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摘要
客观的食管腺癌(EAC)发生于Barrett食管,这是一种肠化生前体病变,可在慢性胃食管反流患者中发生。在这里,我们研究了酸性胆盐(反流的模拟物)在EAC中NOTCH信号激活中的作用。
设计本研究利用公共数据库、EAC细胞系模型、L2-IL1β转基因小鼠模型和人EAC组织样本来确定在回流条件下NOTCH激活的机制。
结果公共数据库分析显示,EAC中NOTCH信号成分显著上调。体外研究表明,EAC细胞中NOTCH1裂解活性片段(NOTCH胞内结构域)的核积累和NOTCH靶蛋白的上调对回流条件的响应。进一步的研究发现,在回流条件下,DLL1是促进NOTCH1激活的主要配体。我们发现了APE1氧化还原功能、反流诱导的炎症和DLL1上调之间的一种新的串音,其中NF-κB可以直接结合并诱导DLL1的表达。APE1氧化还原功能对于激活APE1- nf -κB-NOTCH轴和促进肿瘤细胞在反流条件下的干细胞样特性至关重要。在L2-IL1ß转基因小鼠模型和人EAC组织微阵列的胃食管连接区检测到APE1和DLL1的过表达。在EAC患者中,DLL1水平高与总生存率差相关。
结论这些发现强调了一种独特的机制,该机制将氧化还原平衡、炎症和胚胎发育(NOTCH)链接到EAC细胞固有的共同致瘤途径。
- 胃食管返流疾病
- 癌症
- 氧化应激
数据可用性声明
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来自Altmetric.com的统计
脚注
贡献者概念化和整体内容:WE-R, SZ, LC。方法:LC, HL, AB, JQ和AZ。验证:LC, HL和DLP。形式分析:LC和LLC。体外研究:LC, HL, KS, FB和ZC。体内研究:LC、HL和OGMD。故障排除实验:WE-R, TCW, AC和AZ。数据管理:LC, HL和WE-R。监督:WE-R, HL和DLP。资金获取和资源:WE-R。
资金本研究由美国国家癌症研究所资助(资助号:R01CA206563, R01CA224366, P01CA268991)。
相互竞争的利益没有宣布。
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