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原始研究
食道腺癌中通过DLL1激活NOTCH信号是由ape1 -redox依赖性NF-κB激活介导的
  1. Lei陈12
  2. 恒路2
  3. Dunfa彭23.
  4. 长长的曹24
  5. 法拉Ballout2
  6. Kannappan Srirmajayam5
  7. 郑陈23.
  8. Ajaz Bhat6
  9. 蒂莫西·C王7
  10. 安东尼Capobianco23.
  11. Jianwen,7
  12. 奥利弗基因麦当劳3.8
  13. 亚历山大Zaika23.
  14. Shutian张1
  15. 高尼姆El-Rifai23.
  1. 1美国胃肠病学首都医科大学附属北京友谊医院北京,中国
  2. 2外科学系迈阿密大学米勒医学院迈阿密佛罗里达美国
  3. 3.西尔维斯特综合癌症中心迈阿密大学米勒医学院迈阿密佛罗里达美国
  4. 4胃外科福建医科大学协和医院福建,中国
  5. 5分子药理学学系迈阿密大学米勒医学院迈阿密佛罗里达美国
  6. 6锡德拉湾医学多哈回合谈判广告Dawhah、卡塔尔
  7. 7医学系的哥伦比亚大学医学中心纽约纽约美国
  8. 8病理学系迈阿密大学米勒医学院迈阿密佛罗里达美国
  1. 对应到Wael El-Rifai教授,外科,迈阿密大学米勒医学院,美国佛罗里达州迈阿密;wxe45在}{miami.edu;首都医科大学附属北京友谊医院消化内科张树田教授;zhangshutian在}{ccmu.edu.cn

摘要

客观的食管腺癌(EAC)发生于Barrett食管,这是一种肠化生前体病变,可在慢性胃食管反流患者中发生。在这里,我们研究了酸性胆盐(反流的模拟物)在EAC中NOTCH信号激活中的作用。

设计本研究利用公共数据库、EAC细胞系模型、L2-IL1β转基因小鼠模型和人EAC组织样本来确定在回流条件下NOTCH激活的机制。

结果公共数据库分析显示,EAC中NOTCH信号成分显著上调。体外研究表明,EAC细胞中NOTCH1裂解活性片段(NOTCH胞内结构域)的核积累和NOTCH靶蛋白的上调对回流条件的响应。进一步的研究发现,在回流条件下,DLL1是促进NOTCH1激活的主要配体。我们发现了APE1氧化还原功能、反流诱导的炎症和DLL1上调之间的一种新的串音,其中NF-κB可以直接结合并诱导DLL1的表达。APE1氧化还原功能对于激活APE1- nf -κB-NOTCH轴和促进肿瘤细胞在反流条件下的干细胞样特性至关重要。在L2-IL1ß转基因小鼠模型和人EAC组织微阵列的胃食管连接区检测到APE1和DLL1的过表达。在EAC患者中,DLL1水平高与总生存率差相关。

结论这些发现强调了一种独特的机制,该机制将氧化还原平衡、炎症和胚胎发育(NOTCH)链接到EAC细胞固有的共同致瘤途径。

  • 胃食管返流疾病
  • 癌症
  • 氧化应激

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脚注

  • 贡献者概念化和整体内容:WE-R, SZ, LC。方法:LC, HL, AB, JQ和AZ。验证:LC, HL和DLP。形式分析:LC和LLC。体外研究:LC, HL, KS, FB和ZC。体内研究:LC、HL和OGMD。故障排除实验:WE-R, TCW, AC和AZ。数据管理:LC, HL和WE-R。监督:WE-R, HL和DLP。资金获取和资源:WE-R。

  • 资金本研究由美国国家癌症研究所资助(资助号:R01CA206563, R01CA224366, P01CA268991)。

  • 相互竞争的利益没有宣布。

  • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

  • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查,也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料,BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量),并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。

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