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原始研究
谱系追踪和单细胞分析揭示了增殖的Prom1+肿瘤增殖细胞及其在肝癌进展中的动态细胞转移
  1. Lei周12
  2. 肯HO余13.
  3. 锡洛克王14
  4. 赵张5
  5. 春Ho陈1
  6. 简HC龙1
  7. Noelia切1
  8. 华剑玉1
  9. 凯尔Vin谭6
  10. 人通124
  11. 艾莉年代颜7
  12. 约书亚周何13.
  13. 马斯蒂芬妮124
  1. 1李嘉诚医学院生物医学科学学院香港大学香港特别行政区,中国
  2. 2临床肿瘤科香港大学深圳医院深圳,中国
  3. 3.健康数据发现实验室有限公司(D24H)香港科学园香港特别行政区,中国
  4. 4肝脏研究国家重点实验室香港大学香港特别行政区,中国
  5. 5李嘉诚医学院医学系香港大学香港特别行政区,中国
  6. 6李嘉诚医学院放射诊断学系香港大学香港特别行政区,中国
  7. 7李嘉诚医学院外科学系香港大学香港特别行政区,中国
  1. 对应到香港大学生物医学科学学院马晓燕博士,香港,香港;stefma在{}hku.hk;何焕光博士,香港大学生物医学学院,香港,香港;jwkho在{}hku.hk

摘要

客观的肝细胞癌(HCC)具有高度的瘤内异质性,这有助于治疗耐药和肿瘤复发。我们之前发现,在人类HCC中,日珥-1 (PROM1)/CD133是一个重要的肝癌干细胞(CSC)标志物。本研究的目的是研究完整小鼠肝癌模型中Prom1+细胞的异质性和性质。

设计我们建立了两种小鼠模型代表慢性纤维化肝细胞癌和快速脂肪变性相关肝细胞癌。我们使用Prom1进行肝癌诱导后的谱系追踪有氯/ +;Rosa26tdTomato / +小鼠和使用Prom1的靶向消耗有氯/ +;Rosa26DTA / +老鼠。采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)对追踪的Prom1+细胞进行转录组学分析。

结果Prom1在HCC肿瘤中标记具有csc样特性的增殖肿瘤增殖细胞。谱系追踪显示,这些细胞在原发肿瘤中显示克隆扩增。标记的Prom1+细胞在3D培养和异体移植中表现出越来越强的致瘤性,并有可能在移植中形成不同谱系的癌症。在两种HCC模型中,Prom1+细胞的减少会阻碍肿瘤生长并减少恶性肿瘤的特征。scRNA-seq分析突出了Prom1+ HCC细胞的异质性,遵循高增殖和干细胞特征的去分化状态的轨迹。Prom1系保守基因标记预示人类肝癌预后不良。活性氧解毒是脱分化转代和系系繁殖保护机制的基础。

结论我们的研究结合了体内谱系追踪和scRNA-seq,揭示了Prom1+ HCC细胞的异质性和动力学,为恶性csc样细胞在HCC进展中的机制作用提供了新的见解。

  • 肝细胞癌
  • 干细胞

数据可用性声明

数据可在GEO (GSE181515)上获得。我们将原始数据上传至GEO (GSE181515),论文通过后将向公众开放。已经创建了以下安全令牌,以允许在记录GSE181515保持私有状态时检查它:mxwnsyuwjnexbaj。我们还将论文中所有分析的脚本上传到Github (https://github.com/holab-hku/HCC_Stem_scRNAseq).

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脚注

  • LZ、KHY和TLW贡献相当。

  • 调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。已添加第二位通讯作者。

  • 贡献者LZ和SM构思了这个项目,设计了实验并撰写了手稿。LZ完成了大部分实验,包括小鼠模型的建立和表征、细胞培养、测序和数据分析。LZ, KHY和TLW分析了单细胞测序数据,并提供了关键的科学输入。TLW帮助编辑手稿。ZZ、CHC、JHL、NC、HJY、MT辅助动物实验。KVT进行MRI扫描。ESN和JWH为单细胞测序分析和稿件编辑提供指导。SM、JWH和LZ提供资金支持。SM和JWH监督了该项目。

  • 资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。

  • 相互竞争的利益没有宣布。

  • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

  • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查,也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料,BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量),并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。

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