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在SARS-CoV-2清除后1年以上仍存在急性COVID-19综合征和肠道菌群失调
免费的
  1. 气苏1，2，3.，4，
  2. Raphaela虹膜刘1，2，3.，4，
  3. 秦刘1，2，3.，4，
  4. 陈家良1，2，3.，4，
  5. 萧简Ng1，2，3.，4
  1. 1微生物群I-Center(魔术)，香港特别行政区中华人民共和国
  2. 2医学与治疗学系，香港中文大学，香港特别行政区中华人民共和国
  3. 3.李嘉诚健康科学研究所，消化疾病国家重点实验室，消化疾病研究所，香港中文大学，香港特别行政区中华人民共和国
  4. 4医学院肠道菌群研究中心，香港中文大学，香港特别行政区中华人民共和国
  1. 对应到香港中文大学医学及治疗学系吴晓建教授，香港999077;siewchienng在{}cuhk.edu.hk

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328319

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    我们最近在肠道显示急性COVID-19综合征(PACS)患者的肠道菌群失调持续了至少6个月。1小鼠和人类研究也报告了与不同PACS症状相关的微生物改变。２ ３随着大流行进入第三年，PACS可能会对恢复的个体产生超过1年的影响。4尚不清楚pacs相关的肠道菌群失调是否也会持续如此长时间。

    在这里，我们进行了一项前瞻性研究，使用鸟枪宏基因组测序(在线补充材料)．在SARS-CoV-2病毒清除后，香港共有155名COVID-19患者接受了平均14个月的随访，155名年龄匹配、性别匹配和体重指数匹配的无COVID-19受试者被招募为对照组。从2020年1月到2021年2月，COVID-19患者感染了SARS-CoV-2的原始或早期变种。与之前的研究结果一致，76.4%的患者在急性COVID-19康复6个月后出现PACS，1我们发现在平均14个月(IQR 11-18个月)的随访中，PACS的患病率为78.7%。三个最常见的症状是疲劳(50.9%)、记忆问题(44.5%)及睡眠困难(35.5%)，图1一个)．这些患者的肠道菌群失调没有完全恢复。细菌多样性(p=0.0036，图1 b)和丰富度(p=0.00032，图1 c)仍明显低于对照组。主坐标分析β多样性也显示COVID-19患者与对照组有明显的分离(F=8.3822, p<0.001，图1 d)．这些观察结果表明，PACS患者持续的肠道失调超过1年。

    Post-acute COVID-19 syndrome (PACS) and gut dysbiosis 1 year after SARS-CoV-2 clearance. (A) Prevalence of PACS symptoms at an average of 14-month follow-up after viral clearance. The alpha diversity (B) and richness (C) in patients with post-acute COVID-19 compared with subjects without COVID-19. (D) Principal coordinates analysis (PCoA) of gut microbiota composition of patients with post-acute COVID-19 compared with subjects without COVID-19. (E) Volcano plot for the general associations between PACS and microbes at species level calculated by MaAsLin2. False discovery rate (FDR) below 0.05 was considered as significant. (F) Heatmap of microbial species associated with different PACS symptoms. Associations were coloured by direction of effect (red, positive; blue, negative), with associations significant at FDR <0.05 marked with a plus (positive correlations (PC)) or minus (negative correlations (NC)), respectively.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    SARS-CoV-2清除后1年的急性COVID-19综合征(PACS)和肠道菌群失调。(A)在病毒清除后平均14个月的随访中，PACS症状的发生率。急性后COVID-19患者与非COVID-19受试者的α多样性(B)和丰富度(C)。(D)急性后COVID-19患者与非COVID-19受试者肠道菌群组成的主坐标分析(PCoA)。(E) MaAsLin2计算的PACS与微生物在物种水平上的一般关联的火山图。错误发现率(FDR)低于0.05被认为是显著的。(F)与不同PACS症状相关的微生物种类热图。联想根据影响的方向被着色(红色，阳性;蓝色，阴性)，FDR <0.05时显著相关分别用正相关(正相关(PC))或负相关(负相关(NC))标记。

    具体来说，COVID-19康复患者的肠道微生物组的特征是潜在致病菌的富集，Erysipelatoclostridium ramosum5和瘤胃球菌属gnavus，6以及有益细菌的消耗，如双歧杆菌adolescentis和b . pseudocatenulatum（图1 e和在线补充表1)．后两种有益细菌可能改善炎症和神经系统症状。7 8有趣的是，影响不同身体系统的PACS显示出相似的微生物改变模式(图1 f)．几乎所有的PACS症状都与有益菌的消耗显著相关Gemmiger formicilis9和b . adolescentis，7这表明有可能针对各种症状开发基于微生物的通用疗法或干预措施。值得注意的是，一些有益细菌与特定的PACS症状无关。例如,b . pseudocatenulatum未发现与任何呼吸道症状相关，提示在进行临床研究时应仔细考虑不同有益细菌的可能功能。与目前发现的主要微生物种类一致，1 - 3潜在致病菌的富集包括r . gnavus，bolteae梭状芽胞杆菌，Flavonifractor plautii和大肠ramosum与大多数PACS症状相关。因此，通过饮食干预、菌群调节或药物对这些细菌的有效消除或抑制也可能对减轻PACS有重要意义。为了进一步研究，需要对上述关联进行更广泛的验证，以解决可能改变微生物组的潜在混杂因素，如宿主环境、饮食或用药史。

    综上所述，我们的研究结果表明，covid -19后肠道菌群失调可能持续1年以上，并与PACS密切相关。尽管PACS发病的确切机制在很大程度上尚不清楚，但这些数据进一步支持了肠道菌群改变在PACS中的新作用。目前PACS的管理严重依赖于对个别症状的对症治疗。肠道菌群调节有可能发展成为一种针对多个系统和症状的全新整体方法。未来，需要更多的临床试验来阐明基于微生物的PACS干预的有效性和安全性。

    伦理语句

    病人同意发表

    伦理批准

    该研究获得了香港中文大学-新界东集群联合临床研究伦理委员会(“中-新技术联合研究伦理委员会”)的批准。所有受试者均提供书面知情同意书。

    参考文献

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    补充材料

    • 补充数据

      这个网络仅文件已由BMJ出版集团从作者提供的电子文件生产(s)，并没有编辑的内容。

    脚注

    • 推特@QiSu_123、@Iris_R_Lau @Siew_C_Ng

    • QS和RIL贡献相当。

    • 贡献者QS和RIL构思并设计了这项研究。QS进行了数据分析。RIL收集并解释受试者的临床资料。QL为数据分析提供了重要的建议。FKLC对研究设计和数据解释做出了贡献。SCN参与了研究设计、数据分析和稿件撰写。所有作者最终同意出版这个版本。

    • 资金这项工作得到香港特别行政区食物及卫生局卫生及医学研究基金政府的支持。作者得到了中华人民共和国香港特别行政区InnoHK，政府的部分支持。r.i.l获得香港博士奖学金计划(HKPFS)的额外资助。

    • 相互竞争的利益FKLC和SCN是GenieBiome有限公司的科学联合创始人和董事会成员。SCN曾担任Pfizer、Ferring、Janssen和Abbvie的顾问委员会成员，以及Ferring、Tillotts、Menarini、Janssen、Abbvie和Takeda的发言人。她获得了奥林巴斯、费林和艾伯维的研究资助。曾担任卫材有限公司、阿斯利康、辉瑞、武田制药、武田(中国)控股有限公司的顾问和演讲嘉宾。所有其他共同作者都声明没有竞争利益。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。