你在这里

条文本

菜单条
下载PDF
肝脏病学
原始研究
基于微环境的肝内胆管癌新分类及其治疗意义
  1. 米格尔·马丁·塞拉诺1，
  2. 本杰明Kepecs2，
  3. 米格尔Torres-Martin3.，
  4. 艾米莉·R·布拉梅尔1，4，
  5. 菲利普·K·哈伯1，
  6. 艾略特梅里特2，5，
  7. 亚历山大Rialdi1，6，
  8. Nesteene Joy Param4，6，
  9. Maeda Miho1，
  10. 凯瑟琳·林德布莱德1，4，5，6，
  11. 詹姆斯·卡特1，4，
  12. 玛丽娜Barcena-Varela1，5，6，
  13. Vincenzo Mazzaferro7，
  14. Myron施瓦茨8，
  15. 西尔维亚Affo9，
  16. Robert F Schwabe10，
  17. 奥古斯托。维兰纽瓦1，
  18. 埃内斯托古奇奥尼1，6，
  19. 斯科特·L·弗里德曼1，
  20. 基本上Lujambio1，4，5，6，
  21. 安娜Tocheva2，5，
  22. Josep M Llovet1，3.，11，
  23. Swan N Thung12，
  24. 亚历山大M Tsankov2，
  25. 丹妮拉新航1
  1. 1Tisch癌症研究所医学部肝病部，肝癌项目，西奈山伊坎医学院，纽约，纽约美国
  2. 2遗传与基因组科学系“，，西奈山伊坎医学院，纽约，纽约美国
  3. 3.肝脏肿瘤的转化研究，肝脏部，巴塞罗那大学医院诊所，巴塞罗那，加泰罗尼亚、西班牙
  4. 4生物医学科学研究生院，西奈山伊坎医学院，纽约，纽约美国
  5. 5精密免疫学研究所(PrIISM)，西奈山伊坎医学院，纽约，纽约美国
  6. 6蒂施癌症研究所肿瘤科学系，西奈山伊坎医学院，纽约，纽约美国
  7. 7普通外科和肝移植科，肿瘤和血液肿瘤科，米兰大学和国立Tumori学院，IRCCS基金会，米兰，伦巴蒂大区、意大利
  8. 8蒂施癌症研究所外科，肝癌项目，西奈山伊坎医学院，纽约，纽约美国
  9. 9调查研究所Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)，巴塞罗那，加泰罗尼亚、西班牙
  10. 10医学系，哥伦比亚大学，纽约，纽约美国
  11. 11Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats，巴塞罗那、西班牙
  12. 12病理科，肝癌项目，西奈山伊坎医学院，纽约，纽约美国
  1. 对应到Daniela Sia博士，美国纽约西奈山伊坎医学院蒂施癌症研究所肝癌项目医学系肝病科;daniela.sia在}{mssm.edu

摘要

客观的肝内胆管癌(iCCA)肿瘤微环境(TME)的多样性尚未得到全面评估。我们的目标是生成一种新的分子iCCA分类器，它包含基质、肿瘤和免疫微环境的元素(“STIM”分类)。

设计我们将虚拟反褶积应用于约900个icca的转录组数据，使我们能够通过选择最相关的TME成分来设计一个新的分类。通过水动力尾静脉注射建立小鼠模型，并与人类疾病进行比较。

结果iCCA由五个健壮的STIM类组成，包括炎症型(35%)和非炎症型(65%)。被点燃的阶级，被命名为经典的免疫(~ 10%)炎症性基质(~25%)，在致癌途径和粘连增生程度上存在差异炎症性基质显示T细胞衰竭，间质丰富喀斯特突变(p < 0.001)。细胞-细胞相互作用的分析强调癌症相关的成纤维细胞亚型是免疫逃避的潜在介质。在非炎症类中荒凉的类(~20%)具有大量调节性T细胞的免疫浸润最低(p<0.001)肝干细胞类(~35%)富集于“m2样”巨噬细胞中，突变于IDH1/2而且BAP1,而且FGFR2融合。剩下的类(肿瘤古典: ~10%)由细胞周期途径和预后不良决定。比较分析揭示了两者之间的高度相似性喀斯特/ p19老鼠模型和炎症性基质类(p = 0.02)。KRAS-SOS抑制剂BI3406可使a喀斯特-突变iCCA小鼠模型抗pd1治疗。

结论我们描述了一个综合的基于tme的iCCA分层。跨物种分析建立了与人类iCCA密切一致的小鼠模型，用于组合策略的临床前测试。

  • 胆管癌
  • 免疫反应
  • 分子生物学
  • 基因表达
  • 免疫疗法

数据可用性声明

数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。本研究生成的rna测序数据已存入GEO数据库(GSE171443)。本研究分析的以前发表的数据集在主要方法中有说明，详细信息见在线补充表1。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326514

统计数据来自Altmetric.com

    数据可用性声明

    数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。本研究生成的rna测序数据已存入GEO数据库(GSE171443)。本研究分析的以前发表的数据集在主要方法中有说明，详细信息见在线补充表1。

    查看全文

    脚注

    • BK和MT-M贡献相当。

    • 贡献者DS设计研究，获得资金，并作为整体内容的担保人;MAM-S、MM、ST、MB-V、KL、NJP和EB进行了实验。MAM-S、MM、JC和EB进行免疫组化分析。DS、AV、BK、MT-M和PH进行了硅内分析。EM、AR、EG和AT进行共培养实验。SA、RS和AL提供质粒并对小鼠模型提出建议。VM、MS、SLF和JL收集组织和临床资料。BK采用AMT、DS、MAM-S、BK和AMT设计了scRNA-seq和配体RNA-seq相关性分析，并对结果进行了解释。DS、MAM-S、BK和AMT对结果进行了解释。DS撰写了手稿。 All authors reviewed, edited and approved the manuscript.

    • 资金该研究部分由2019年博士科学家创新研究奖、富兰克林·克里翁博士青年科学家奖(DS)和胆管癌基金会(MAM-S)资助。MAM-S由胆管癌基金会的Margaret M. Brown纪念研究基金支持。PH受到德国研究基金会(DFG, HA 854 /1-1)的奖学金资助。JC由美国国立卫生研究院资助(T32GM007280和T32GM062754)。KL由NIH T32 AI78892-12支持。MB-V由Asociación Española por el Estudio del Hígado (AEEH)支持。SA由“la Caixa”基金会(ID 100010434)和欧盟“地平线2020”研究和创新项目(Marie skodowska - curie赠款协议No 847648)提供奖学金支持。AL获得了Damon runyn - rachleff创新奖(DR52-18)、R37优异奖(R37CA230636)和西奈山伊坎医学院的支持。Tisch癌症研究所及相关研究设施由P30 CA196521资助。JML承认他的研究资金来自加速器奖(HUNTER, Ref. C9380/A26813, CRUK、AECC和AIRC的合作关系)、Samuel Waxman癌症研究基金会、西班牙国家卫生研究所(pid2019 - 105378rbs -100)、加泰罗尼亚总院/AGAUR (SGR-1358)。 DS is supported by the Tisch Cancer Institute and Icahn School of Medicine at Mount Sinai. SLF is supported by the US Department of Defense (CA150272P3) and NIDDK (R01 DK56621 and R01 DK128289). AMT is supported by US Department of Defense (W81XWH2210079) and Icahn School of Medicine at Mount Sinai.

    • 相互竞争的利益JML获得了来自拜耳医疗保健制药公司、Eisai公司、百时美施贵宝、Boehringer-Ingelheim和益普生的研究支持，以及来自礼来、拜耳医疗保健制药公司、百时美施贵宝、Eisai公司、Celsion公司、Exelixis、Merck、Ipsen、Genentech、Roche、glytest、Nucleix、Sirtex、Mina Alpha Ltd和AstraZeneca的咨询费。AV已获得Genentech、Guidepoint、富士、Boehringer Ingelheim、FirstWord和MHLife Sciences的咨询费用;来自Exact Sciences、Nucleix、Gilead和NGM Pharmaceuticals的顾问委员会费用;以及卫材的研究支持。

    • 患者和公众的参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。

    请求的权限

    如果您希望重用这篇文章的任何部分或全部，请使用下面的链接，它将带您访问版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和以多种不同方式重用内容的即时许可。

    版权信息:

    ©作者(或其雇主)2022。没有商业再利用。参见权限和权限。由英国医学杂志出版。