微生物生物标志物联盟。为了减少研究间的差异，应规范样本采集、测序和生物信息学分析的方法。124采用多组学方法的大型队列研究可以为肠道微生物群与ICI反应之间的相关性提供更多的见解。此外，还需要进一步的功能研究和临床试验来探索这些观察结果的转化潜力。

    肠道菌群调节

    预防性抗生素通常与免疫疗法一起使用，以预防危及生命的感染。然而，临床研究发现，抗生素治疗的患者对免疫治疗的反应减弱，125 - 127与临床前动物实验的证据一致。93 94既回顾125 127和潜在的126研究表明，抗生素的使用与较低的PFS、OS和反应率相关。使用抗生素的时机也很重要。一项荟萃分析报告显示，ICI开始前42天未使用抗生素的患者OS延长了3.43倍，而ICI开始前60天未使用抗生素的患者OS无显著差异。128这些发现与一项对健康个体进行抗生素鸡尾酒(美罗培南、庆大霉素和万古霉素)治疗4天的研究一致，其中他们的微生物群组成在42天内恢复到接近基线的水平。129除了流行病学观察外，最近的研究表明，使用抗生素的患者具有丰富的与生存差相关的微生物特征，如低多样性和富集c . hathewayi．130 131因此，在ICIs之前应避免使用抗生素。或者，在ICIs之前，FMT或益生菌可能是扭转抗生素诱导的生态失调的合理选择。值得注意的是，PDAC可能是一个例外，因为临床前研究表明，在PDAC中使用抗生素进行瘤内细菌消融可提高免疫治疗效果(图2 b)．132因此，抗生素或微生物群对癌症治疗的影响应该在不同的癌症类型中仔细研究。

    使用益生菌调节免疫治疗反应是另一种可行的方法。许多与改善免疫治疗反应有关的微生物，包括b . longum和LGG确实是市面上可以买到的益生菌。94 102临床前研究表明，益生菌可以通过降低Treg水平来增强抗癌免疫133促进CD8+ T细胞活化、CD4+ T细胞分化和NK细胞瘤内浸润。134Tanoue的概念验证研究等103报道了一个由11种细菌(7细菌性的和4个非细菌性的通过CD103+ dc介导诱导产生IFN-γ的CD8+ T细胞，可以增强ICI对同基因肿瘤小鼠的疗效。这强调了益生菌作为佐剂改善免疫治疗结果的可行性。临床试验证明益生菌b . lactisBl-04和l .嗜酸的NCFM尤其能增加丁酸盐产生物种的丰度Faecalibacterium而且梭菌属的在结直肠癌患者的肠道中。135这些物种与改善人类患者的免疫治疗反应有关。114 116 - 118然而，目前的临床研究只证明了益生菌对肠道菌群的影响，而没有证明益生菌对免疫治疗效果的直接因果关系。最近的一项临床研究甚至表明，益生菌的使用与较低的微生物多样性有关，这是免疫治疗无反应者的一个共同特征。136这一发现已在一项临床前机制研究中得到重申，该研究表明，小鼠服用益生菌或b . longum或LGG对抗pd - l1单克隆抗体反应较差，瘤内IFN-γ+ CD8+ T细胞水平降低。137因此，与以前的研究相比，这些最新的结果呈现出相反的局面。因此，在接受免疫治疗的患者中不应使用非处方益生菌，因为目前的认识仍然有限。

    益生元和饮食调节是增强ICI反应的替代方法。常见的益生元如菊粉和半乳糖寡糖可提高其丰度双歧杆菌属，乳酸菌而且Faecalibacterium人类肠道中的物种，138 139它们是与提高抗癌免疫力有关的免疫原性细菌。93 94 103然而，证明益生元对ICIs的直接作用的研究尚缺乏，这需要进一步的研究。另一方面，饮食调节被证明在增强治疗效果方面是有效的。在接受ICIs的转移性NSCLC患者中，高纤维饮食与丰富的双歧杆菌属物种和更好的临床结果。140高纤维摄入的黑色素瘤患者也有改善的ICI反应。137另一项平行机制研究支持了这一结论，该研究表明，在高纤维饮食喂养的ici处理小鼠中，肿瘤浸润淋巴细胞水平增加，其中纤维发酵瘤胃球菌家族在补充纤维后的富集可以促进T细胞活化和肿瘤内浸润。137另一个例子是酮饮食产生的酮体3-羟基丁酸可增强小鼠的ICI疗效。3-羟基丁酸增加ici诱导的CD8+ T细胞的扩增，并抑制PD-L1的表达，以维持T细胞的激活以发挥抗癌作用。141酮类饮食可以丰富Eisenbergiella massiliensis在人体肠道中，与血清3-羟基丁酸浓度密切相关。141然而，肠道菌群对饮食变化的反应迅速，这意味着饮食调节的短期效应。75维持一种新的饮食是出了名的困难;因此，如何保持和延长饮食效应以改善ICI反应需要进一步研究。

    FMT是另一种临床微生物调节方法，已获得FDA批准用于治疗复发梭状芽孢杆菌感染。142FMT是将整个粪便微生物群落，包括细菌、病毒、真菌及其代谢物，从健康的供体转移到受体。142王等143报道了首例使用FMT治疗免疫治疗性结肠炎的病例。通常情况下，ici诱导的结肠炎是用包括皮质类固醇在内的免疫抑制剂治疗的，尽管如此，这些药物还是有相当大的副作用。在本研究中，2例ici诱导的结肠炎患者对常规治疗无效，但在FMT后表现出明显改善，有益物质丰富双歧杆菌属物种。然而，由于这项初步研究的开拓性，未来的临床试验需要验证FMT在免疫治疗中的转化潜力。

    同时，最近的两项概念验证临床试验证明了FMT在增强难治性黑色素瘤患者抗pd -1单克隆抗体反应方面的安全性和有效性。144 145巴鲁克等144招募了12名黑色素瘤患者，其中10名对ICIs无反应，2名对ICIs有反应。10例无反应的患者接受抗生素治疗以减少菌群，随后对2例有反应的患者进行粪便FMT治疗，并重新引入抗pd -1单克隆抗体。2例患者表现出部分缓解，1例患者表现出完全缓解，表明这是一种真正的从头免疫治疗反应。同样,Davar等145用FMT(反应者粪便)和抗pd -1单克隆抗体治疗了15例ici难治性黑色素瘤患者。3例患者病情客观缓解，3例患者病情稳定。两项研究都证实了FMT对免疫治疗反应的致病效应，提示FMT在癌症治疗中的临床安全性和可行性。与其他调节方法不同，FMT对肠道菌群的影响可以持续24周以上，而不需要频繁干预。142事实上，在Davar的研究中等每位患者仅进行一次FMT。145此外，未来的研究应考虑使用ICI生物标志物，包括PD-L1表达和肿瘤突变负担，以评估预先存在的适应性免疫是否对有效的FMT至关重要。146

    未来展望与结论

    治疗耐药和毒性是癌症治疗的主要障碍。巨大的努力已经投入到预测治疗结果和优化治疗反应。147不可否认，肠道微生物是预测生物标志物和治疗靶点的潜在候选者。尽管目前的成果令人振奋，但未来并非没有挑战。表4)．其中包括对微生物群调节对治疗反应的机制认识不足，作为生物标志物的微生物特征尚未确定，以及对最佳微生物群调节方法缺乏共识。此外，目前的研究主要集中在细菌，但共生病毒、真菌和古生菌在癌症中也具有不可忽视的作用。148 - 150值得注意的是，FMT不仅转移了细菌，还转移了其他非细菌微生物，但它们对接受者的影响尚不清楚，这引发了潜在的安全问题。

    查看该表:
    表4

    微生物群在临床应用的当前挑战和未来方向

    我们需要齐心协力，共克时艰。首先，需要更多的功能性调查和前瞻性的纵向人体研究来剖析宿主-微生物-药物相互作用的生物学复杂性。严格鉴定影响治疗效果的关键微生物是临床转译的前提。未来的研究应该超越细菌。最近的一项研究表明，耗尽肠道细菌可能导致共生真菌过度生长，降低放射治疗诱导的抗癌免疫。有趣的是，消耗共生真菌可以增强放疗疗效，提示肠道细菌和真菌在抗癌免疫中的拮抗作用。因此，微生物在癌症治疗中的相互作用是未来的一个重要方向。15其次，宏基因组研究应该标准化，并与其他“组学”整合，包括转录组学和代谢组学。胶囊内窥镜等技术的进步也使分析肠道不同区域的微生物群成为可能。151总之，这些将为宿主-微生物-药物相互作用的机制基础提供见解。最后，应确定调节微生物群以提高治疗效果的最佳方法。未来的临床试验应评估不同方法的有效性、持久性和安全性，包括益生菌、益生元、抗生素和FMT。最近报道的其他创新方法，如使用噬菌体靶向特定微生物152或用于药物输送和肿瘤溶解的工程微生物。153 154在临床转译前仍需大量工作。预计在科学家和临床医生的努力下，人类微生物群的更多奥秘将被揭开，这将为下一代个性化医疗铺平道路。

    伦理语句

    患者发表同意书

    伦理批准

    这项研究不涉及人类参与者。

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    脚注

    • 贡献者NL-NT收集数据并起草手稿。HCHL修改了手稿。JY对稿件进行监督和修改。

    • 资金本研究获国家重点研发计划(no: 2020YFA0509200/2020YFA0509203)、研资局香港专题研究计划(T21-705/20-N)、研资局合作研究基金(C4039-19GF、C7065-18GF)、研资局香港研究基金(14163817)及香港中文大学校长自由支配基金资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

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