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重要性患者家族性腺瘤息肉病(FAP)十二指肠腺瘤和癌症的风险明显增加。结合苏灵大和埃罗替尼以前可以减少十二指肠息肉负担,但关联到一个相对较高的不良事件(AE)率。目的:评估如果一旦每周剂量时间表埃罗替尼干预提高了AE概要文件,同时仍然提供功效对减少息肉负担,与FAP参与者。单组试验设计、设置和参与者:,招收与FAP 46人,从2017年10月到2019年9月在八个学术进行癌症中心。
曝光参与者自行口服350毫克的埃罗替尼,每周有一次6个月。主要结果和措施:十二指肠息肉负担(息肉直径之和)评估在十二指肠近端esophagogastroduodenoscopy执行在基线和6个月,意味着每分钱变化定义为利益的主要功效的结果。率2 - 3年级AEs作为co-primary评估结果。次要结果包括十二指肠息肉总数的变化,以及变化降低胃肠道(GI)息肉负担和计数(参与者内镜检查可选低)。
结果46个参与者(平均年龄44.1岁(范围、18 - 68);女性,22(48%))是注册;42个参与者完成了6个月的干预,包括在按方案分析。十二指肠息肉负担显著减少每周的埃罗替尼干预6个月后,平均每分改变−29.6% (95% CI,−−19.7% 39.6%;p < 0.0001)。也观察到类似的结果定义的子群分析参与者拥有先进十二指肠息肉病(Spigelman 3)在基线(意思是,−27%;95%可信区间,−−15.2% 38.7%;p < 0.0001)。干预Spigelman阶段是前台的,12%的参与者。降低胃肠道息肉数量也减少了6个月的干预后(中位数,−30.8%; IQR, −47.4% to 0.0%; p=0.0256). Grade 2 or 3 AEs were reported in 71.7% of subjects, with only two experiencing grade 3 toxicity at least possibly related to intervention.
结论在这种单臂,与FAP的多中心试验的参与者,埃罗替尼一次每周导致显著降低十二指肠息肉负担,和适度降低胃肠道息肉负担较低,经过6个月的干预。在AEs还报道了近四分之三的参与者,这些事件通常是低品位和耐受。这些发现支持进一步调查的埃罗替尼是一种有效的可接受的癌症预防剂FAP-associated胃肠道息肉病。
试验注册号码NCT02961374。
- 息肉病
- 家族性腺瘤息肉病
- 癌症遗传学
- 化学预防
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已知关于这个主题是什么呢
患者家族性腺瘤息肉病(FAP)显著增加患肠癌和十二指肠腺瘤和癌症。多个研究表明环氧酶抑制剂,苏灵大塞来昔布,显著抑制大肠癌在FAP患者腺瘤息肉,但它们在十二指肠肿瘤的疗效有限。本研究的目的是评估抗每周有一次埃罗替尼的疗效和安全性,减少十二指肠腺瘤负担与FAP的参与者。
这个研究增加了
在这个单组试验进行的多中心十二指肠息肉负担显著降低后6个月一次每周埃罗替尼350毫克干预,平均每分的变化减少近30% (p < 0.0001)。当不良事件还报道这些事件通常是低品位和耐受。
这项研究可能会如何影响研究、实践和/或政策
这些发现支持进一步调查的埃罗替尼是一种有效的可接受的癌症预防剂FAP-associated胃肠道息肉病。这种策略可以补充当前内镜和手术治疗方法,减少发病率。
介绍
家族性腺瘤息肉病(FAP)是一种常染色体显性遗传性癌症综合征引起的种系突变腺瘤息肉病杆菌(APC)基因。在其经典形式,这种疾病的特点是逐步发展的,成千上万的腺瘤息肉colorectum和近100%的结直肠癌的风险如果不及时治疗。一旦结直肠息肉病的负担超出内镜管理proctocolectomy或(子)全结肠切除术的共识标准护理。上消化道息肉病(GI)发展在超过80%的十二指肠FAP患者十二指肠和摘要癌症发生在5% - -12%的患者。1与结直肠疾病不同的是,当前的方法预防通过内镜十二指肠癌(十二指肠息肉切除术,乳头切除术),或手术(pancreas-sparing duodenectomy, pancreatoduodenectomy-Whipple)是次优的,可以与重要的发病率有关。此外,外科干预十二指肠息肉病携带死亡率和发病率的风险更高,可以显著影响生活质量。2 3因此,迫切,未满足的需要改进癌症预防战略推迟或中断FAP-associated十二指肠致癌作用。
多个研究表明cyclooxygenase-1和cyclooxygenase-2 (COX-1和cox - 2) inhibitors-sulindac和塞来昔布,respectively-significantly抑制肠癌腺瘤息肉。4 - 6然而,根据可用的文学,这个代理类似乎更温和的功效对十二指肠腺瘤。7COX抑制剂也与心血管有关的副作用,抑制了对常规使用的热情在零星的结直肠癌预防。更为复杂的广泛临床应用,美国食品和药物管理局(FDA)的加速批准塞来昔布对FAP结直肠疾病被制造商自愿撤回上市后研究旨在验证临床效益,需要作为批准的条件下加速批准(部分H)从来没有完成。8
研究表明,体细胞APC失活和表皮生长因子受体(EGFR)信号促进肠道肿瘤的cox - 2表达和后续发展。9 - 11临床前研究的结果在小鼠模型和第二阶段进行双盲安慰剂对照随机FAP Erlotinib-Sulindac试验(FAP) (NCT1187901)表明,考克斯和抗EGFR抑制苏灵大和埃罗替尼导致深刻的69%减少-71%在十二指肠和结直肠息肉负担只有6个月的治疗。12然而,不良事件(AEs)是常见的,与一个acne-form皮疹在超过80%的参与者在积极治疗,可能限制这个医学疗法的使用剂量的时间表在这项研究中应用。最近的研究课题与头部和颈部癌症的药物动力学埃罗替尼可能会导致较低的副作用每周服用后一次。13 - 15关于COX抑制剂使用FAP, FDA撤回批准塞来昔布的结合,心血管副作用和有限的功效在十二指肠息肉病了,埃罗替尼作为一个单一的代理是否会是有效的(用更少的副作用)FAP癌症预防的设置。
因此,我们设计并进行了一次国家癌症Institute-sponsored随访时间,进行的多中心,第二阶段试验来评估疗效和安全性的每周350毫克一次埃罗替尼减少十二指肠腺瘤负担与FAP的参与者。
方法
研究设计
进一步发展的证据基础计量和安全的埃罗替尼作为候选人FAP-associated癌症化学预防剂,本研究设计成单组试验的参与者与基因或clinically-confirmed FAP,八点进行学术癌症中心从2017年10月27日到2019年9月6日。在亚利桑那州的斯科茨代尔,梅奥诊所登记机构包括,美国;美国俄亥俄州克利夫兰诊所,克利夫兰;美国密歇根大学安阿伯市密歇根;犹他州盐湖城犹他大学,美国;美国明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所;美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学、匹兹堡;波多黎各圣胡安,波多黎各大学;德克萨斯大学MD安德森癌症中心,休斯顿,德克萨斯州,美国。
所有登记机构收到当地机构审查委员会(IRB)确认中央IRB批准启动之前报名。在筛选之前,所有的参与者接受了知情同意并签署知情同意批准文档。
合格的参与者包括18 - 69岁的男性和女性,所有的种族和民族,英语或非英语FAP的诊断。FAP的诊断需要证实基因(致病/可能致病生殖系变异APC)和/或临床(> 100结直肠腺瘤家族史的FAP)。合格的受试者记录十二指肠疾病(Spigelman阶段2或3),没有之前或抗过敏埃罗替尼治疗的历史。其他合格标准包括愿意遵守研究需求和停止使用非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)(除了使用≤81毫克/天或650毫克/周)和烟草,没有使用强有力的CYP3/4抑制剂或诱导物,没有并发疾病或历史的侵袭性恶性肿瘤筛查之前,3年内没有历史上消化道手术,会排除评价十二指肠的第一个10厘米,ECOG(东部合作肿瘤组)性能状态≤1,足够的骨髓和器官功能,没有怀孕或母乳喂养,没有证据表明高档发育不良或癌症,可量化的息肉负担和不经常使用的药物会改变胃肠道的pH值。
内窥镜评估前,esophagogastroduodenoscopy(还)是实现符合前面的fap的研究,发表在美国医学协会杂志(JAMA)。12日16总之,纹身被10厘米远端十二指肠球部的定义可评价的十二指肠段。息肉都算,每个息肉与相关尺寸(执行endoscopist估计的使用一个封闭的活检钳的2.4毫米)映射和Spigelman得分计算在可评价的10厘米段每隔1厘米。计算和测绘完成后,至少有一个息肉,连同任何可疑的息肉高档发育不良或恶性肿瘤,是检查和发送到当地的病理学家评价和Spigelman阶段的决心。为研究目的,四个内镜活检极不正常的十二指肠粘膜和一(Spigelman 2)或两个(Spigelman 3)十二指肠息肉的内镜活检获得所有的参与者。一个活检从正常粘膜和息肉在RNAlater,剩下的标本snap-frozen液氮。仍然照片和视频捕获程序尽管中央审查并不是用来确定测量结果,因为它不是一个工具进行验证。个人至少有10厘米的直肠或ileoanal袋也接受可选与息肉计数降低胃肠道内窥镜检查和研究活检集合。只有那些满足所有包含和排除标准先进的药物干预(图1)。
配偶(合并报告的标准试验)流程图通过临床试验的进展。减毒FAP AFAP;FAP,家族性腺瘤息肉病。
在干预阶段,参与者自行口服350毫克埃罗替尼,一次每周大约每周同一天/时间,在一段时间内6个月。埃罗替尼(FDA印第安纳州(试验性新药)免税108086)是由美国国家癌症研究所癌症预防通过分工与制药商合同。药物依从性评估参与者日志评论药丸计数。安全评估,包括实验室评估(血液、尿液和怀孕测试)期间及结束时进行干预。重复还和更低的内窥镜检查,息肉映射和研究活检集合与基线过程发生,息肉被清除后,由当地的病理学家,每个机构良好的临床实践的标准。
主要的端点
有两个co-primary端点。第一个co-primary端点定义为平均每分钱十二指肠息肉负担的变化(这是根据直径之和息肉从基线到干预后6个月),期间还评估。内窥镜评估之前30天内进行干预与埃罗替尼发起(月0)和干预是启动后6个月(6月)。假设是每周埃罗替尼将大大降低十二指肠息肉6个月的干预后的负担。
第二个co-primary端点被定义为年级2/3的癌症术语标准的不良事件(CTCAE) V.4 AEs。假说是每周埃罗替尼将大大降低2/3级AE率与之前报道的数据fap审判。12
二次端点
二次端点包括:(1)绝对和百分之十二指肠息肉数量变化;(2)十二指肠息肉负担分层Spigelman阶段;(3)十二指肠息肉负担在参与者的子集基因诊断;(4)绝对和百分之变化在结直肠息肉数量和负担从基线到6月。次要终点包括colorectum,剩余的小肠的长度是分层分为两组:回肠pouch-anal吻合或直肠遗迹在那些ileorectal吻合。评估的安全性和耐受性每周埃罗替尼,所有参与者的毒性进行评估的时候他们第一个剂量的埃罗替尼。
统计分析
35可评价的对象,我们估计81%功率检测平均每分减少息肉与基线相比负担15%基于配对t检验与双边显著性水平为0.05。功率计算假设50%的效果和SD为30%。
对于年级2/3 AE co-primary端点,35名可将收益率83%功率检测减少2/3级AE率从50%提高到25%,假设一个双边显著性水平为0.05,使用一个精确的测试一个比例。至少有35个符合条件的患者,至少80%功率估计初级端点(息肉负担和AEs),每个协议。总共42可评价的参与者被录取,因此会议所需的收益目标实现可接受的统计力量。
主要分析评估每分的变化意味着十二指肠息肉负担,我们用配对t检验,因为每一分变化分布近似正态分布。年级的2/3 AE主要分析,进行一次采样精确测试一个比例假设零假设为50%。如果连续二次端点被发现不近似正态分布,成对的Wilcoxon符号秩测试使用;否则,采用配对t检验。分析使用SAS V.9.4 (SAS研究所)。没有调整为执行多个测试。P值是双边和P值< 0.05被认为是具有统计学意义。
完整的研究方案在线补充附录1。
结果
人口特征
从2017年10月27日到2019年9月6日,共有76人资格进行评估,和30被排除在外,因为他们不符合标准包含/排除或拒绝参与(图1)。基线后内镜46参与者注册并开始干预。
招收对象的人口学特征的摘要所示表1。46个参与者参加这项研究的平均年龄44.1岁(SD, 13.90年);47.8%是女性;93.5%是白人。大多数的参与者(87%)有一个基因诊断的FAP证实APC突变和近70% Spigelman 3十二指肠疾病。其他描述性的因素,包括登记机构,使用阿司匹林或非甾体类抗炎药在基线和身体质量指数,提出了表1。
结果
四个参与者端点内镜之前就退出了。因此,42个参与者完成了研究与干预前和干预后内窥镜检查结果,包括十二指肠息肉按方案分析的负担。
主要结果:十二指肠息肉负担
意味着息肉负担基线是137.2毫米,6月是97.2毫米(息肉负担在基线中位数为107毫米和6月平均为81毫米)(表2和3)。有40毫米(64.4)的意思是(SD)降低总十二指肠息肉负担从基线到干预后6个月,代表了29.6%(31.9%)的意思是(SD)减少从基线(95% CI,−−19.7% 39.6%;p < 0.0001) (表2和图2)。总的来说,37(88.1%)和5例(11.9%)受试者发现减少和增加十二指肠息肉负担,分别。在线补充表1 a和b显示结果限制人口的证实APC生殖系突变。
按方案总额的直径变化百分比分析十二指肠息肉为每个参与者。
主要结果:负面影响
2级或2级3 AEs被报道在71.7%的主题,这是一个远远超过预期的零假设率为50% (p = 0.0032)。干预与每周有一次埃罗替尼治疗6个月期一般耐受良好。然而,四个参与者退出这项研究由于药物引起的不良反应(皮疹acneiform 3年级,二年级感染(手足口病),1级疲劳和1级皮疹acneiform)。没有4级事件被报道在干预。最常见的AE是erlotinib-induced acneiform-like皮疹,发生在56.5%的参与者(n = 26)。皮疹与局部管理可的松和/或克林霉素治疗。额外erlotinib-induced AEs报道包括口腔粘膜炎(6.5%,n = 3),腹泻(50%,n = 23)和恶心(26.1%,n = 12)。进一步研究归纳了AEs表4。
二次结果分析
亚组分析参与者的确诊生殖系APC突变FAP (n = 36),平均每分钱(SD)减少十二指肠息肉负担干预6个月后(33.61%)29.1%(95%可信区间,−−17.8% 40.5%;p < 0.0001),其中严重十二指肠疾病(Spigelman 3, n = 32)平均每分钱(SD)减少十二指肠息肉负担(32.7%)27% (95% CI,−−15.2% 38.7%;p < 0.0001) (在线补充表1和表2所示)。相似的结果出现在那些性别或年龄中位数和在那些有或没有一个acneiform皮疹(表2)。
为十二指肠息肉总数,意味着(SD)减少近13(23)息肉6个月的干预,从基线(16.8%)下降了10.7% (95% CI,−−5.4% 15.9%;p = 0.0002) (表3)。亚组分析证实了类似的发现在参与者确认生殖系APC突变(在线补充表1 b3),Spigelman疾病和基因诊断。
在评估Spigelman阶段干预前和干预后我们发现,42岁的参与者可评价的主要终点,36(85.7%)报告Spigelman舞台基线和端点相同,1例(2.4%)报告增加Spigelman阶段从2到3和5(11.9%)报告Spigelman降低阶段基线和端点之间从3 - 2,然而这不是统计学意义(p = 0.1025)。
与基线相比,在6个月时,中值(差)百分之变化的数量降低胃肠道息肉(−30.8(−47.4到0.0);然而,p = 0.0256)(差)百分之变化中值降低胃肠道息肉负担没有明显不同(0.0 (0.0 - 25.0);p = 0.7031) (在线补充表2)。
研究安全
研究代理依从性评估药丸计数日记可供43(93.5%)的46名参与者。的人开始干预,3(6.5%)的46个参与者每周埃罗替尼剂量减少到175毫克。埃罗替尼剂量减少包括两例2级皮疹acneiform,和一个二年级的感染和感染(手足口病)。有三个参与者来说,埃罗替尼暂时停止是因为关心2 - 3年级acneiform皮疹(n = 2)和二年级口腔粘膜炎(n = 1)。症状改善时,埃罗替尼re-escalated容忍。
讨论
FAP预示着遗传的,系统性的倾向癌症和癌症预防干预的终极目标是阻断肿瘤的发展,需要手术,最终死于癌症,1 17与一个可接受的AE概要文件。在这种单臂,进行的多中心、二期癌症预防的临床试验,一次每周埃罗替尼有效降低十二指肠息肉负担和息肉数量与FAP参与者。这种效应是重要的只有6个月的治疗后,观察到那些Spigelman 2或3 Spigelman十二指肠息肉负担。虽然只有12%的病人表示减少Spigelman阶段从3 - 2与治疗,大部分患者(86%)有稳定的疾病在治疗。尽管负面影响是普遍报道,参与者通常不需要剂量修改埃罗替尼干预。虽然承诺,进一步调查chemopreventive好处的埃罗替尼或类似的代理需要进一步调查。
这个试验是建立在临床前数据显示有益作用在FAP EGFR抑制连同之前的2期临床试验涉及封锁考克斯和表皮生长因子受体结合。12日16小鼠研究显示超过85%减少肠道发生机率的发展通过遗传或生化抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活动Apc分钟/ +FAP的小鼠模型。11日18一个初步阶段2双盲安慰剂对照随机试验(fap,NCT01187901FAP患者)进行Spigelman 1和2显示,考克斯和抗EGFR抑制苏灵大和埃罗替尼导致十二指肠息肉中值减少38%负担治疗6个月后积极治疗手臂。12当前审判扩大在这些发现表明EGFR抑制单独考克斯(独立于抑制苏灵大)可能导致重大十二指肠息肉回归相似的大小与埃罗替尼及苏灵大进行联合治疗。这些发现与之前的研究一致表明,苏灵大(考克斯抑制)单独或结合其他代理还没有有效地降低十二指肠息肉病,7月19 - 21日强调EGFR通路的重要性在FAP十二指肠肿瘤的发展。本研究的结果不仅证实了之前的单一中心fap审判也扩大通过使用多个中心在美国generalisability和涉及的参与者更十二指肠疾病的严重程度(Spigelman阶段2 - 3)比之前的研究代表了现实世界人口可能受益于这种疗法使用。虽然引人注目,但有利chemopreventive效果观察到来自埃罗替尼的日期必须与FAP患者胃肠道癌症风险降低相关确认临床实用程序作为一个潜在的策略来减少或延迟更激进的内镜或手术干预的必要性。患者Spigelman第四阶段并不包括历史数据的基础上的风险高达30%十二指肠癌症和目前的标准治疗建议考虑手术在6个月内duodenectomy。
我们的研究发现一个更温和的下降降低胃肠道息肉数量与之前相比fap试验使用苏灵大组合和埃罗替尼。16几个调查人员描述的回归结直肠腺瘤息肉FAP患者接受苏灵大或独自塞来昔布。回归的直肠与苏灵大腺瘤治疗后在两个安慰剂对照试验证明,但是没有患者完全缓解和快速复发苏灵大停药后继续观察。4 5 22同样,适度减少结肠直肠息肉数量达到6个月的塞来昔布治疗。6fap试验报告69%的净变化结直肠息肉数量经过6个月的双重埃罗替尼及苏灵大治疗与安慰剂比较。16结合我们的研究结果,这表明大肠癌(低GI)息肉发展FAP也许更依赖于考克斯比表皮生长因子受体信号途径,进一步突出FAP的十二指肠和结直肠肿瘤的区别。
随着鼓励减少十二指肠和降低胃肠道息肉负担在我们的研究中,观察到AEs经常被报道,虽然在一定范围内的耐受性。总的来说,2 - 3级不良事件率为72%,与预期的标准护理使用这种药物在肿瘤实践。最著名的AEs在26个参与者acneiform皮肤皮疹(56%)和口腔粘膜炎3参与者(7%)。可能只有两个参与者至少三年级AEs相关intervention-one acneiform皮疹和感染小肠结肠炎。每周有一次埃罗替尼(350毫克)的政府似乎并没有减轻AE率与之前相比fap研究采用每日剂量的埃罗替尼(每天50毫克)和报告acneiform皮疹在口腔粘膜炎68%,治疗组的32%。最近的一项研究使用FAP的小鼠模型(APC突变鼠结肠息肉病,Pirc)表明,最优的低剂量策略(使用相当于人类埃罗替尼125毫克一次每周加每日苏灵大)导致重大在大肠和小肠肿瘤抑制,减少皮肤毒性和胃溃疡。23
减少潜在的偏见和interobserver可变性,基线和6个月内镜进行同样的endoscopist研究参与者。endoscopist不是蒙蔽是否这是一个基线或端点过程因为纹身的位置或现有的存在会使它不可能。先进的成像方法(包括窄带成像和色觉检查)都不习惯虽然高清内镜中心使用。没有执行中央视频回顾作为一个结果测量,因为它不是一个测量FAP的息肉回归试验进行验证。
限制
这种单臂的II期临床试验进一步支持癌症预防潜在FAP的埃罗替尼。然而,这项研究有一些局限性。因为这项研究测量息肉回归,它是未知的埃罗替尼是否会有效预防新十二指肠腺瘤的出现。这个问题曾出现在儿科FAP试验表明苏灵大可能是无效的在预防结肠腺瘤的出现与FAP的孩子。没有长期随访数据,埃罗替尼的耐久性的影响,可能对药物产生耐药性,患者最终是否接受更少的监测内窥镜检查和/或手术或息肉发展减少癌症相关回归是未知的。埃罗替尼癌症预防的长期影响对相关临床和经济后果FAP-associated十二指肠息肉管理需要进一步调查。埃罗替尼可以关联到罕见的和严重的副作用,如间质性肺病,24日25日虽然没有在本研究中遇到这样的效应。值得注意的是,这项研究并不是为了直接评估的影响埃罗替尼和埃罗替尼+苏灵大联合治疗。相反,埃罗替尼干预方案和co-primary端点定义进一步阐明癌症预防的潜力,和可接受性,这个有前途的候选人的代理。息肉可能也被移除在基线如果认为必要和适当的临床护理,这可能会限制结果不那么先进的息肉。埃罗替尼在壶腹部息肉的管理的作用,哪些FAP患者高危发展中,并没有明确地评估。由于本试验中使用的长度标准内窥镜,考试的远端十二指肠(十二指肠)第四部分不是特别评估,从而可以在一些FAP患者低估了息肉的负担。使用埃罗替尼也需要重大改变生活方式安全包括停止吸烟,避免阳光照射和酸减少药物可能会限制其广泛使用FAP人群之外的一个临床试验。此外,acneiform皮疹与埃罗替尼,而可控的在这个研究可能会限制更广泛使用这个代理。未来试验可能会考虑使用下一代表皮生长因子受体抑制剂副作用较小。这项研究的结果不应该普遍零星的胃肠道肿瘤的更广泛的人口没有适当设计的临床试验在这些军团和可能的不利影响将大于收益时应用于平均风险组。
结论
FAP的实验对象中,埃罗替尼每周有一次单独的使用导致了较低的十二指肠息肉治疗6个月后的负担。报道的副作用通常是低品位,和耐受。然而,即使剂量安排在这项研究中,应用AEs是相对常见,可能仍然限制埃罗替尼治疗的临床应用在一些FAP患者癌症预防。这项研究提供了小说,信息数据,保证投资在额外的评估埃罗替尼及/或类似的表皮生长因子受体抑制剂的进一步澄清首选剂量,时间,风险:受益率和潜在的药物组合(s)对临床应用价值,防止或者回归FAP-associated致癌作用。如果现有的数据得到证实通过未来的研究和扩展,这一战略有可能减少临床实践产生重大影响,延迟或增加内窥镜和手术干预的支柱十二指肠癌症预防高危患者人群。
数据可用性声明
合理的请求数据。
伦理语句
病人同意出版
伦理批准
这项研究是通过癌症预防和控制中央机构审查委员会(CPC CIRB)的美国国家癌症研究所。参与者给知情同意参与这项研究之前的部分。
确认
作者欣然承认参与临床研究协调员组织:Lori Bergstrom梅根更,Kadyn金博,杰西卡·Hernandez-Marrero Deanne纳什,萨曼莎·古德,琳达Dzubinski, Theosevia Demertzis, Larette Castleberry,埃里卡Koeppe,黛安·韦伯,雷蒙娜兰辛Hennie哈森,Deanne纳什,凯莉·梅,瓦莱丽•Sepeda Mayra Tornel费尔南德斯Cateka Tsosie,肯尼斯·鲍彻和兰德尔·伯特博士。作者承认梅奥诊所的癌症预防网络对他们的援助与研究设计、管理和手稿准备。
引用
补充材料
脚注
调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。作者的顺序被纠正。
贡献者新泽西,呃,非盟、GD LMR、ES、PJL研究计划。NF、RPM和DZ biostatistical支持并进行了数据分析。驾驶室、ES PK, RD, MC-C,电动汽车,通用汽车、NB, ST, DKT、女士和兆瓦的执行研究参与网站。所有作者导致起草、审查和敲定的手稿。新泽西的担保人。
资金这项工作是由美国国家癌症研究所癌症预防分工(合同编号。HHSN261201200042I)。
相互竞争的利益PJL筛选作为首席医疗官确切科学与梅奥诊所通过承包服务协议。PJL和梅奥诊所已通过本协议合同权利获得版税;精确的科学。JS是一个顾问詹森研发、递归制药和癌症预防药物。Freenome出租车是SLA制药公司的顾问,并已收到詹森研究支持医药、癌症预防药物,显示出制药和Emtora生物科学。电动车有咨询或顾问的角色,詹森研发和递归制药和收到詹森研究支持研究和发展。
病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。
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