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推进人类肠道微生物群的研究考虑肠道通过时间
  1. 尼古拉Prochazkova1,
  2. 格温Falony2,3,
  3. 拉斯奥维Dragsted1,
  4. 齿拉斯克发亮4,
  5. 珀斯Raes2,3,
  6. Henrik M Roager1
  1. 1营养、锻炼和运动,哥本哈根大学,外柯林斯、丹麦
  2. 2微生物学和免疫学,KU鲁汶-鲁汶大学,鲁汶、比利时
  3. 3微生物学中心,弗兰芒Instituut voor Biotechnologie,鲁汶、比利时
  4. 4国家食品研究所,技术大学,公斤Lyngby、丹麦
  1. 对应到Henrik M Roager博士的营养、锻炼和运动,哥本哈根大学,哥本哈根,丹麦;{在}nexs.ku.dk英雄

文摘

越来越多的证据表明,肠道转运时间是一个关键因素在塑造肠道微生物群组成和活动,这是与人类健康有关。全民和小规模的研究已经确定了渡越时间作为协变量导致了大个人间的变异粪便微生物群组成。尽管如此,渡越时间仍然是很少被认为是人类肠道微生物领域的。在这里,我们审查的最新研究描述如何以及为什么整个肠道和节段运输时间和内个人之间变化明显,和肠道通过时间的变化如何影响肠道微生物群组成、多样性和新陈代谢。此外,我们讨论肠道微生物群的机制可能会影响肠道蠕动。我们认为通过考虑个人间和个体内的肠道通过时间的差异,我们可以推进我们的理解diet-microbiota交互和疾病微生物签名,因为这些会经常困惑的临时或永久改变运输时间。,更好地理解复杂的肠道微生物群之间的双向互动和运输时间需要更好地理解肠道微生物组健康和疾病的变化。

  • 肠道微生物
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关键信息

  • 肠道渡越时间和内个人之间存在着很大的差别,并解释大比例的肠道微生物群的人们之间的差异。

  • 肠道渡越时间影响衬底的可用性在结肠内影响saccharolytic之间的权衡和蛋白水解发酵。

  • 肠道微生物群可以通过生产代谢产物刺激肠道蠕动从而影响运输时间

  • 许多疾病微生物签名可能会混淆,改变肠道运输时间。

  • 通过考虑个人间和个体内的渡越时间的差异在人类研究中,diet-microbiota交互和疾病微生物签名可能更好的阐明。

介绍

人类胃肠道(GIT)是人口密集的微生物中发挥着重要的作用在一个广泛的消化生理过程的复杂多糖调节神经信号。1成人肠道微生物群落的组成和代谢受到多种因素的影响,包括饮食,2 3人口统计数据,4个5使用药物治疗,6健康状况7和环境组件形成肠道环境。8在这些环境组件、肠道通过时间,旅行时间的食物通过GIT,似乎是肠道微生物变异的主要因素。9 - 12肠道渡越时间和内个人之间存在明显差异13 - 15并已与肠道微生物多样性,组成,和新陈代谢。9 - 12月16GIT的解剖部分(即胃、小肠和结肠)segment-specific渡越时间,影响居住肠道微生物的组成。12虽然这些知识完善,运输时间和pH值和个体间的差异在很大程度上被忽视了在调查与用户相关的肠道微生物群签名。在这里,我们审查和讨论肠道通过时间的角色作为肠道微生物组成和代谢的关键因素以及对人类健康有关的许多diet-microbiota交互(图1)。我们讨论改变肠道通过时间的影响在健康和疾病,并提供一个概述现有的人类肠道通过时间的方法来评估。

图1

插图之间复杂的相互作用的饮食,肠道微生物群和肠道运输时间。饮食可以直接影响胃肠蠕动,特别是膳食纤维和osmotically活跃的食物可以增加粪便体积,从而加速肠道通过时间。饮食也能影响肠道通过时间通过口述衬底可用性肠道微生物群。因此,肠道微生物群产生的代谢产物,如短链脂肪酸(SCFA),二次胆汁酸、色胺、组胺,H2或CH4。这些microbial-derived代谢物可以刺激肠胃蠕动,从而影响肠道运输时间。此外,肠道通过时间影响肠道微生物组成和代谢,因此肠道环境(如pH值)。肠道微生物群的关系,因此肠道运输时间是双向的。此外,宿主因素包括肠道激素,性别、年龄、健康状况和体育活动也会影响肠道运输时间。GIT,胃肠道。

在GIT渡越时间

个人间和个体内的渡越时间的变化

在健康人群,整个肠道通过时间(WGTT)之间的个体之间差异极大13日15的中位数WGTT大约28小时。11日19Segment-specific运输时间通常被称为胃排空时间(得到),小肠转运时间(SITT)和结肠转运时间(CTT)。得到的是时间的食物从胃和小肠进入空的形式半流体食糜。20.SITT的持续时间的流逝从十二指肠食糜(即近端小肠)直到ileocaecal地区,同样的,对应于总部的持续时间的食糜通过盲肠直到排泄粪便的形式。21得到的固体,渡越时间变异系数24.5%是个体之间的报道。22一些人类研究发现大SITT个人间差异值约5小时(范围2 - 7.5小时)。即将于21日23日至25日相对于小肠,通过结肠运输平均21小时的慢得多。19因此,大型个人间的变化往往出现在CTT与最小和最大交通报道近端结肠乘以0.1的-46小时,0.3 -80小时远端结肠rectosigmoid结肠和1 - 134小时19日每股26到29(图2)。

Segmental transit time and pH throughout the gastrointestinal tract and its association with gut environment and gut microbial metabolism. The transit time varies throughout the gastrointestinal tract with substantial interindividual differences in gastric emptying time (GET), small intestinal transit time (SITT) and colonic transit time (CTT), which account for most of the whole gut transit time. The segmental transit time ranges show the minimum and maximum transit times reported for each segment. Long gut transit time has been associated with higher faecal pH, reduced faecal water content, higher microbial cell density and diversity, and a shift in microbial metabolism from saccharolysis towards proteolysis as reflected by reduced levels of short-chain fatty acids (SCFA) and increased levels of branched-chain fatty acids (BCFA). It is likely that once easy accessible carbohydrate sources become scarce in the colon, the gut microbes switch to ferment dietary and mucin-derived proteins. While saccharolysis by the gut microbiota gives rise to SCFA that are beneficial for the host and a source of energy for the colonocytes, proteolysis can lead to the accumulation of compounds such as BCFA, phenols, indoles, ammonium (NH3) and hydrogen sulphide (H2S) that are generally considered detrimental for health. Moreover, hydrogen (H2) with carbon dioxide (CO2) or formate can be converted into methane (CH4) by methanogenic archaea, which are also linked to slower transit time. In addition, the production and circulation of secondary bile acids and hydrolysis of host-derived glucuronides excreted via bile can also be affected by alterations in gut transit time. Whether microbiota-derived trimethylamine (TMA), produced from mainly choline and carnitine, is linked to transit time remains unknown. Created with Biorender.com.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
图2

节段运输时间和pH值在整个胃肠道及其与肠道环境协会和肠道微生物的新陈代谢。运输时间变化在整个胃肠道型与胃排空时间的个人间的差异(得到),小肠转运时间(SITT)和结肠转运时间(CTT),占整个肠道转运的大部分时间。节段运输时间范围显示每个段的最小和最大交通时报报道。肠道运输时间长已经与更高的粪便pH值,减少粪便含水量,提高微生物细胞密度和多样性,以及微生物的新陈代谢从saccharolysis转向蛋白质水解所反映的减少水平的短链脂肪酸(SCFA)和支链脂肪酸水平上升(BCFA)。很可能,一旦容易访问的碳水化合物来源稀缺在结肠,肠道微生物开关发酵饮食和mucin-derived蛋白质。虽然saccharolysis的肠道微生物群产生短链脂肪酸,对主机和有益的能源colonocytes,蛋白质水解的积累会导致BCFA等化合物,酚类,吲哚类、铵(NH3)和硫化氢(H2年代),通常被认为是对健康有害的。此外,氢(H2与二氧化碳(有限公司2甲酸)或可以转化成甲烷(CH4通过产甲烷古菌),这也与渡越时间慢。此外,生产和流通的次级胆汁酸和水解host-derived葡糖苷酸通过胆汁排泄也可以影响改变肠道运输时间。是否microbiota-derived三甲胺(TMA),主要由胆碱和肉碱,与渡越时间仍然是未知的。创建Biorender.com。

肠道运输时间也随时间变化在个人。13日14日16例如,重复测量的CTT使用radio-opaque标记在8健康受试者在一段几个月显示,每个主题表现出广泛的CTT平均变异系数为25%。30.此外,最近的一项研究表明,粪便含水量的百分比,代理运输的时间,不同的一天比一天健康受试者和患有肠易激综合症(IBS)。31日同样,intrasubject SITT差异及CTT与串联测量观察10健康成年人使用SmartPill胶囊13可以直接评估WGTT和节段运输时间。32

当前可用的方法WGTT和segment-specific渡越时间评估包括SmartPill胶囊之类的直接方法和间接方法如粪便一致性,排便次数和粪便含水量(表1)。重要的是要注意的方法提供了一系列的成果,其中一些提供类似的结果,而其他人可能不具有可比性。例如,尽管闪烁扫描法依赖于计算几何中心基于记录放射性GIT不同区域在特定的时间点,33SmartPill胶囊使用地标在胃肠道pH值计算节段运输时间。34

表1

方法用于肠道传输测量和他们的应用程序在人类肠道微生物研究的例子

宿主和环境因素影响运输时间

几个因素影响个体内的和个人间的差异包括性肠道转运时间,老化、压力、身体质量指数、结肠解剖学、肠道激素和饮食。35此外,肠道微生物群及其代谢产物也会影响肠道运输时间,在下面更详细讨论。

饮食的影响

膳食模式,膳食纤维等饮食因素,以及个人的饮食成分,可以通过刺激直接影响肠道生理胃肠蠕动肠道微生物群的独立或通过肠道微生物群依赖的途径,这将在下面讨论。吴表明,肠道运输时间快于高碳水化合物/低脂肪饮食相比,低碳水化合物/在10健康受试者高脂肪饮食。3与120名肥胖参与者随机控制试验报告更例便秘(68% vs 35%)和腹泻(23% vs 7%)在生酮饮食组与低脂饮食组。36然而,不良胃肠结果是否在这些研究造成的高脂肪,高蛋白、低碳水化合物含量不能得出结论。尽管如此,高摄入的脂肪与便秘有关,长时间的结论,35 37和注入脂肪进入小肠的健康受试者可以减缓胃排空。38相比之下,四周干预与12名健康男性高脂肪饮食导致加速胃排空,orocaecal渡越时间相比,低脂饮食。39因此,饮食模式可能对GIT起到不同的作用,这取决于他们的组成和内容。

一个特别重要的组成部分是膳食纤维的饮食模式。膳食纤维影响GIT的功能包括肠道转运。40不同类型的膳食纤维有非常不同的物理化学特征对于溶解度、发酵性能和gel-formation(粘度)。不同特征影响其对肠道通过时间的影响,详细介绍了其他地方。41 42今天,大多数研究调查的影响膳食纤维在肠道通过时间仅限于小麦麸皮和亚麻籽。虽然麦麸WGTT持续减少,43车前草的影响,由肠道微生物群最低限度发酵,WGTT不一致。44已经表明,粗麦麸的泻药效应大于细的麦麸表明粒度发挥作用的机械刺激肠道上皮细胞。45的干预研究符合这个粉arabinoxylan-oligosaccharides(小麦bran-based益生元)在48主题导致软大便但没有改变这个结论。46与麦麸,亚麻籽含有一种可溶性的纤维和gel-forming属性,增加水潴留在结肠从而增加粪便含水量和散装。47纤维素,这也是non-fermentable但不是gel-forming,已被证实能够降低粪便pH值,增加输出和减少CTT的凳子上。48可发酵纤维如菊粉似乎缓解便秘,改善身体不适。49其他人类的研究表明,摄入的增加谷物和可发酵小麦纤维增加粪便的输出。50 51完全,膳食纤维可以加快运输时间和增加粪便输出通过水潴留、膨胀和通过fermentation-mediated效果。然而,对交通的影响时间依赖于粒子的大小、溶解度、发酵性能和粘度的纤维。此外,补充水已经被发现可以增强高纤维饮食的影响在便秘患者大便频率增加,52表明液体摄入量是另一个需要考虑的重要因素对运输时间。的确,一些研究报道较低的液体摄入量之间的关联和便秘。53然而,没有人工干预的研究我们的知识调查水摄入量之间的关系,排便习惯和肠道微生物组。

最后,也个别食物成分可能影响运输时间。例如,羧甲基纤维素,一种广泛使用的乳化剂,可以作为泻药54和最近在人类肠道微生物群的多样性减少。55另一个例子是山梨糖醇、糖醇高度丰富的李子,可保留水分子的渗透,类似于某些类型的纤维,增加水的内容在肠道内腔和可能导致大便柔软。56 57此外,食用姜黄、香料增加胆汁分泌,一直伴随在无菌老鼠大大延长运输时间。58

其他因素影响运输时间

另一个重要因素影响肠道通过时间是性。肠道运输时间较短的男性比女性甚至当调整总能量摄入,饮食、体重和身高。59性别差异被证明是最明显的远端结肠和女人有长运输通过横向和降结肠,19可能是由于女性肠道蠕动慢。60此外,从流行病学研究,它已经表明,妇女也更易罹患便秘。61年虽然有性别差异的一个强有力的证据肠道转运时间,仍有待决定是否性本身或行为和习惯的差异,驱动渡越时间的差异。小肠的长度也是一个重要因素考虑个体之间的,因为它可以有很大区别。基于解剖测量,发现了男人比女人更长的肠,这可能导致女性较长的运输时间。60 62同一项研究报道,整个小肠的平均长度是7.96±1.3米的范围3.78 - -13.16米,发现小肠的长度与体重呈正相关但不身体高度。62年此外,老化与肠道通过时间更长63 64已被证明,尤其是交通通过正确的(提升)结肠和年龄相关的一部分,19也许由于一个更精致的饮食和/或减少与老年体育活动。事实上,体育活动可以改善排便习惯通过增加肠道蠕动。65年此外,社会方面和急性应激可能会扮演一个角色在肠道运输时间变化,尽管这些因素的贡献是难以评估。在动物身上,诱导应力导致较慢的交通上的直觉,而相反的观察大肠,压力增加的能动性和凳子上输出。65年同时,其他外生因素,如药物常常对肠道运输造成的副作用。66年最后,主持人遗传学最近被证明参与肠道蠕动作为14个独立位点被发现与粪便的频率。67年

总之,WGTT和节段运输时间取决于多种因素,包括主机遗传学、解剖学、生理学、健康状况和生活方式以及外部因素如摄入的食物,水和药品。

肠道运输时间:肠道微生物群的关键因素

强调渡越时间的重要性,CTT与肠道微生物群的多样性和全民分析和小规模研究组成。10 11 17 18 46 68此外,粪便一致性评估由布里斯托尔凳子规模(BSS),69年代孕CTT的标志,已被确定为最高协变量的粪便微生物组成一个健康的人口。9考虑到个体间存在明显差异,总部在个人,一天比一天13 - 16microbiota-focused调查应该考虑肠道通过时间。尽管粪便微生物物种丰富度与多样化的饮食有关70年并建议作为宿主健康状况的指标,71 72它也伴随着漫长的结论,10表明粪便微生物丰富强烈困惑的结论。73年

一些细菌组包括Akkermansia、Alistipes MethanobrevibacterRuminococcaceae一直与公司有关凳子和一个很长的结论。9 11 12 17此外,个体的分类根据其流行的微生物群落结构(即拟杆菌1,Bacteroides-2,普氏菌Ruminococcaceae菌群)被认为是至少部分由肠道运输时间。74年12普氏菌菌群,却能合成更多形成已知说服高纤维饮食,3与拉肚子有关而一直观察到对面吗Ruminococcaceae菌群,却能合成更多形成17 75年先前一直是增加蛋白水解能力。76年在此协议中,长CTT与患病率的增加有关Ruminococcaceae菌群在健康受试者却能合成更多形成12和减少的水平普氏菌便秘患者74年和帕金森症患者77年也经常遭受便秘。78年同样,另一个saccharolytic细菌的丰度,真细菌rectale,减少个人的结论。11此外,一项研究调查了SITT和pH值之间的关系,以及粪便微生物群落组成。12本研究发现,短小肠运输与相关联Bacteroides-2菌群,却能合成更多形成12的特点是一个高的比例拟杆菌和较低的微生物细胞密度在凳子。79年此外,的丰度拟杆菌Flavonifractor小肠pH值呈负相关,支持的想法inter-individual环境条件的变化在小肠肠道微生物组成和有关活动。12一些人类研究已经证实了CTT与远端结肠pH值的增加,80 - 82表明肠道运输时间和pH值是相互关联的。还在体外实验中模拟短和肠道运输时间长,高或低稀释率,分别显示,稀释率和pH值对一些细菌组织的发展产生重大影响。例如,答:municiphila出席所有pH值范围(6.0 - -8.0)在低稀释率,而它只生长在高pH值(pH > 7.0)在高稀释率,在吗m . smithii只检测到低稀释率。83年这样一个新兴的科学证据表明,肠道运输时间和pH值开车沿着GIT(微生物群落的组成图2)。然而,研究研究肠道微生物与胃肠道pH值或节段运输时间是稀缺的,和介入研究提供进一步的证据仍有待进行。

今天,大多数研究人类肠道微生物群依靠粪便样本。虽然粪便样本通常被认为是代表腔的结肠微生物群,84 85粪便微生物群代表一个“最终产品”的整个肠道微生物群落。因此,相对微生物群落组成的粪便更类似于结肠远端与近端结肠和小肠。86 87然而,问题仍然在于,saccharolytic细菌群体的绝对数字是相似的在近端结肠和粪便(镜像远端结肠),只有变化的相对丰度将增加大量的增长缓慢和蛋白水解细菌在远端结肠。研究包括抽样需要整个人类GIT演绎如何渡越时间的定量人类肠道微生物组成的近端和远端结肠,分别。这可能是重要的肠道微生物群落成熟的状态(即一生丸的结肠)可以解释个体内的相当大的一部分,个人间微生物群在健康个体变异。73年最后,粘膜微生物群落,占领外的黏液层肠道上皮细胞,是不同于腔内微生物群落及其组合似乎是由肠道通过时间的影响较小。88年

肠道通过时间和肠道微生物的新陈代谢

渡越时间不仅影响肠道微生物群组成,但也会影响肠道微生物新陈代谢自渡越时间的差异影响衬底在GIT可用性(图2)。

saccharolytic和蛋白水解发酵之间的权衡

Non-digestible多糖到达盲肠和近端结肠的住宅进行发酵的微生物导致的生成气体(H2和有限公司2)和代谢物如短链脂肪酸(SCFA),主要是乙酸,丙酸,丁酸盐,这通常被认为是对健康有益的。89年然而,当容易访问的微生物活动转向发酵碳水化合物成为稀缺的饮食或黏膜蛋白质。90年这导致潜在的形成有害物质如酚类、吲哚、氨和硫化氢(H2年代)。90年碳水化合物的消耗,最终导致减少SCFA因此增加腔的pH值,创建一个选择性对微生物群落的压力从而将微生物对蛋白质水解代谢。83年长CTT与减少粪便SCFA有关指示要么增加吸收,降低可用性可发酵多糖的冒号,和/或改变的活动。18 81 91 92在最近的一次出版,粪便短链脂肪酸浓度和微生物多样性集群根据粪便一致性评估的BSS SCFA水平较高的检测在宽松的凳子,反映出短结肠运输。93年

此外,增加总部也一直增加蛋白水解发酵在健康受试者在结肠10和帕金森症患者。94年在帕金森病、便秘和长CTT是常见的并发症。78年一项研究发现血清水平升高的host-microbial副产物来源于细菌蛋白质水解(p-cresol硫酸盐和phenylacetylglutamine)在197名帕金森患者的横断面队列。94年此外,作者还显示,细菌类群(Oscillospira瘤胃球菌属)积极与这些蛋白水解相关代谢物也积极与公司相关的凳子。94年同样,高浓度的硫酸p-cresol曾被观察到在自闭症儿童95年在终末期肾病患者,96年病人群体也常常受到长时间的结论。97 98这些发现表明,蛋白水解代谢产物包括host-microbial co-metabolite p-cresol硫酸盐可能便秘和缓慢的交通标记,而不是疾病的指标。支持规定,尿p-cresol硫酸盐的水平,以及phenylacetylglutamine,也与时间相关结论在健康个体,清楚地表明转向微生物与延长结肠转运蛋白水解作用。10此外,最近的证据显示,即使在一个同质的饮食,尿这些代谢物水平仍高度变量个体之间,99年进一步强调其他因素比饮食调节这些代谢物的浓度。,这表明肠转运时间扮演一个角色在高度个人diet-microbiota反应。

长时间的运输时间也与硫酸尿排泄增加,One hundred.高浓度的尿酚和增加粪便的排泄氨,101年另一个蛋白质降解微生物的副产品。氨被证明能增加粘膜损伤和促进大鼠结肠癌以相对较低的浓度。102 103同样,氨、苯酚、已被证明扰乱培养结肠细胞的紧密连接(Caco-2)。104年然而,有一个缺乏证据从人类研究氨与结肠癌。受损的黏膜完整性和击穿引起的粘膜屏障也H2通过抑制colonocytes丁酸氧化的。105年重要的是,我们曾观察到一个在尿液和CTT mucus-degradation-associated代谢物之间的负相关,表明延长结肠运输也可能导致增强黏液层的降解的微生物群10从fibre-depleted饮食符合观测。106年

支链脂肪酸浓度升高(BCFA)在健康成年人与CTT呈正相关。107年BCFA如异丁酸盐、摘要或2-methylbutyrate产品细菌发酵的支链氨基酸和已用的相对丰度呈正相关CoprococcusBlautia107年有趣的是,一项研究使用了SmartPill测量肠胃pH值、显示Coprococcus种虫害recto-sigmoid pH值呈正相关,pH值略有碱性(> 7)而逆被观察到双歧杆菌属spp,108年saccharolytic物种109年繁荣的中性pH值。110年这支持长期的渡越时间的假设可能导致更少的酸性环境导致结肠SCFA损耗和蛋白水解碱性化合物的积累过程。符合这一点,在体外研究表明,更高浓度的BCFA生产高pH值和低稀释率模拟缓慢腔的冲刷,从而减缓总部。83年这增加的管腔内的pH值对远端结肠在非洲农村没有被观察到111年有短的结论112 113富含膳食纤维的饮食习惯,可能提供SCFA过剩。114年此外,重要的是要提到微生物代谢物的膳食脂肪是一个未开发地区,只有少数产品的微生物来源包括一些鞘脂类,内源性大麻素或三甲胺(TMA)。从methylamine-containing TMA由肠道微生物营养(如胆碱、卵磷脂、左卡尼汀)和进一步加工在肝脏三甲胺N-oxide (TMAO)。115年虽然TMAO水平与心血管事件的风险,116年没有研究调查TMAO和肠道通过时间之间的联系。

综上所述,结肠发酵实质上是saccharolytic和蛋白水解代谢之间的权衡,这取决于一个复杂的相互影响肠道微生物的组成,基质的可用性和结肠pH-all受到渡越时间的影响。结肠传输缓慢限制了碳水化合物可用性结肠,有利于细菌可以使用其他能源如饮食或host-derived蛋白质。此外,微生物产品的性质也改变结肠环境的物理化学性质为例,通过改变pH值,从而改变微生物组成和代谢。

槽和气体代谢

虽然大多数居住在结肠微生物属于拟杆菌门或壁厚菌门的门117年包括类的物种Bacteroidia梭状芽胞杆菌拥有大量各种各样的carbohydrate-active酶,118年更丰富的物种在结肠内包括那些使用二次产品的碳水化合物发酵(如氢、乳酸、琥珀酸、甲酸或乙醇)。这些包括hydrogen-consumers乙酸细菌,包括包括系统种类繁多的细菌Blautia hydrogenotrophica (以前被称为r . hydrogenotrophicus119年)产甲烷古菌的优势Methanobrevibacter smithii硫酸盐还原菌(SRB),主要为代表脱磷孤菌属属。120 - 122尽管许多物种会产生乳酸,它不积聚在结肠健康的条件下乳酸由于乳酸所使用的存在对经济增长和产生短链脂肪酸。123年乳酸可转化为丙酸Coprococcus卡图斯,而AnaerostipesAnaerobutyricumspp乳酸转化为丁酸。124年可以转化为丙酸琥珀酸和乳酸韦永氏球菌属琥珀酸spp。其他的一些使用包括Dialister和物种,尽管一些拟杆菌属,例如,b . vulgatus也可以生产琥珀酸。125年乳酸积累在凳子的主题有慢性腹泻,尤其是在严重的溃疡性结肠炎暗示扰动lactate-producers之间的平衡,在这些患者使用。126 127H的生产2由肠道微生物似乎加上低pH值。83年鉴于CTT与pH值,结论可能影响H2生产和使用的物种之间的竞争包括产乙酸菌、产甲烷菌和SRB。128年虽然产乙酸菌可以使用H2(和有限公司2在低pH值)或甲酸生成乙酸,129年产甲烷菌可以使用H2(和有限公司2(CH)或甲酸生产甲烷4)和SRB可以使用H2或乳酸生产H2(硫酸的存在)在中性或微碱性pH值。122年H2年代和CH4都被发现在较高的浓度低稀释率(模拟肠道运输时间长)体外建议SRB和产甲烷菌影响的速率腔的惨败。呼吸支持规定,高水平的CH4以及粪便的m . smithii生长缓慢的产烷生物无法降解糖,130年多次与便秘和缓慢的结论。9 11 12 17 130然而,最近的一项研究报道,呼吸CH4与粪便和粘膜微生物群甚至为渡越时间调整后,强调其他因素在渡越时间影响产甲烷菌的存在。事实上,使用物种的丰度是依赖于氢气的增长和竞争,和管腔内的基质等因素可用性和pH值。83 128

胆汁酸肝肠循环

在吃饭期间,从胆囊胆汁释放到十二指肠。尽管95%的末端回肠胆汁酸的重吸收,其余逃的结肠癌和可用的结肠微生物群落131年形成各种各样的次级胆汁酸,再吸收后可以重新进入胆汁酸池通过肝肠循环。132年然而,胆汁酸成分可能会影响到总部。胆汁的脱氧胆酸含量增加133年和血清82年较长的观察结肠运输,减少胆汁是通过粪便排出,134年表明长期研究结论提供了一个长时间的转换成二次胆汁酸和/或二次胆汁酸的重吸收。值得注意的是,肠转运时间是长在胆囊胆固醇结石患者,135 136已被证明有更高脱氧胆酸的胆汁和管腔内的pH值在近端和远端结肠,与健康对照组相比。82年此外,7α-dehydroxylases负责初级胆汁酸的微生物转化成脱氧胆酸和石胆酸,只是pH-sensitive和活跃的pH值在6.5以上。137 138管腔内的pH值与CTT以来,个人间的差异pH值和渡越时间为个人diet-microbiome-host交互也可能是重要的关于胆汁酸的微生物转化。

延长结肠运输也一直与循环雌激素浓度的增加,139 140已与在绝经后妇女患乳腺癌的风险增加有关。141年有趣的是,一个大型队列研究报道,大便频率更高,通常反映交通时间短,与降低患乳腺癌的风险。142年类固醇药物、食品添加剂和其他膳食成分,例如,杂环胺从富含蛋白质的饮食,143年接受glucuronidation或硫化前在肝脏胆汁排泄。然而,葡糖苷酸配合可以通过肠道细菌β-glucuronidases水解,作为回报,增加他们的重吸收和保留时间。144年长结肠运输可能会因此增加这些glucuronide-conjugates结肠的水解从而提高生物利用度。145年细菌β-glucuronidases似乎被低pH值137 138和结肠的酸化(如高膳食纤维的摄入量)可以防止葡糖苷酸积累de-conjugates。同样,sulphate-conjugates通过胆汁排泄为国储局提供衬底,运输时间成负相关。92年虽然运输时间和肝肠循环之间的关系仍不清楚,渡越时间的改变会改变胆汁酸池和影响肝肠循环,这可能产生影响的居民肠道微生物和人体的新陈代谢。

肠道微生物的新陈代谢影响肠道通过时间

显然,肠道转运时间是异质性的肠道微生物群落和主要因素直接或间接影响host-microbial cometabolism。124年增加了复杂性,有证据表明,微生物群之间的交互和肠转运时间是双向的,是微生物及其分泌的化合物的存在可能会影响肠道蠕动(图3)。146 147在GIT无菌鼠表现出受损的蠕动,恢复肠道的殖民化。148年它也表明,肠道蠕动和结肠小鼠的血清素水平降低,接到便秘患者粪便微生物群。149年此外,政府的一些益生菌已经被证明可以改善便秘症状,表明存在某些物种可能会改变肠道转运。150 151肠道微生物影响的可能机制之一,交通是通过宿主细胞的识别细菌分子组件的toll样受体,而调解微生物群和肠神经肌肉装置之间的相互作用。例如,脂多糖革兰氏阴性细菌外膜的损害肠道粘膜收缩性通过激活氧化应激。152年其他机制可能涉及microbial-derived SCFA等代谢物,神经传递素同系物和气体,可作用于肠神经肌肉装置。153年SCFA可以免费绑定到g蛋白耦合受体脂肪酸(GPR41、GPR43 OLFR78, GPR109A)154年因此刺激释放血清素(5 -羟色胺、5 -)从内分泌细胞存在于结肠上皮细胞,这一过程通过肠神经系统促进了蠕动。155年然而,短链脂肪酸的存在在肠道流明也刺激肠道激素的释放,例如,PYY组156年这可能降低肠胃。157年醋酸丁酸盐,也会影响GIT运动性神经元通过平滑肌和肠肌激活。158 159此外,在结肠的吸收SCFA与液体和电解质,160年,如果中断,可能会导致改变了研究结论。124年最近的证据表明,二次胆汁酸调节CTT与石胆酸诱导老鼠更快的运输。161年胆汁酸的机制之一,影响肠道通过时间是通过激活G protein-coupled胆汁酸受体1 (TGR5)导致结肠蠕动增加。162年此外,胆汁酸,host-derived和microbiome-modified,可以作为信号分子在Farnesoid X受体(FXR)和TGR5受体,它不仅表达在上皮细胞在GIT, GIT之外也。163 164通过这些受体,胆汁酸也作为监管者的脂质,葡萄糖和能量代谢。165 - 167此外,色氨酸分解代谢物(如色胺、吲哚乙酸,indolelactic酸或indolealdehyde)168 - 171可能会影响肠道蠕动通过激活的芳基碳氢化合物的受体。172年色胺可以激活5 -羟色胺receptor-4 (5-HT4R)173年从而加速肠道转运。组胺,由m . morganii这种l .从组氨酸,也被观察到在monocolonised老鼠增加结肠蠕动。174年最后,气体H2和CH4众所周知,对肠道肌肉收缩活动施加影响从而影响肠道运输时间在动物模型。175年虽然H的注入2豚鼠结肠的结论缩短,CH的逆已被证明4176年总之,肠道微生物群可以通过生产小分子相互作用调节胃肠蠕动的host-receptors enteroendocrine细胞和其他细胞类型,如肠神经元。172年

图3

原理概述microbial-derived信号在肠道上皮细胞及其代谢物对肠道蠕动的影响。Microbial-derived代谢物与各种代谢物受体表达在肠上皮细胞或enteroendocrine细胞从欧洲经济共同体(EEC)和刺激血清素分泌细胞。释放血清素激活肠神经元,促进肠道蠕动。其他代谢物(如组胺)可以通过其他机制调节肠道蠕动。5 -羟色胺receptor-4 5-HT4R;AhR,芳基碳氢化合物受体;FXR Farnesoid X受体;IAA、吲哚乙酸;IAld indolealdehyde;马尼拉,indolelactic酸; SCFA, short-chain fatty acids.Created with Biorender.com.

肠道通过时间的作用在健康和疾病

持续延长或缩短运输时间可能影响宿主健康由于肠道微生物组成和代谢的影响。177 - 179在这里,我们讨论几个地区运输时间可能发挥了重要作用。

胃肠疾病

胃肠道疾病,如便秘或者肠易激综合症在世界范围内非常流行。根据最近的一项大规模研究,全球有超过40%的人患有至少一种功能性胃肠紊乱,180年运动性障碍相关的任何组合的干扰,内脏过敏,黏膜改变,和免疫功能,改变肠道微生物群和改变中枢神经系统处理。181年在这里,我们专注于胃肠疾病,展览改变了运输时间。

缓慢的运输通过小肠可能导致小肠细菌过度生长,一个条件称为小肠细菌过度生长(SIBO)。SIBO患者通常在小肠细菌密度高(> 105集落形成单位(CFU) /毫升)由于受损的蠕动和冲刷大规模进入结肠细菌的不足。182年此外,缓慢通过小肠运输提供了一个长时间的吸收食糜导致降低食糜进入结肠,反过来也会减缓通过结肠运输率。183年SIBO流行在IBS患者中,184年一个条件的特点是腹部疼痛或不适,排便习惯改变,影响超过总人口的十分之一。185年constipation-predominant IBS患者(IBS-C)展览持续CTT与健康对照组相比,结肠的所有地区。186年最近的一项研究表明,IBS-C和diarrhoea-predominant IBS (IBS-D)患者有不同的粪便微生物组成和代谢物。病人被发现的微生物分类根据主导排便习惯,但不是IBS症状的严重程度。187年肠易激综合症的微生物组观察到两个表型之间的差异很可能是由于不同的运输时间,188年时已经观察到类似的成分差异比较健康个体和长时间运行和短肠转运,分别。11

腹泻或便秘患者通常也经历了由炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,特点是在肠道炎症。189年已经观察到,粪便的次级胆汁酸水平在IBD患者减少耀斑事件而不是缓解状态。190年这可能解释为改变CTT耀斑以来两国之间常常伴有腹泻,这可能限制肠道微生物群的胆汁酸转化为次级胆汁酸。尽管如此,粪便含水量和炎症标记物都需要预测微生物菌群在IBD患者。191年

同时便秘192年和炎症性肠病189年结肠癌的危险因素的发展,这是第三个全球癌症最常见的原因。193年结肠癌,其他的生活方式因素,与西式饮食和肠道通过时间延长,两者都可以导致更改胆汁酸池。82 194二次胆汁酸在生理浓度高,尤其是脱氧胆酸和结肠细胞有毒石胆酸诱导细胞凋亡,造成DNA损伤。195 - 198值得注意的是,肿瘤通常发生在远端结肠的一部分,199年发酵的碳水化合物是不活跃的微生物群切换到蛋白质水解。123 200长期研究结论192 201以及缺乏可发酵的膳食纤维202年可能导致结肠增强蛋白水解作用,这有可能发挥作用的病理生理学结肠癌。203年后者缺乏决定性的结果,但结论之间的相互作用,饮食和肠道微生物可能是胃肠疾病的预防和管理的关键。

肠道疾病以外的

便秘、排便习惯改变也与神经和代谢疾病有关,和一些药物的使用。61年在帕金森病、便秘影响高达80%的患者,常常先于运动症状的发病数年。204年最近的一项荟萃分析在帕金森病人的肠道微生物群显示更高的物种丰富度,属的相对丰度的增加AkkermansiaMethanobrevibacter以及家庭Christensenellaceae,消耗的丁酸盐生产商,并与健康对照组相比低粪便短链脂肪酸。205年这些变化非常相似的协会之间的交通时间和健康个体的肠道微生物群组成和代谢。9 11 12 17因此,观察到微生物帕金森患者和健康对照组之间的差异很可能会混淆,渡越时间的差异。类似于帕金森病、便秘是一种常见的并发症在老年痴呆症患者78年和多发性硬化症206年。调查这些患者微生物成分变化207 208因此可以蒙羞的改变肠道通过时间。

胃排空延迟,以及情节的便秘和腹泻,已报告的1型和2型糖尿病患者。209 - 211虽然这些病人的肠道蠕动的变化可能是其治疗的结果(如二甲双胍)。66年在肥胖,加速胃排空和小肠的交通变化,以及便秘和腹泻,已报告。212 213改变肠道蠕动影响营养吸收的时间和可能导致荷尔蒙的变化和葡萄糖稳态响应。107 213最近的队列研究表明凳子之间的联系频率、血管和非血管疾病在中国人口。214年作者发现“每周不到三个凳子”与缺血性心脏病和慢性肾脏疾病的风险更高,进一步表明排便习惯和健康之间的联系。214年一起这些发现表明,肠道通过时间可以混淆调查微生物群的组成比较患者团体。是否改变了运输时间和排便习惯扮演一个角色在疾病的早期发病和发展仍然是未知的。

结论和未来的观点

综上所述,有令人信服的证据,肠道运输时间变化不仅健康个体之间,而且日常学科内,许多疾病与肠道通过时间改变。改变肠道运输时间与粪便pH值的变化有关,粪便微生物负载和组成与diet-microbe但最重要的是相互作用和微生物的新陈代谢包括从saccharolytic转移到蛋白水解发酵。自microbial-derived代谢物宿主生理有重要的调控作用,肠道运输时间可能会扮演一个关键的角色在宿主的健康。尽管肠道通过时间仍然很大程度上忽略了在许多肠道微生物研究中,越来越多的人类研究包括WGTT或节段运输时间(SITT或总部)和评估其对微生物的影响成分和其他目标的结果证实了这个因素的重要性。在肠道microbiome-related包括肠道渡越时间的测量研究,我们可以提前了解肠道微生物之间的联系,饮食和疾病。这样的见解可能是关键的预防,诊断和治疗一些疾病的整个寿命肠道和超越。

伦理语句

病人同意出版

引用

脚注

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