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数据来自Altmetric.com
胃食管交界癌(GEJ)的发病率在西方国家急剧增加，包括食管(EAC)和交界性胃腺癌，与非贲门性胃癌(GC)的减少相关。更好地了解这些癌症的起源和发病机制可能会改善癌症的预防、检测和治疗。GEJ腺癌包括过去分类为食道或胃起源的肿瘤。位于GEJ上方的腺癌(即EAC)多年来被视为与GC不同的实体。这一观点与EAC与Barrett食管(BE)密切相关，BE是食管下部的一种化生疾病，被认为是胃酸反流背景下正常鳞状上皮向肠化黏膜的转分化。EAC起源于鳞状上皮的假设导致(1)对BE患者进行了广泛的监测计划，(2)在一些临床试验中将食管鳞状上皮(ESCC)和腺癌(EAC)一起纳入，(3)EAC与GC的明确区分。在此，我们建议基于对GEJ癌起源和发病机制的新见解，重新考虑这种方法。
近年来，通过对人类样本的深入分析以及来自人类细胞和小鼠模型的实验结果，出现了支持EAC/BE胃起源的新数据。2012年，基于BE (L2-IL-1b)小鼠模型的谱系追踪研究结果提出了BE起源于胃贲门的假设，该模型概括了从食管炎到发育不良的组织学进展。1谱系追踪允许对干细胞及其子代进行遗传定义和跟踪，并有助于确定肿瘤的细胞起源。随后，癌症基因组图谱研究网络(TCGA)于2017年在食管癌和GCs的综合分子基因组分析中证明了食管癌的两种组织学亚型EAC和ESCC的明显特征，其中ESCC与头颈部SCC表现出更大的相似性。此外，联合分析EAC和GC不能明确区分EAC与染色体不稳定性(CIN)类GC的特征，这表明它们具有共同的起源。2相比之下，胃非贲门区更常见的胃癌变异，包括微卫星不稳定肿瘤、eb病毒感染或弥漫性组织学类型，在贲门区和EAC中不常见。来自TCGA的遗传结果与最近BE相对于正常胃和食管组织的表观遗传学研究是一致的，这也证明了胃起源BE的证据。3.此外，最近的一项研究利用全面的单细胞转录组分析，在硅质谱系追踪中，从近端胃到鳞状食管健康和患病供体的人类组织的突变分析表明，BE通过不同的转录程序起源于胃贲门祖细胞。4后一项研究还通过实验确定了人类胃组织类器官培养分化成BE的能力。事实上，这种新兴的BE/EAC起源于胃组织的观点与主要的病理发现是一致的，BE总是始于食管的极远端，与胃贲门相邻，BE包括胃和肠细胞类型的嵌合，这在很大程度上与胃中的肠化生难以区分。5
这种关于EAC关系的新想法与Norman Barrett最初对食管远端化生的描述相呼应，他当时假设BE是由胃上皮的近端迁移引起的。6因此，在描述BE 70多年后，似乎是时候认识到BE的胃起源，并将EAC和GEJ癌视为GC或“胃-EAC”(GEAC)的延伸，反映了它们共同的病因(炎症)和共同的基因组特征，并探讨临床后果，无论是在癌症筛查和癌症治疗方面。最初对食管远端BE化生的认识是在后来的几十年里，西方世界的EAC率显著增加。然而，GEJ的化生似乎是由饮食或肥胖引起的胃酸回流和胆汁的炎症诱导损伤促进的，而在胃远端，这主要是由幽门螺杆菌,胃肠化生的沉淀剂。B其他刺激导致干细胞扩张，从而化生或发展为癌症的风险。在多大程度上，GEJ远端区域对非cin形式的GC的偏好是由于幽门螺杆菌胃酸回流或由于内在干细胞生物学或微环境沿胃解剖梯度的差异尚不清楚。尽管如此,幽门螺旋杆菌感染一直在下降，而GERD一直在增加，从而导致GEAC肿瘤分布的改变和更近的位置。在最近的研究之前，当主流思想认为BE产生于分化的鳞状上皮细胞，而EAC(以及交界或贲门GC)的比率稳步上升时，主要的焦点却集中在了解BE化生和限制BE的检测和风险分层的预防工作上。
鉴于geac的这种新观点(图1)，包括EAC，近端和非心源性GC，作为一组最常见的疾病，其中最常见的形式是一组跨越经典解剖边界的CIN gea，筛查和早期诊断也应重新考虑。越来越多的临床问题(包括近端胃的癌症，直接从GEJ出现的癌症和食管远端BE环境中出现的癌症)与仅专注于检测和评估BE的监测系统之间存在脱节。在BE患者中，进展为癌症的风险很低，估计为每年0.1%-0.3%。7然而，BE患者经常被纳入内镜监测项目，目的是检测食道发育不良或早期EAC，虽然这些项目可能降低BE患者中出现的罕见肿瘤的癌症死亡率，但绝大多数将发展为EAC或GEJ癌的患者从未首次被诊断为BE。8相反，鉴于GEAC可能来源于未分化的胃细胞，我们需要更仔细地观察心脏祖细胞对慢性炎症的反应(如GERD和幽门螺旋杆菌胃炎)，以及它们如何沿着分化化生或发育不良和癌症的组织病理学类型发展。
关于胃-食管腺癌(GEAC)起源和定义的新观点的说明，将胃-食管交界区(GEJ)、食管腺癌(EAC)和非交界区胃癌(GC)归为一个共同的实体，因为它们共同起源于胃祖细胞(紫色)，这些细胞由于不同的炎症原因(反流、胆汁、胃酸、胃酸和胃酸)而扩张。幽门螺杆菌)引起化生(有或没有杯状细胞)或交界性胃或非交界性胃发育不良。
越来越多的证据表明，BE和EAC的发病机制涉及GEJ的干细胞或祖细胞的异常分化。由于鳞状上皮愈合不足和柱状上皮祖细胞对酸/胆汁损伤有更强的抵抗力，心源性祖细胞近端扩张很可能是最后的手段。BE的高突变率和克隆复杂性是在可检测的恶性肿瘤甚至化生发展之前就开始的持续进化过程的证据。9GERD诱导慢性炎症，促进基因组进化，选择具有不同序列的癌症相关突变的克隆10 11或者基因组不稳定性12导致致癌基因激活13无论化生与否都会增加癌症发生的几率。干细胞生态位代表一个克隆镶嵌，在那里遗传上不同的克隆竞争，导致亚克隆扩张和收缩的动态平衡。在这种情况下，可见化生可能只是GEJ上皮细胞表观遗传重编程的生物标志物，而不是在贲门祖细胞重编程为明显癌前状态过程中必要的前体病变。促进这些变化的分子改变，如已确定的癌症标志CIN，可能与其他危险因素结合，有助于指导未来的监测和检测策略。
最后，了解EAC和GC起源于相似的胃干或祖细胞群对医学治疗具有重要意义。与ESCC相比，GEAC (EAC和GC)独特的遗传和表观遗传特征强烈反对在临床试验中合并EAC和ESCC患者，这在过去和一些正在进行的III期药物批准研究中很常见。EAC和ESCC在谱系、表观遗传学和关键分子驱动因素上都是不同的，因此需要单独的临床试验。FDA在最近的免疫治疗批准中已经允许将GEJ EAC和GC分组为一个通用实体，但仍然批准了EAC和ESCC联合试验。此外，虽然EAC和GC存在不同的分子亚型14日15由于结直肠腺癌也存在，因此未来应将这些癌症视为单一实体:GEAC，非手术治疗方法较少受位置的指导，更多地受其独特的分子特征和相关的组织病理学表型(肠型与弥漫性)的指导。
推进这一新观点有可能加速我们对这种疾病的了解，并增强我们预防、筛查和治疗的工具。
伦理语句
患者发表同意书
伦理批准
不适用。
参考文献
脚注
贡献者所有作者都对这一评论作出了平等的贡献。
资金BETRNet (NIH U54 CA163004)， NIH 1027105601和DFG 1050082101到MQ;BETRNet (NIH U54 CA163004)和杰出研究者奖(NIH 1R35CA210088)。
相互竞争的利益没有宣布。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
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