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摘要
客观的肠易激综合征伴腹泻(IBS-D)是一种常见且具有挑战性的疾病，会显著降低生活质量。肠凝胶(聚甲基硅氧烷聚水合物)是一种肠道吸附剂，可隔离有害分子，对急性感染性腹泻安全有效。这项随机对照多中心试验旨在研究其在IBS-D患者中的安全性和有效性。
设计在2周的筛选阶段后，参与者被随机分配到8周的双盲阶段，随后是8周的开放标签和随访阶段。参与者在电子日记和问卷中记录大便一致性、疼痛和全身症状。主要结局是在治疗期间的至少4周内，对复合腹痛(周评分下降≥30%)和大便一致性(每周至少一次BSFS 6或7型大便减少天数50%)评分的应答者的百分比。
结果440例IBS-D患者随机进入双盲期，其中393例继续进入开放标记期。肠凝胶意向治疗与安慰剂的主要结局应答率为37.4% vs 24.3% (OR 1.95, NNT 8, p=0.002)。肠凝胶还改善了大便一致性(48.5% vs 32.5%， p<0.0001)、腹痛(53.3% vs 40.2%， p=0.003)、排便频率(治疗效果−0.32(−0.62 ~−0.02))和急迫性(治疗效果−0.59(−0.85 ~−0.33))。60%的患者报告在开放标签治疗后症状得到充分缓解。两组不良事件发生频率相似，无小肠凝胶引起的严重事件。
结论肠凝胶治疗IBS-D安全有效，为目前有限的治疗方案提供了一种替代方案。
试验注册号码ISRCTN17149988．
- 肠易激综合症
- 腹泻
- 腹部疼痛
数据可用性声明
根据合理的要求提供数据。
这是一篇开放获取的文章，按照创作共用署名非商业性(CC BY-NC 4.0)许可发布，该许可允许其他人以非商业性的方式发布、混编、改编、构建本作品，并以不同的条款授权他们的衍生作品，前提是原创作品被正确引用，给予适当的荣誉，任何更改都被注明，且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
来自Altmetric.com的统计
关于这个话题我们已经知道了什么
目前肠易激综合征(IBS)的治疗集中在症状控制和治疗满意度低。
基于之前对肠易激综合征和其他疾病的小型研究，肠凝胶可能有助于治疗肠易激综合征- d症状。
这项研究补充了什么
肠凝胶对腹痛和大便一致性联合症状的治疗有效率明显高于安慰剂。
肠凝胶对腹胀、便溺频率、急迫性和充分缓解也有显著疗效。
高比例的参与者报告在开放标签期后得到了充分的缓解，74.1%的参与者在随访期中显示了持续的治疗获益。
这项研究将如何影响研究、实践或政策
Enterosgel是一种现成的非处方治疗选择，可以改善IBS-D患者的整体症状。
简介，背景和目标
肠易激综合征(IBS)是临床医生在初级和二级保健中看到的最常见的胃肠道疾病之一。1这种情况的分类是腹痛或不适伴随排便习惯改变和腹胀。2 3根据患者的说法，腹泻型肠易激综合征(IBS- d)对症治疗中最重要的因素是腹泻、急症和腹痛的缓解。研究表明，IBS-D患者每个月的中位疼痛发作频率明显更高，4大便频率高，大便均匀5和紧迫性,6比其他亚型。
肠易激综合征是一种异质性疾病，使管理具有挑战性，肠易激综合征- d疗法侧重于治疗主要症状。最近的指导方针1为肠易激综合征患者提供饮食建议并进行定期锻炼。其他治疗IBS-D的方法包括心理干预、低FODMAP饮食、多菌株益生菌和药理干预。然而，支持使用这些药物的证据是混合的，有些药物对所有肠易激综合征症状的缓解效果很差，或者存在安全问题。由于不到三分之一的肠易激综合征患者对目前的治疗满意，因此需要更有效的治疗734%的人报告症状没有得到控制。8
肠吸附剂，如石镁石(一种矿物粘土)，由于没有药理作用，被归类为医疗器械，在治疗肠易激综合征(IBS)等胃肠道疾病方面显示出了希望。9日10它们用于肠易激综合征的基础尚不完全清楚，但可能是因为它们能够吸附内源性和外源性物质，如细菌分解产物(如脂多糖)、免疫蛋白和胆汁酸，从而使其在肠道中的作用失效。
Enterosgel是一种CE认证的非处方(OTC)肠道吸附剂，目前用于IBS-D相关的急性腹泻和慢性腹泻。能结合胃肠道中的细菌产物、胆汁酸等有害物质。11英国最近的一项研究表明，它对成年人急性腹泻有效，12然而，到目前为止的研究还没有包括安慰剂对照。我们的目的是通过一项稳健、实用的多中心随机安慰剂对照研究，调查Enterosgel作为IBS-D症状治疗的有效性、耐受性和安全性。
方法
试验设计
采用多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照试验设计，评估Enterosgel治疗成人IBS-D的疗效、耐受性和安全性。13该研究的设计符合FDA对肠易激综合征临床试验的指导，14这样就可以直接与其他产品进行比较。经过2周的筛选阶段后，符合条件的受试者被随机分配接受8周的肠凝胶或安慰剂。根据症状缓解情况，采用递增剂量计划，从最初5天每天2次15 g开始，逐渐增加到每天3次30 g。在双盲期之后，所有参与者接受开放标签肠凝胶治疗8周，随后恢复标准治疗;然而，那些对开放标签治疗有反应的患者在8周后接到了随访电话。最初，有4次面对面访问(第2周、0周、8周和16周)，并在第2周和第24周随访阶段结束时进行了额外的电话访问以确保依从性(图1)．受试者从筛查来访到开放标签期结束，每天用电子或纸质日记记录症状。
研究设计。在2周的筛选阶段后，合格的参与者被随机分配到8周的双盲治疗阶段，参与者接受安慰剂或肠凝胶，随后是开放标签阶段，所有参与者都接受肠凝胶。在开放标签阶段结束时，对充分缓解给予肯定回答的参与者被纳入8周随访阶段。“Ar”Q，充分救济问题;DB,双盲;EOT，审判结束;OL,开放;SP、筛选阶段。
被诊断为IBS-D的年龄在16-75岁的成年患者最初在英格兰各地的14个初级、13个二级保健站点和一个私人诊所招募，第一个参与者于2018年11月20日登记。由于2019冠状病毒病，该研究于2020年3月暂停，并修订了方案，允许远程访问，以使已登记的受试者能够继续并招募新的参与者。纽卡斯尔国家卫生和护理研究所(NIHR)患者招募中心被转换为一个虚拟网站，通过ContactME-IBS登记处从英国的任何地方招聘。
参与者
患者被要求满足IBS-D的罗马IV标准。15排除标准为:既往诊断为腹腔疾病、炎症性肠病、肠癌或肠切除术、其他导致腹泻的胃肠道疾病、原因不明的体重减轻或直肠出血、使用益生菌补充剂、其他肠道吸附剂、缓释药物或强阿片类药物，16之前使用过肠凝胶，筛查时平均腹痛评分<3，在招募了44%的参与者后，由于筛查失败，这一评分降低到<2.5。服用稳定剂量抗抑郁药至少6周的患者符合条件。所有有生育潜力的女性患者被要求在基线时提供妊娠试验阴性，并继续使用避孕方法。患者在筛选期间不允许服用洛哌丁胺，但在随机分组后，提供洛哌丁胺作为抢救药物。
临床实验的医疗设备
Enterosgel是CE认证的IIa类医疗器械，由聚甲基硅氧烷和30%的水组成。多孔水凝胶为非晶态，不溶于水，孔隙直径为2-100 nm，表面积大，对大分子量分子的吸附能力最高(图2)．
聚甲基硅氧烷水合物干燥凝胶多孔表面的SEM图像。
Enterosgel是一种无色凝胶，要获得相同的安慰剂具有挑战性。任何用作安慰剂的凝胶状物质都可能对肠道产生影响;它们作为安慰剂的使用需要单独的验证。用200毫升水稀释充分掩盖了活性成分，但包装的体积和重量过高。因此，盲的肠凝胶被预先稀释在含有15克肠凝胶(Bioline Products s.r.o，捷克共和国)的管子中，放入67.5 mL饮用水中，形成一种无味、无色略不透明的液体，90 mL水用作安慰剂对照剂。为了保持盲性，肠凝胶和安慰剂被包装在相同的、不透明的、研究专用的标记管中，患者在给药前将其混合在100毫升水中。对于开放标签期，提供15克小袋OTC肠凝胶。
数据收集
筛选来访时收集受试者基线人口统计数据和医疗信息(第2周)。从第2周到16周，参与者完成每日电子日记，记录大便的连续性(BSFS)、腹痛(0分=完全不疼痛，10分=患者能想象到的最严重疼痛)、排便和研究治疗的剂量，每周日记，记录过去一周的充分缓解、紧急和腹胀评分(0分=完全不疼痛，6分=非常严重)和洛哌丁胺的使用情况。参与者还要完成每周IBS严重程度评分系统(IBS- sss)17以及工作效率和活动障碍18 194周IBS生活质量(IBS- qol)20 21和患者健康问卷-12躯体症状量表22论文的调查问卷。在开放标签期的最后4周，报告肠易激综合征症状得到充分缓解的患者被纳入随访阶段。
结果
综合主要转归是在8周治疗期间至少4周内对腹痛和大便一致有反应的患者的百分比。14日23腹痛强度周反应者定义为与筛查期相比，周平均腹痛评分下降≥30%的患者。大便一致性周反应者的定义是:与筛查期相比，每周至少一次大便与BSFS 6或7型一致性的天数减少≥50%。
在随机分组之间比较腹痛、大便一致性和频率、腹胀、急迫性、洛哌丁胺使用和问卷评分的次要结果，并根据基线值进行调整。充分缓解的定义是对“关于你的肠易激综合征症状，与你开始服用药物前的感觉相比，在过去的7天里，你的肠易激综合征症状是否得到了充分缓解”这个问题的回答是“是”。第24周随访时，次要结局为治疗效果的维持和肠凝胶和洛哌丁酰胺的使用。
随机和盲
在双盲阶段，参与者和研究人员的治疗分配均被掩盖。随机化使用了一种专有工具，内置在由Sealed Envelope托管的基于web的受限访问eCRF中，生成了一个独特的代码。调查人员将代码发送给主办方的非盲用品协调员，后者对照随机化代码列表进行检查，以获得治疗分配，并将无标签治疗运到患者家中。随机化算法基于最小化方法，治疗分配按地点分层。
统计方法
我们试图证明肠凝胶治疗可改善IBS-D患者的粪便一致性并减轻腹痛。样本量计算的基础是在5%显著性水平上以90%的概率证明主要综合结果的优越性。根据之前的研究假设安慰剂的应答率为20%24日25日活跃治疗组为35%，每个治疗组需要182例患者。假设退出率为15%，我们将430名患者随机分组。然而，由于越来越少的参与者在招募结束时未能通过筛选阶段，我们允许这些患者继续进行，并招募了440名参与者。
使用STATA IC V.15.1，根据试验报告综合标准指导进行数据分析和呈现。初步分析遵循意向治疗(ITT)原则，根据患者最初随机分组的结果进行分析，而不考虑基于不依从性的偏差。也进行了按方案(PP)分析，其中不符合随机化条件、没有接受任何研究治疗或提供任何主要结果测量的参与者被排除在外。使用观察数据和链式方程多重归责法分析主要结局指标，以归责缺失的每日评分。缺失值每周进行归责，归责模型包括以下变量:治疗组、结果基线测量值、年龄和性别。主要结果通过试验组进行描述性总结，并使用逻辑回归模型进行比例比较。对粪便一致性和腹痛的研究期间反应者的比例也使用逻辑回归进行比较。
使用重复测量的线性混合效应模型或混合效应逻辑回归模型比较试验组之间的次要结果。使用非结构化方差-协方差矩阵来考虑重复结果测量之间的预期相关性。对于开放标签分析，对双盲期接受安慰剂或肠凝胶的患者的所有结果分别进行分析。如有必要，采用多重归因法对缺失值进行归因，并采用条件逻辑回归法比较两期与主要结果的比例。对粪便一致性和腹痛的研究期间反应者的比例也使用条件logistic回归进行比较。使用与双盲阶段相同的混合效应模型分析其他次要结果。所有模型均根据结果、患者年龄和性别的基线测量进行调整。随访期和探查结果的分析仅为描述性的。安全人群包括所有接受至少一剂研究治疗的随机受试者。
病人参与
患者参与了试验的所有阶段，包括方案和试验材料的审查以及日记和问卷的测试。一项来自首席研究员门诊门诊的55名患者的调查支持使用带有每日文本提醒的电子日记和剂量结构。患者的反馈对总体设计、患者报告的负担以及随后的虚拟试验的建立都是非常重要的，在2周的访问中也收集了这些反馈，并对参与者进行了关于他们体验的采访。根据要求，我们加入了一个开放标签阶段，以便参与者可以尝试治疗。我们还通过一个互动的网络研讨会向参与者传播试验结果。
结果
研究参与者
总体而言，617名患者被筛选，440名(71.3%)被随机分组(122名是全科医生，140名是医院现场，170名是虚拟现场)1:1接受肠凝胶(n=219)或安慰剂(n=221)。共有393名(89.3%)受试者完成双盲期进入开放标签期，其中349名(88.8%)受试者完成开放标签期，265名(75.9%)受试者进入随访期(图3)．有215名安慰剂组参与者和216名肠凝胶组参与者的主要结局数据。来自肠凝胶组的一名患者被排除在分析之外，因为他们的筛查期日记数据不可用。因此，431例患者被纳入ITT人群进行主要终点分析。两组患者均未接受至少一剂研究治疗，被排除在安全人群(n=427)之外。
研究CONSORT流程图。试验报告综合标准;ITT公司,意向处理;LFTU，失随访;页,按方案。
ITT人群中随机分组患者的人口统计学和基线特征在基线时治疗组之间相似(表1)．在双盲和开放标签阶段，日记的完成度和对研究治疗的依从性都很高，并且在治疗组之间具有可比性。治疗剂量的中位数为两支各阶段的两剂(在线补充文件S1和S2)．
主要的结果
经过8周的双盲治疗后，在ITT人群中，肠凝胶组的治疗应答者百分比高于安慰剂组(表2)．除数据<4天的周外，肠凝胶组37.4%的患者和安慰剂组24.3%的患者被归为应答者(需要治疗的人数(NNT):8;OR 1.95 (95% CI 1.28至2.99,p=0.0020))。在多重归责分析和PP人群(剔除数据<7天的周)中也看到了类似的结果。在线补充文件S3和S4)，表明数据缺失对结果影响不大。
双盲期的次要结果
表2小肠凝胶组的粪便一致性分类有效率高于安慰剂组(58.4% vs 42.5%， NNT 6, OR 1.97)。每周至少一次BSFS 6或7型大便的平均天数通过干预减少(2.46 vs 3.16天)(表3)．在8周双盲期的第4-8周，后一个端点的治疗效果在幅度上更大(-0.67 vs - 0.50)。同样，对腹痛的分析显示，肠凝胶组的有效率高于安慰剂组(53.3 vs 40.2%， NNT 8, OR 1.80);这也表现为较低的平均腹痛评分(3.59 vs 4.02)。与整个8周相比，治疗后4周对疼痛评分的影响也更大(−0.50 vs−0.35)。与主要结果相似，当使用多重imputation (在线补充文件S3和S5)．
在其他基于日记的结果中也发现了统计学上显著的差异，如大便频率、腹胀、急迫性和洛哌丁胺的使用，所有这些都表明肠凝胶组比安慰剂组改善更大(表3)．8周的问卷数据显示，IBS-SSS问卷评分(207.29 vs 255.17，治疗效果−37.27,p=0.0002)和IBS-QOL问卷评分(60.88 vs 55.24，治疗效果5.01,p=0.0024)有显著差异，表明肠凝胶组与安慰剂组相比改善更大，5-8周也高于1-4周(在线补充文件S6)．在WPA:IBS问卷中，由于IBS症状导致的工作时间缺失，工作时损伤和整体工作损伤的统计意义不高，但活动损伤显著(p=0.0005)，有利于肠凝胶。
充分缓解症状
与安慰剂组相比，肠凝胶组在8周内得到充分缓解的患者比例更大(0.56 vs 0.22)。图4显示肠胶组在双盲期第5-8周的缓解程度更高(0.69 vs 0.45)，在开放标签期(第9-16周)两组的缓解程度进一步改善。
在双盲期(第1-4周和第5-8周)和开放标签期(第9-16周)报告症状得到充分缓解的患者比例(平均±95% CI)，对于肠凝胶分配组和安慰剂分配组。#在双盲阶段分配安慰剂。
开放标签和随访期结果
在8周的开放标签治疗后，349例患者完成了开放标签阶段。与双盲期报告的次要结局数据的比较证实了相同观察变量的持续治疗效果(在线补充文件S7-S10)．与安慰剂组相比，Enterosgel组每周使用洛哌丁胺的平均天数下降(第1周:0.83 vs 1.14，第8周:0.77 vs 1.47)，并在开放标签期间继续下降(第16周:0.68 vs 0.87)，这表明患者的症状持续改善。
在第264开放标签阶段完成时(75.9%)(第16周)，图2)的患者报告在前4周症状得到充分缓解，并继续进入随访阶段，占开始试验的所有患者的60%。253例患者完成了随访期，其中186例(74.1%)报告治疗获益增加或保持，203例(80.6%)报告他们选择继续使用肠凝胶(使用开放标签期剩余的用品或购买的OTC产品)治疗。大多数继续治疗的患者报告在大多数时间使用它(106例(52.2%))和133例(53.2%)说他们使用的洛哌丁胺比试验前少(在线补充文件11)．
讨论
尽管IBS-D很常见，会造成很多痛苦，但对这种疾病的治疗是有限的，患者对治疗的满意度很低。26目前的试验是迄今为止研究肠凝胶治疗IBS-D患者的有效性和安全性的最大试验，是首个多中心、双盲的随机对照试验。根据美国食品和药物管理局(FDA)的指导，14疗效评估为期8周。我们进一步纳入了8周的开放标签和随访阶段，以匹配其他IBS-D试验的治疗时间，27评估任何累积治疗收益和安全性评估。
研究表明，与安慰剂相比，肠凝胶显著改善了腹痛和大便一致性的复合主要终点。对观察数据和多重归责法进行分析，但结果无显著差异。单独对腹痛的治疗效果低于复合终点或单独对粪便一致性的治疗效果，这与IBS-D的假设作用模式一致，即从肠道结合和清除腹泻诱导分子。在基线时，每周便便的平均天数为4.4天，肠凝胶组在5-8周下降到2.1天，即减少了50%以上。
与许多肠易激综合征试验一样，28我们在观察数据中观察到显著的安慰剂效应(18%-24.5%)，尽管这与最近的同一综合终点的meta分析(16.2%)相似29并与用于估计样本量的20%比率相匹配。
与安慰剂组相比，肠凝胶治疗在大便频率、腹胀和急迫性方面也有显著改善，在IBS- sss和IBS-QOL问卷中记录的IBS症状、生活质量和活动测量方面也有显著改善。WPA:IBS表现出较低的影响，除了活动障碍，在大约50%的试验期间发生的COVID-19大流行和在家工作可能影响了结果。这些个体结果支持复合主要结果，并表明，与洛哌丁胺不同，IBS-D的一系列症状可以从这种治疗中受益。在开放标签阶段，主要和次要终点证实了治疗分配组的治疗效果进一步提高，而在安慰剂分配组的终点显著改善了预期反应。在不盲目的情况下，这些改善可能代表生理治疗反应，或者代表对治疗结果的信念的力量。
综合主要结局指标是针对肠易激综合征试验中历史性的高安慰剂应答率而开发的30.并且设置了很高的阈值。虽然这一措施成功地降低了安慰剂反应，但它并不能反映患者的总体满意度。29日31日适当的缓解是一种二元度量，与多个端点相关32并可提供有效的次要结果来支持IBS疗法的疗效。33我们发现，在双盲期(0.56)和开放标签期(0.66和0.72)治疗组中，充分缓解的比例显著高于综合应答率(37.4%)。对三个阶段的充分缓解分析表明，随着时间的推移，疗效是渐进式的，并提示其他症状(如急症)对生活质量的影响更大。在随访阶段，有相当比例的患者(80.9%)在试验治疗结束后选择继续使用OTC肠凝胶，说明患者对治疗的总体满意度和耐受性。
肠凝胶具有良好的安全性，其不良事件发生率较低。这并不奇怪，因为这种治疗在欧洲有超过10年的上市后监测，在那里它被用于幼儿和孕妇，没有不良事件信号。
限制
由于资格是根据当前的罗马IV标准进行评估的，我们的研究结果的适用性估计为50%的IBS患者不符合罗马IV标准，34包括那些有轻微疼痛的，还不清楚。然而，当我们降低筛查时的合格腹痛评分以降低筛查失败率时，通过直接从社区环境中招募一定比例的病例，我们可能已经减轻了这些患者的痛苦。
医疗设备研究通常缺乏安慰剂组，尽管我们使用了安慰剂组，但我们认识到，即使使用稀释治疗，也不可能完全复制相同的安慰剂。我们通过排除之前使用过肠凝胶的患者来缓解这种情况，他们可能会识别出差异，然而，对于最初使用安慰剂的患者来说，一旦他们进入开放标签阶段，可能会有一些不盲目的情况。我们没有询问患者是接受治疗还是服用安慰剂来评估失明程度。
这是一项务实的研究，采用循序渐进的剂量模式，提供灵活的治疗说明，让参与者找到治疗其症状的最适当剂量。这样的灵活性阻碍了我们找到最大治疗效益的固定剂量方案的能力，而且由于整个研究的中位治疗剂量每天只有两剂，这可能会阻止患者接受足够的治疗，从而被归类为应答者。一开始我们意识到这可能是一种限制，但我们希望尽可能提供一个“真实世界”的场景，在这个场景中，患者的治疗依从性是不同的，IBS症状会随时间变化。
我们的主要结果分析使用多重归责法对缺少日记条目的大便一致性和腹痛进行分析。尽管这种方法已被广泛采用来处理丢失的数据35它可能会引入偏差，但令人欣慰的是，得出的or值与观测数据相当。
尽管我们遵循FDA指导的8周盲期，但最近发表的几项IBS-D试验的治疗时间为12周，36 37这可能会限制比较。
结论
这项研究的结果表明，肠凝胶是安全有效的治疗主要的IBS-D症状，特别是紧急情况下是如此丧失能力。虽然主要作用是改善粪便的一致性，但它能改善整体症状和生活质量，并可能为目前这种疾病患者的少数治疗方案提供有效的替代方案。
数据可用性声明
根据合理的要求提供数据。
伦理语句
病人同意发表
伦理批准
本研究涉及人类参与者，经伦理委员会名称:North East-Tyne & Wear South研究伦理委员会批准，参考编号:REC参考编号:18/NE/0023。参与者在参与研究前给予知情同意。
致谢
感谢合法制造商Bioline Products s.r.o对本研究的资助。特别感谢我们的首席研究员Yan Yiannakou教授在中国国家卫生研究院纽卡斯尔所的团队，他们建立并运行了这个虚拟网站。感谢伦敦卫生和热带医学院的John Gregson博士对统计分析的验证。感谢爱丁堡大学的Maria Eugenicos博士为主持DMC所作的贡献。我们也要感谢所有协助招募的主要研究员和研究护士，包括北达勒姆大学医院Yan Yiannakou教授;Peter Isaacs博士，Shelly Soo博士，布莱克浦维多利亚医院;Preeti Pandya博士，乡村实践;Vanessa Short医生，Newton Place外科，NHS全科医生，David Graham医生，皇后路外科;Well Close医疗集团Stephen Doherty博士;Bodey医疗中心Siobhan Macintyre博士，Abigail Gallagher博士;山姆·戴维斯医生，西路外科; Dr David Lewis, Vauxhall Primary Health Care; Dr Anurag Agrawal, Doncaster Hospital; Dr Mark Blagden, Dr Adrian Beltran-Martinez, Ashgate Medical Practice; Dr Priya Ganeshkumar, Pound Hill Medical Group; Dr Anthony Hobson, The Functional Gut Clinic; Prof Ramesh Arasaradnam, University Hospitals of Coventry and Warwickshire; Dr Justine Norman, Redburn Park Medical Centre; Dr Swaminathan Thiagarajan, Pickering Medical Practice; Dr Steve Lewis, University Plymouth Hospitals NHS Trust; Dr Adam Farmer, Royal Stoke University Hospital; Dr Farzan Kamali, Branch End Surgery; Dr Mary Philipsz, Castlegate and Derwent Surgery; Dr Timi Patani, Warrington Hospital; Prof Ahmet Fuat, Carmel Medical Practice; Dr Zahid Mahmood, Stepping Hill Hospital; Dr Safa Al-Shamma, The Royal Bournemouth Hospital; Dr Jamal Hayat, St Georges Hospital; Dr Sukhdev Chatu, King's College Hospital NHS Foundation Trust; Prof Peter Whorwell, Manchester NHS Foundation Trust.
参考文献
补充材料
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补充数据
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脚注
贡献者CAH和AK:研究概念和设计、数据分析和解释、行政和材料支持和研究监督。EM:研究的概念和设计，资金、行政和物质支持的安排和整体研究的监督。PP, PW:研究负责人，研究设计，研究监督和招募。CHK:研究设计、研究监督、数据分析和解释以及技术支持。JM:研究设计、研究监督、分析和技术支持。MD, VA:数据的统计分析和解释。YY:首席研究员、担保人、研究概念和设计、数据解读、研究监督、招募。所有作者都可以访问研究数据，并审定最终稿件。CAH和YY对这篇手稿的撰写贡献相同。
资金该研究由Bioline Products s.r.o资助，该公司是欧盟医疗设备Enterosgel的合法制造商。
相互竞争的利益EM是研究赞助商Enteromed的首席执行官，也是Enterosgel在英国的独家经销商。CAH受雇于Enteromed公司。YY是首席研究员，并获得了支付给他所在机构的CI费作为报酬。PW, JM, PP, CHK是试验指导委员会的成员，他们得到了少量的酬金。AK被赞助商转包为研究经理。VA, MD, JG被赞助商分包进行分析。
患者和公众的参与患者和/或公众参与了本研究的设计、实施、报告或传播计划。有关更多细节，请参阅方法部分。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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